Макролиды относятся к числу основных антибиотиков, имеющих принципиальное значение для лечения респираторных инфекций верхних и нижних дыхательных путей [1—4]. Это обусловлено их природной микробиологической активностью против большого количества респираторных патогенов, прежде всего «атипичных» возбудителей, таких как микоплазма (Mycoplasma pneumoniae) и хламидии (Chlamydophila pneumoniae, С. trachomatis). Кроме того, макролиды способны подавлять рост Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Corynebacterium diphteriae. В педиатрической практике макролиды представляют собой фактически единственный класс антимикробных средств, применяемых для терапии микоплазменной инфекции, проблема которой в последние годы вновь приобрела актуальность и среди взрослого населения [5]. Макролиды обладают способностью подавлять и кокковую флору, являясь альтернативой β-лактамным препаратам при аллергии к последним [1].

Эритромицин — первый представитель группы макролидов, который в отличие от пенициллина способен активно воздействовать на гемофильную палочку, возбудителей бруцеллеза, риккетсиоза, отдельных простейших [6]. С момента создания эритромицина (75 лет назад), первого макролида, отличающегося от пенициллина наличием макролактонного кольца, было синтезировано множество его производных с лучшими фармакокинетическими свойствами. На сегодняшний день макролиды представляют собой обширную группу противомикробных средств, которую классифицируют по типу макроциклического лактонного кольца на 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (джозамицин, спирамицин, мидекамицин) [7—9]. Наиболее эффективными против грамположительных и атипичных возбудителей являются 14-членные макролиды, однако они имеют выраженные лекарственные взаимодействия за счет ингибирования изофермента CYP3A4 цитохрома Р-450. У 15-членных макролидов наблюдается высокая активность в отношении Haemophilus influenzae, а также более длительный период полувыведения и меньшее количество лекарственных взаимодействий. 16-членные макролиды имеют лучшую переносимость и слабое влияние на CYP450. Следует также отметить, что у них появилась активность против штаммов, устойчивых к 14- и 15-членным макролидам [10].

Известно, что некоторые макролиды обладают проаритмогенными свойствами, преимущественно за счет удлинения интервала QT, что может повышать риск внезапной сердечной смерти. Z.K. Lu и соавт. провели сравнительную оценку влияния макролидов на интервал QT и выстроили их в ранжированный ряд: наиболее выраженное воздействие на интервал QT оказывает эритромицин, за ним следуют кларитромицин, затем рокситромицин, наименьшим воздействием среди перечисленных обладает азитромицин [11]. Также в 2012 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) выпустило официальное предупреждение, касающееся осторожного применения азитромицина в связи с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений на фоне его приема [12]. Использование кларитромицина для лечения инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей в исследовании S. Schembri и соавт. было ассоциировано с увеличением риска сердечно-сосудистых событий, в том числе острого коронарного синдрома [13]. Основными факторами риска возникновения инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти на фоне лечения кларитромицином являлись: женский пол, возраст старше 75 лет, наличие в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета [14, 15]. С.В. Яковлев, ссылаясь на собственный опыт, подчеркнул, что кардиотоксичность фторхинолонов и 14- и 15-членных макролидов является предметом серьезного внимания практикующих врачей, поскольку до настоящего времени не определены модели пациентов, для которых использование этих препаратов несет реальную угрозу [16].

Недавние исследования кардиотоксического действия макролидов, включая 16-членные, продемонстрировали наибольшую безопасность в отношении влияния джозамицина на интервал QT. При этом джозамицин сохраняет высокую активность против грамположительной флоры и атипичных патогенов [17, 18].

Большой клинический материал для изучения лекарственных взаимодействий макролидов с препаратами других групп медикаментов был получен в период пандемии COVID-19. Большинство пациентов на амбулаторном лечении в качестве антибактериальной терапии принимали макролиды (преимущественно азитромицин, часто в комбинации с гидроксихлорохином) и фторхинолоны (преимущественно левофлоксацин). Госпитализированным больным чаще всего назначали цефалоспорины, фторхинолоны и карбапенемы. Было выявлено, что гидроксихлорохин достоверно обладает кардиотоксичными свойствами за счет блокады калиевых каналов, а при совместном применении с азитромицином, способным также удлинять интервал QT, риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений значительно возрастает [16, 19]. Так, в исследовании J. Lane и соавт. было показано, что именно добавление азитромицина к терапии гидроксихлорохином статистически значимо повышает риски острой сердечной недостаточности и сердечно-сосудистой смерти [20].

При этом следует помнить, что 16-членные макролиды противопоказаны при совместном их применении с ивабрадином, колхицином, цизапридом, пимозидом, эрготамином, дигидроэрготамином [21].

Чрезвычайно широкое применение антибактериальных препаратов в период пандемии COVID-19 внесло свой вклад в глобальную проблему антибиотикорезистентности. Всемирная организация здравоохранения прогнозирует к 2050 г. рост антибиотикорезистентности в мире на 17% [22].

Этиология внебольничных респираторных инфекций представлена примерно в равных долях двумя основными типами патогенов: пневмококком (Streptococcus pneumoniae) и атипичной микрофлорой. Современные исследования показывают, что устойчивость S. pneumoniae к макролидам остается высокой и варьирует по регионам. В Европейских странах уровень резистентности колеблется от 15 до 35% в зависимости от региона. Так, в Южной и Восточной Европе этот показатель оказался выше (до 40%), причем в Италии и Испании в результате широкого внедрения вакцинации пневмококковыми вакцинами наметилась тенденция к снижению уровня резистентности [23—25]. В Российской Федерации, по результатам ограниченных наблюдательных исследований, уровень резистентности оценивается в диапазоне 20—35% [26, 27]. Это ограничивает использование макролидов в качестве стартовой эмпирической монотерапии при внебольничных пневмококковых инфекциях [1].

Механизм действия макролидных антибиотиков заключается в подавлении синтеза белка путем частичного блокирования туннеля выхода формирующегося пептида nascent peptide exit tunnel, NPET) бактериальной рибосомы. Последние исследования выявили, что макролиды могут избирательно препятствовать выработке определенного набора белков. Контекстно-зависимое действие макролидов лежит в основе регуляции экспрессии генов бактериальной резистентности. В зависимости от структуры макролиды могут существенно различаться по степени бактериостатического (подавление роста и распространения бактерий) и бактерицидного (уничтожение бактерий) эффекта [28].

Таким образом, тот факт, что часть штаммов пневмококка, резистентных к 14- и 15-членным макролидам, сохраняет чувствительность к 16-членным представителям этого класса, имеет важное клиническое значение для выбора оптимальной антибактериальной терапии [9].

В настоящее время макролиды сохраняют высокую чувствительность к атипичной микрофлоре, однако пневмококки выработали различные механизмы устойчивости к действию препаратов данной группы. Основными из них являются:

— активное выведение антибиотика из организма при помощи белков суперсемейства основных белков-переносчиков (major facilitator superfamily, MFS), кодируемых геном mef (macrolide efflux family);

— посттранскрипционная модификация рибосом, осуществляемая метилазами, которые кодируются генами erm (erythromycin methylase of ribosomes);

— «защита» рибосом путем высвобождения из них связанных молекул антибиотика [29, 30].

Гены mef были выявлены у большинства грамположительных и у некоторых грамотрицательных бактерий. Эффлюкс обеспечивает устойчивость к 14- и 15-членным макролидам при одновременном сохранении чувствительности к 16-членным. Посттранскрипционная модификация рибосом осуществляется за счет метилирования отдельных участков домена 23S рРНК метилазами, обусловливая высокую степень устойчивости ко всем препаратам этой группы антибиотиков [30, 31]. Механизм «защиты» рибосом заключается в способности 16-членных макролидов, в отличие от 14- и 15-членных, избирательно ингибировать трансляцию: они блокируют рибосому лишь в тот момент, когда требуется полимеризация определенных аминокислотных последовательностей, позволяя тем самым завершить синтез большего числа белков [28].

Таким образом, антибактериальные свойства 16-членных макролидов имеют значимые преимущества по сравнению с 14- и 15-членными во многих клинических ситуациях в амбулаторной практике. Кроме того, макролидные антибиотики обладают уникальными иммуномодулирующими свойствами, которые впервые были описаны еще в 1987 г. M. Abo и соавт. на примере пациента с диффузным панбронхиолитом [32]. Дальнейшие исследования показали множество потенциальных эффектов макролидных антибиотиков на функции макрофагов. В зависимости от цитокинового окружения выделяют провоспалительный (M1-подобный) и противовоспалительный (M2-подобный) фенотипы макрофагов. Макролиды направляют предшественников макрофагов и существующие клетки M1 в сторону фенотипа M2 in vitro и изменяют выработку макрофагами цитокинов и молекул адгезии эпителиальными клетками дыхательных путей, замедляя миграцию лейкоцитов в легкие и усиливая фагоцитарную активность макрофагов. Кроме того, макролиды усиливают эффероцитоз — фагоцитарный клиренс мертвых клеток. Так, азитромицин повышал способность альвеолярных макрофагов здоровых лиц и пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) фагоцитировать апоптотические клетки бронхиального эпителия и нейтрофилы. Это может быть одной из возможных причин эффективности макролидов при ХОБЛ, где нарушение клиренса апоптотических клеток бронхиального эпителия считается ключевым фактором патофизиологии [33].

Лечение макролидами сопровождается сокращением продолжительности жизни нейтрофилов за счет активации апоптоза, что снижает вероятность некроза клеток и высвобождения медиаторов воспаления в легочную ткань. Макролидные антибиотики также напрямую влияют на функцию T-клеток, подавляя секрецию цитокинов. В исследовании J. Pollok и J.D. Chalmers азитромицин дозозависимо снижал выработку провоспалительного цитокина интерлейкин-17 T-лимфоцитами [34].

Значимым для клинической практики при лечении респираторной инфекции является еще одно дополнительное свойство макролидов — подавление секреции слизи в дыхательных путях. В исследованиях кларитромицина и эритромицина было продемонстрировано ингибирование экспрессии гена MUC5AC, ответственного за выработку муцина в бокаловидных клетках [35]. Экспериментальный 16-членный макролид солитромицин обладал такими же свойствами [36].

В публикациях и данных наблюдательных исследований 2022—2025 гг., включающих региональные отчеты по антимикробной резистентности, показана высокая чувствительность 16-членного макролида джозамицина к широкому спектру патогенов, что представлено в таблице [37—40].

Чувствительность джозамицина (2022—2025 гг.)

Заключение

В условиях наметившейся тенденции смены профиля основных респираторных патогенов под влиянием широкого распространения вакцинации против пневмококка в мире оправдан интерес практических врачей к назначению современных 16-членных макролидов, имеющих ряд достоверных преимуществ, таких как сохраненная чувствительность, минимальная резистентность, улучшенная фармакодинамика, наличие иммуномодулирующих и других неантибактериальных свойств. В связи с этим большого внимания заслуживает появление на рынке нового отечественного аналога 16-членного макролида джозамицина —Джозафена, который сохраняет все класс-специфические свойства этой группы антибиотиков. Джозафен — качественный дженерик оригинального джозамицина, полностью ему биокэвивалентен и взаимозаменяем, произведен из аналогичной субстанции российской фармацевтической компанией ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (ГК «Фармстандарт»). Дозировка 500 мг является универсальной для любых схем терапии как взрослых, так и детей от 20 кг. Кроме того, Джозафен можно назвать уникальным препаратом, поскольку в настоящее время в ГРЛС отсутствуют иные зарегистрированные лекарственные средства с содержанием действующего вещества джозамицина 500 мг. Также следует отметить, что препарат разрешен для применения у беременных и имеет низкий риск развития нежелательных реакций при грудном вскармливании [21].

Участие авторов:

Концепция и статьи — Прозорова Г.Г., Будневский А.В.

Обзор литературы — Прозорова Г.Г., Фейгельман С.Н.

Анализ материала — Будневский А.В., Фейгельман С.Н.

Написание текста — Прозорова Г.Г.

Редактирование — Будневский А.В. Фейгельман С.Н.

Author contributions:

Concept and articles — Prozorova G.G., Budnevsky A.V.

Literature review — Prozorova G.G., Feigelman S.N.

Material analysis — Budnevsky A.V., Feigelman S.N.

Text writing — Prozorova G.G.

Editing — Budnevsky A.V. Feigelman S.N.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.