Сокращения:

ОНП — околоносовые пазухи

СКТ — спиральная компьютерная томография

ХРС — хронический риносинусит

Введение

Хронический риносинусит (ХРС) является серьезной медицинской и социальной проблемой ввиду широкого распространения и трудности лечения этого заболевания [1]. Последнее обстоятельство подчеркнуто в международном консенсусе EPOS 2020 [2] введением двух новых положений. По аналогии с астмой предложено понятие «контроль над симптомами ХРС» с разделением вариантов клинического течения на контролируемый, частично контролируемый и неконтролируемый на основании оценки клинических симптомов заболевания, данных эндоскопического исследования и потребности в лечении на протяжении последних 6 мес. Второе новое понятие — это «трудно поддающийся лечению риносинусит». Этим термином предложено обозначать клинические случаи персистенции симптомов ХРС, несмотря на проведенное в максимальном объеме медикаментозное и хирургическое лечение. Сюда отнесены случаи, при которых не удается достигнуть контроля симптомов ХРС после адекватного хирургического лечения, применения интраназальных кортикостероидов до двух коротких курсов антибиотиков или системных кортикостероидов на протяжении последнего года [2]. Одним из основных направлений повышения эффективности лечения этой группы пациентов является развитие персонифицированной (прецизионной) медицины, основанной на генетических и молекулярных методах стратификации больных с целью подбора прицельного воздействия на основные звенья патогенеза.

Цель работы — обобщить результаты исследований, направленных на поиск новых подходов к лечению неконтролируемого ХРС.

Материал и методы

Произведен поиск данных в следующих базах: eLibrary, PudMed/Medline, ScienceDirect, EBSCO за период с 2010 по 2020 г. по ключевым словам: хронический риносинусит, назальные полипы, лечение, моноклональные антитела.

Результаты

Персонифицированная (таргетная) терапия требует адекватного и стандартизованного эндотипирования патологического процесса на основании определения биомаркеров воспалительного иммунного ответа.

В настоящее время выделяют два фенотипа ХРС, различающихся по характеру воспалительного иммунного и ремоделирующего профиля: ХРС с полипами и ХРС без полипов. Первый фенотип часто имеет неконтролируемое течение, он ассоциирован с эозинофильным, или Th2-поляризованным воспалением, второй — с нейтрофильным, или не -Th2-поляризованным [3]. У 80—90% больных европеоидной расы, страдающих ХРС с полипами, отмечаются значительная системная и местная эозинофилия, повышение локального уровня Th2-зависимых цитокинов, таких как интерлейкины 5, 4, 13 (IL-5, IL-4, IL-13), повышение экспрессии рецепторов к IL-5 и локальной продукции иммуноглобулина Е (IgE), причем ключевым медиатором эозинофильного воспаления является IL-5, который обеспечивает активацию, хемотаксис и выживание эозинофилов [4, 5]. Следует отметить, что воспалительный ответ слизистой оболочки носа и околоносовых пазух (ОНП) на внедрение патогена подразумевает возможность включения Th3-зависимых цитокинов (IL-17A и IL-22), а также комбинаций иммунологических ответов 1, 2 и 3-го типов [2, 6].

Обнаружение высокого содержания Th2-зависимых интерлейкинов в ткани полипов и слизистой оболочки дыхательных путей у больных ХРС с полипами и астмой делают их потенциальной мишенью для лечения полипозного риносинусита [4, 7]. В арсенале таргетной терапии имеется несколько препаратов, способных контролировать Th-2 тип воспалительного иммунного ответа.

В настоящее время для лечения больных с тяжелой эозинофильной астмой успешно применяются анти-IL-5-моноклональные антититела. Многие авторы отмечали регресс назальных симптомов у больных с наличием сопутствующего ХРС с полипами при лечении анти-IL-5-препаратами, однако у этих препаратов нет утвержденных показаний для лечения ХРС.

В таблице приведены лекарственные средства, возможность применения которых при ХРС с полипами изучалась в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях.

Таблица. Препараты на основе моноклональных антитител

Динамика симптомов ХРС оценивалась по опроснику SNOT-22, изменению общего индекса полипов (TPS) [8] и данным спиральной компьютерной томографии (СКТ) ОНП по шкале Lund—Mackay [9].

Для обзора отобраны результаты наиболее значимых, на наш взгляд, публикаций.

Меполизумаб — гуманизированное анти-IL-5-антитело. Препарат показал свою эффективность в серии рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований. P. Gevaert и соавт. [8] провели исследование эффективности внутривенного введения меполизумаба в дозе 750 мг 1 раз в 4 нед у больных полипозным риносинуситом. У пациентов, получавших меполизумаб, улучшилось носовое дыхание, обоняние и уменьшилась ринорея, отмечалось уменьшение индекса полипов по сравнению с контрольной группой, улучшение показателей СКТ ОНП, снизилась необходимость хирургического лечения. Исследователи отмечали, что улучшение назальных симптомов сохранялось в течение 11 мес после последнего введения препарата.

Реслизумаб — гуманизированное анти-IL-5-антитело, блокирует свободно циркулирующий IL-5, снижает возможность IL-5 связаться с рецепторами, расположенными на поверхности клеточной мембраны эозинофилов. В литературе имеются данные о том, что наличие полипов у больных эозинофильной астмой позволяет прогнозировать положительный результат при лечении реслизумабом. Так, S. Weinstein и соавт. [10] провели ретроспективный анализ историй болезни 953 пациентов с неконтролируемой астмой, получавших лечение реслизумабом на протяжении 52 нед. У 150 (16%) больных, с их слов, было отмечено наличие полипозного риносинусита, хотя эндоскопическое исследование полости носа и СКТ ОНП не проводились. Несмотря на эти серьезные ограничения, авторы пришли к выводу, что у больных с полипозным риносинуситом было получено более существенное улучшение легочных показателей, чем у больных без полипов. Исследование применения реслизумаба для лечения пациентов с ХРС и астмой показало значимое улучшение качества жизни пациента и снижение клинических показаний для проведения хирургического лечения [11]. P. Gevaert и соавт. [12] изучали возможность прогнозирования эффективности реслизумаба у пациентов с ХРС с полипами. Были проанализированы результаты лечения 3 групп по 8 пациентов каждая, из которых в 1-й и 2-й группах больные получали реслизумаб в дозе 1 мг/кг 1 раз в 4 нед и 3 мг/кг 1 раз в 4 нед соответственно, а пациенты 3-й группы получали плацебо. Оценка эффективности лечения проводилась на основании подсчета общего индекса полипов. По данным исследования, лучшие результаты были получены у больных с высоким уровнем IL-5 в назальном секрете (≥40 пг/мл).

Бенрализумаб — гуманизированное антитело против α-рецептора IL-5, расположенного на поверхности эозинофилов и базофилов. Препарат эффективен при лечении неконтролируемой тяжелой эозинофильной астмы [13]. Данных об использовании при ХРС в доступной литературе не было найдено.

Дупилумаб — гуманизированое моноклональное антитело, связывающее α-цепь рецептора IL-4, который вовлекается в воспалительный иммунный ответ, обусловленный активацией IL-4 и IL-13. Дупилумаб получил официальное одобрение для лечения ХРС с полипами [11], а также атопического дерматита и бронхиальной астмы тяжелого и среднетяжелого течения. Дупилумаб приводит к снижению содержания IgE на 40%, уровня exotoxin-1 и тканевого эозинофильного катионного протеина в сыворотке крови [14, 15]. C. Bachert и соавт. [16] провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, которое включало 60 больных ХРС с полипами и коморбидной астмой, получавших подкожное введение препарата по схеме: первая доза — 600 мг, затем еженедельно по 300 мг в течение 16 нед. Авторы отметили достоверное уменьшение размера полипов при эндоскопическом обследовании по сравнению с группой плацебо (1,9 и 0,3). Оценка воспалительных изменений по данным СКТ ОНП по шкале Lund—Mackay отразила значимое уменьшение воспалительных изменений слизистой оболочки ОНП в группе пациентов, получавших дупилумаб (9,1 и 4,0 соответственно). Исследователи выявили статистически значимые улучшения назальных симптомов, включая улучшение обоняния, по данным опросника SNOT-22. По результатам исследования был сделан выводы, что использование таргетной терапии, направленной на блокирование эффекта провоспалительных цитокинов IL-4 и IL-13, влияет на патологический процесс как верхних, так и нижних дыхательных путей.

Аналогичные результаты были получены в крупном международном многоцентровом (67 центров в 13 странах) рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [17]. В исследование были включены 295 пациентов с неконтролируемым ХРС с полипами. Все больные были случайным образом разделены на группы и получали дупилумаб 300 мг каждые 2 нед в течение 24 нед, дупилумаб по схеме: 300 мг каждые 2 нед в течение 24 нед, затем 300 мг каждые 4 нед в течение 28 нед (всего курс лечения составил 52 нед). Пациенты контрольных групп получали плацебо с той же кратностью и продолжительностью. Авторы сделали вывод об эффективности и безопасности проводимой терапии. У всех больных, получавших дупилумаб, наблюдались уменьшение общего индекса полипов, улучшение данных СКТ ОНП и хорошая переносимость препарата.

В патогенезе ХРС с полипами было установлено значительное повышение местной выработки IgE [5], которое может поддерживать хроническое воспаление в результате постоянной активации тучных клеток. В литературе имеются исследования роли омализумаба в лечении ХРС.

Омализумаб — рекомбинантное гуманизированное антитело, которое связывает свободно циркулирующий IgE, уменьшая контакт IgE с рецепторами тучных клеток, базофилов и дендритных клеток, а также опосредованно приводит к уменьшению количества FcεRI рецепторов к IgE. Механизм действия препарата заключается в снижении активации эффекторных клеток. Критериями назначения препарата являются: высокий уровень антиген-специфического IgE (от 20 до 700 Ku/мл), высокая фракция выброса оксида азота [18], содержание эозинофилов в крови более 300 кл/мл [19], высокий уровень периостина [20]. Омализумаб одобрен FDA и Европейским агентством для лечения тяжелой астмы аллергического генеза, не поддающейся стандартной терапии, и крапивницы. В настоящее время ведутся исследования о возможности применения препарата для лечения тяжелого аллергического ринита и ХРС с полипами [21].

P. Gevaert и соавт. [22] провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 24 пациентов с полипозным риносинуситом и коморбидной аллергической и неаллергической астмой. Наблюдение продолжалось более 2 лет. Лечение омализумабом вызвало более значимое уменьшение общего индекса полипов в исследуемой группе (–2,67; p=0,001) по сравнению с группой плацебо (–0,12; p=0,99). Были выявлены регресс назальных симптомов и уменьшение выраженности воспалительных изменений по данным СКТ ОНП по шкале Lund—Mackay, причем этот эффект был более выражен в группе больных с аллергией (–2,75; p=0,03) по сравнению с группой пациентов без аллергии (–2,57; p=0,06). Больные, получающие омазизумаб, отметили значительное улучшение носового дыхания (p=0,003), уменьшение ринореи (p=0,003), улучшение обоняния и вкусовой функции (p=0,004), снижение частоты эпизодов чихания (p=0,02) по сравнению с жалобами до начала терапии и по сравнению с контрольной группой. Важно подчеркнуть, что разницы в улучшении назальных симптомов между пациентами, страдающими аллергической и неаллергической астмой, на фоне приема омализумаба не было обнаружено.

Аналогичные результаты были получены L. Ren и соавт. [23], которые также показали, что у пациентов, получавших омализумаб на протяжении 16 нед, индекс назальных полипов значительно уменьшился (–2,67) по сравнению с группой плацебо (–0,12). Исследователи оценивали воспалительные изменения ОНП по данным СКТ и установили статически значимое улучшение по шкале Lund—Mackay (p≤0,001). По результатам опросника SNOT-22 отмечалось значимое улучшение назальных симптомов и качества жизни пациентов по сравнению с группой плацебо. Однако по оценке EPOS 2020 в настоящий момент этих данных недостаточно, чтобы рекомендовать омализумаб для лечения ХРС с полипами [2].

В будущем для лечения ХРС может представлять интерес анти-IL-13-препарат тралокинумаб, который в настоящее время находится в стадии клинических испытаний. Препарат продемонстрировал хороший терапевтический эффект у больных с астмой с высоким уровнем периостина [24]. Периостин — один из белков экстрацеллюлярного матрикса, вызывающий необратимое ремоделирование слизистой оболочки верхних и нижних дыхательных путей. Белки экстрацеллюлярного матрикса присутствуют в слизистой оболочке и в норме, однако периостин достоверно повышен только при эозинофилии тканей. Периостин вызывает утолщение базальной мембраны слизистой оболочки, активирует хемотаксис эозинофилов и, возможно, стимулирует неоостеогенез при ХРС [25]. Учитывая эффекты периостина, не исключена возможность использования этого препарата при лечении некоторых форм ХРС.

Препараты на основе моноклональных антител в настоящее время отличаются высокой стоимостью, малодоступны для широкого клинического использования, не лишены ряда побочных эффектов различной степени тяжести [15, 16, 22, 26, 27]. При лечении биологическими препаратами наблюдаются более частые респираторные инфекции по сравнению с группой плацебо (p=0,02), головная боль, локальные симптомы раздражения в месте введения, обострения герпетической инфекции, аритмия, имеются данные об ассоциации анти-IgE-терапии с тробмоэмболией артерий и венул, приводящей к кардиоваскулярным и цереброваскулярным осложнениям [27], в ряде случаев было зафиксировано усугубление симптомов основного заболевания. В числе единичных осложнений описаны астматический статус, анафилактический шок, развитие лимфобластной лимфомы. В международном согласительном документе EPOS 2020 подчеркивается необходимость строгого отбора больных для этого вида лечения и предлагается следующий алгоритм (см. рисунок).

Рис. Алгоритм отбора пациентов для таргетной терапии по EPOS 2020.

Если в лечении Th2-зависимого воспаления дыхательных путей достигнуты определенные успехи, то таргетная терапия не Th2-зависимого иммунного ответа до сих пор не нашла клинического применения.

Бродалумаб — гуманизированное анти-IL-17A-моноклональное антитело, которое таргетно связывает IL-17A — цитокин, ассоциированный с нейтрофильным воспалением и резистентностью к терапии глюкокортикостероидами. Препарат успешно используется для лечения псориаза [28], однако у пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой тяжелой и средней степени тяжести не было получено положительного результата по улучшению дыхательной функции легких [29].

Ведутся исследования возможности применения антагониста хемокин-2-рецептора нейтрофилов, который предотвращает их активацию через IL-8 у больных, страдающих инфекционнозависимой астмой. Несмотря на уменьшение количества нейтрофилов в крови и мокроте, значимых клинических улучшений в течении заболевания в настоящее время не получено [30].

В стадии разработки находятся препараты, влияющие на Siglec-8 —группу белков иммуноглобулин-подобных лектинов (sialic acid immunoglobulin-like lectins), которые экспрессируются на поверхности эозинофилов, базофилов и тучных клеток, что делает их идеальной мишенью для лечения заболеваний, вовлекающих эти клетки. Siglec-8 стимулирует апоптоз активированных эозинофилов и препятствует FceRI-опосредованному высвобождению медиаторов тучных клеток без влияния на сроки их выживания [31—34].

Заключение

Таким образом, биологическая терапия является перспективным направлением новых подходов к лечению неконтролируемого ХРС с полипами. Полученные первые положительные результаты использования препаратов на основе моноклональных антител открывают новые возможности персонифицированного лечения неконтролируемого ХРС.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Н.В. Бойко

Сбор и обработка материала — О.Е. Лодочкина, И.В. Стагниева

Написание текста — Н.В. Бойко, О.Е. Лодочкина, И.В. Стагниева

Редактирование — Н.В. Бойко

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.