Клиническая гетерогенность и нейробиологические механизмы астении

Жалобы на повышенную утомляемость, слабость и снижение работоспособности являются одной из частых причин обращения пациентов за медицинской помощью. Вместе с тем подобные симптомы отличаются низкой специфичностью и могут наблюдаться при широком спектре соматических, неврологических, психических, эндокринных и инфекционных заболеваний, что означает необходимость дифференциальной диагностики [1].

Астения характеризуется патологической утомляемостью, снижением физической и психической активности, а также нарушением способности пациента поддерживать привычный уровень повседневной жизни. Выраженность астенических проявлений может варьировать от отдельных симптомов повышенной утомляемости до формирования устойчивого комплекса нарушений, существенно влияющих на качество жизни пациента. Наряду с этим известно о самостоятельном клиническом состоянии, которое сопровождается выраженной утомляемостью — это синдром хронической усталости/миалгический энцефаломиелит, для которого разработаны международные диагностические критерии [2].

В рамках настоящего исследования авторы не ставили своей целью анализ феномена вторичной астении (соматогенной), возникающей на фоне текущей соматической патологии или реактивной (симптоматической астении) в результате воздействия экстремальных физических/эмоциональных перегрузок. Основное внимание в работе сосредоточено на обсуждении астении и родственных состояний, клинические проявления которых не могут быть в полной мере объяснены наличием иных заболеваний.

Цель исследования — обобщить современные данные о клинических особенностях, патогенетических механизмах, диагностике и терапевтических подходах при астеническом синдроме.

Проведен анализ современных данных литературы, посвященных клинической гетерогенности астении и возможным механизмам ее формирования, включая функции митохондрий и эндотелиальные нарушения. Рассмотрены возможности функциональной магнитно-резонансной томографии для оценки BOLD-ответа при выполнении когнитивных задач и функциональной связности нейрональных сетей.

Проявления основных синдромов, используемых в отечественной клинической практике в соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10), во многом схожи (см. таблицу) [3—11].

Астенические состояния и родственные им синдромы: сравнительный анализ клинических проявлений

Примечание. МКБ-10 — Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-й пересмотр.

Note. ICD-10 —International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, Tenth Revision.

С учетом высокой распространенности жалоб на «усталость, отсутствие сил» в амбулаторной практике особое значение приобретает роль терапевта как первого звена диагностики. Именно на этом этапе формируется первичная клиническая оценка состояния пациента, определяются объем обследования и необходимость дальнейшей маршрутизации.

Типичный пациент в амбулаторной практике — это лицо трудоспособного возраста, предъявляющее жалобы на хроническую усталость, снижение концентрации внимания, ощущение «тумана в голове» при отсутствии выраженной соматической патологии по данным стандартного обследования.

Подобная клиническая картина нередко затрудняет интерпретацию симптомов, поэтому от врача требуется дифференцированный подход. В связи с этим возникают ключевые проблемные вопросы. С одной стороны, отмечается тенденция к гипердиагностике астении как функционального состояния (врач устанавливает диагноз G93.3 и не назначает дополнительных обследований), что повышает риск недиагностированной органической патологии. С другой — сохраняется риск недооценки тяжести состояния пациента, особенно при наличии скрытых или начальных форм соматических и неврологических заболеваний (под маской астении скрываются анемия, аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз, сахарный диабет и другие эндокринные нарушения, сердечно-сосудистые заболевания, обструктивное апноэ, фибромиалгия, онкология, хроническая обструктивная болезнь легких, дефицитарные состояния и т.д.). Дополнительные трудности создает отсутствие четких алгоритмов маршрутизации таких пациентов, а также ограниченность диагностических инструментов в рамках системы ОМС.

В совокупности это формирует клиническую неопределенность, при которой жалобы пациента не укладываются в рамки традиционных нозологических моделей. В последние годы именно в этом контексте возрастает интерес к астеническому синдрому как самостоятельному мультифакторному состоянию, возникает необходимость пересмотра диагностических и патогенетических подходов.

Современные представления об астенических состояниях выходят за рамки исключительно психогенной или функциональной интерпретации и предполагают возможное участие иммунных, нейроэндокринных, сосудистых и метаболических механизмов. При этом значительная часть молекулярных и нейровизуализационных данных получена в когортах пациентов с синдромом хронической усталости, в том числе пост-COVID утомляемостью, перенос этих результатов на астению иной этиологии следует осуществлять с осторожностью.

Инфекции. Перенесенная инфекция рассматривается как один из возможных триггеров длительной утомляемости, однако такая связь не является специфичной для астении и не позволяет сама по себе устанавливать ее причину. В клинических сериях ряд пациентов связывают дебют стойкой утомляемости с инфекционным эпизодом [12]. Особое внимание к постинфекционным астеническим проявлениям усилилось после пандемии COVID-19, однако механизмы их персистирования остаются предметом изучения [13].

Для астении и ряда постинфекционных состояний обсуждаются персистенция иммунной активации, автономная дисрегуляция, эндотелиальные нарушения и возможная реактивация латентных вирусов. Эти механизмы рассматриваются как гипотезы и не должны интерпретироваться как универсальная причинная модель астении. К клинически значимым проявлениям относится постнагрузочное ухудшение симптомов (post-exertional malaise, PEM), т.е. непропорциональное ухудшение самочувствия после физической или когнитивной нагрузки, нередко с отсроченным восстановлением [14].

В качестве одного из исследуемых механизмов постинфекционных состояний обсуждается реактивация герпесвирусов и биологическая активность кодируемых ими белков. Экспериментальные исследования показали, что dUTPase герпесвирусов способны модулировать функцию дендритных клеток и врожденный иммунный ответ, а содержащие EBV-dUTPase экзосомы могут изменять иммунные реакции [15, 16]. Вместе с тем клиническая значимость этих механизмов для формирования астении окончательно не установлена; поэтому реактивацию герпесвирусов корректнее рассматривать как одну из изучаемых гипотез, а не как доказанную причину заболевания.

Помимо вирусов, в качестве возможных инфекционных триггеров астенического синдрома рассматривались также бактерии, грибы и паразиты. В разных исследованиях внимание уделялось таким бактериальным агентам, как Borrelia burgdorferi, Mycoplasma pneumoniae, Coxiella и Chlamydophila pneumoniae, а также грибам рода Candida и паразиту Giardia lamblia. Это показывает, что подобная ассоциация изучалась не только в контексте вирусных инфекций, но и более широко — как возможное последствие инфекционных процессов [17, 18].

Нарушение окислительно-восстановительного баланса. Под этим термином понимают динамическое равновесие между образованием активных форм кислорода и азота и работой антиоксидантных систем. При избыточном образовании реактивных соединений или недостаточности антиоксидантной защиты это равновесие смещается в сторону окислительного и/или нитрозативного стресса. Для астении и пост-COVID состояний описаны изменения показателей окислительно-восстановительного обмена, в том числе особенности ответа на физическую нагрузку [19, 20]. Эти наблюдения позволяют рассматривать дисрегуляцию окислительно-восстановительного баланса как один из возможных патофизиологических компонентов; потенциальными терапевтическими мишенями при этом являются конкретные звенья окислительно-восстановительных процессов и антиоксидантной защиты, а не окислительный стресс как таковой.

Дисфункция митохондрий. В исследованиях астении описаны гетерогенные изменения метаболических профилей, которые могут отражать перестройку энергетического обмена, однако не подтверждают существование единого для всех пациентов «гипометаболического» состояния и не устанавливают прямую причинную связь между астенией и тканевой гипоксией [21]. Митохондрии обеспечивают окислительное фосфорилирование и синтез аденозинтрифосфата (АТФ), а нарушения работы дыхательной цепи способны сопровождаться изменением продукции активных форм кислорода [22]. Поэтому митохондриальную дисфункцию целесообразно рассматривать как один из возможных компонентов патогенеза отдельных астенических и постинфекционных состояний, а не как универсальный признак снижения работоспособности.

На клеточном уровне нарушения митохондриальной функции могут изменять эффективность окислительного фосфорилирования [21, 22]. Однако субъективное ощущение «нехватки сил», снижение толерантности к нагрузке и когнитивные жалобы нельзя напрямую отождествлять со снижением синтеза АТФ без специальных метаболических измерений. Таким образом, нарушения клеточного энергообмена могут рассматриваться как потенциальный механизм части астенических проявлений и как направление дальнейших исследований. Степень их причинного вклада и терапевтическая значимость требуют клинической верификации.

Рассмотренные механизмы создают предпосылки для изучения церебральных функциональных коррелятов астенических состояний. Функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) не измеряет память, внимание или другие когнитивные функции непосредственно. Однако стандартная BOLD-фМРТ регистрирует связанные с нейрональной активностью изменения гемодинамического сигнала, что позволяет косвенно судить об эффективности выполнения тех или иных когнитивных (или других) задач. При фМРТ с заданием (task-фМРТ) когнитивная функция задается экспериментальной парадигмой и оценивается также по изменению сигнала, а фМРТ позволяет анализировать task-ассоциированные BOLD-ответы. В состоянии покоя фМРТ используется, в частности, для оценки функциональной связности между областями мозга [23].

Церебральные изменения. A. Miller и соавт. использовали task-фМРТ с задачей на обработку вознаграждения и выявили у пациентов с астенией снижение BOLD-активации правого хвостатого ядра и правого бледного шара по сравнению со здоровыми участниками. Снижение активации правого бледного шара коррелировало с выраженностью ментальной и общей утомляемости, а также со снижением активности по шкале оценки астении MFI-20 [24]. X. Caseras и соавт. применяли когнитивную парадигму (тест n-back): участники выполняли задание на рабочую память, а task-фМРТ использовалась для оценки BOLD-активации соответствующей нейрональной сети. Обе группы активировали сеть вербальной рабочей памяти, однако у пациентов с астенией выявлялись зависящие от нагрузки различия в медиальной и дорсолатеральной префронтальной, теменной и височной коре [25]. Таким образом, фМРТ в данном исследовании оценивала нейрональные корреляты рабочей памяти.

В исследовании Z. Shan и соавт. у 72 участников (45 пациентов с астенией и 27 здоровых добровольцев) с помощью фМРТ анализировали статическую и динамическую функциональную связность в сетях покоя. Авторы описали снижение согласованности функциональных взаимодействий в сети пассивного режима работы мозга у пациентов с астенией [26]. Эти результаты отражают групповые различия в организации функциональных сетей, но не являются самостоятельным диагностическим тестом.

M. Zeineh и соавт. (2015) с помощью диффузионно-тензорной визуализации выявили микроструктурные различия белого вещества у пациентов с астенией, включая повышение фракционной анизотропии в правом переднем дугообразном пучке [27]. В систематическом обзоре также показана неоднородность нейровизуализационных находок при астении, что означает необходимость осторожной интерпретации отдельных результатов [28].

Таким образом, нейровизуализационные исследования показали измеримые функциональные и микроструктурные корреляты в отдельных когортах пациентов с синдромом хронической усталости и астенией. Эти данные поддерживают изучение центральных механизмов утомляемости, но сами по себе не доказывают единую «нейробиологическую основу» астении, не устанавливают причинность и в настоящее время не позволяют использовать фМРТ как рутинный диагностический тест астенического синдрома.

В реальной клинической практике стойкая утомляемость является неспецифическим симптомом. Поэтому задача врача состоит не в разграничении «акцентуаций характера», а прежде всего в последовательном исключении частых и клинически значимых причин: соматических, эндокринно-метаболических, инфекционно-воспалительных, неврологических и психических заболеваний, расстройств сна, лекарственных и токсических воздействий. Консультация невролога необходима не при астении как таковой, а при наличии данных, указывающих на возможное поражение нервной системы, прогрессирующие когнитивные нарушения или необходимость специализированного неврологического обследования.

На рис. 1 представлен разработанный авторами клинико-диагностический алгоритм амбулаторной оценки и маршрутизации пациента со стойкой утомляемостью. Он не позиционируется как самостоятельная клиническая рекомендация и отражает общий принцип: сначала клиническая оценка и поиск альтернативных причин симптомов, затем адресное лабораторно-инструментальное обследование в соответствии с предполагаемой нозологией [1, 2, 29].

Рис. 1.Авторский клинико-диагностический алгоритм амбулаторной оценки и маршрутизации пациента с жалобами на стойкую утомляемость. Алгоритм не является самостоятельной клинической рекомендацией; объем обследования определяется клинической гипотезой [1, 2, 38].

МРТ — магнитно-резонансная томография; ЭНМГ — электронейромиография; MFI-20 — Multidimensional Fatigue Inventory; FAS — Fatigue Assessment Scale; Mini-Cog и MoCA — инструменты скрининговой оценки когнитивных функций; ME/CFS — миалгический энцефаломиелит/синдром хронической усталости.

MRI — magnetic resonance imaging; ENMG — electroneuromyography; MFI-20 — Multidimensional Fatigue Inventory; FAS — Fatigue Assessment Scale; Mini-Cog and MoCA — cognitive function screening tools; ME/CFS — myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome.

Первый этап включает уточнение длительности и динамики симптомов, их связи с физической и когнитивной нагрузкой, перенесенными инфекциями и стрессовыми событиями, оценку сна, сопутствующих заболеваний, принимаемых лекарственных препаратов и других веществ. Обязательны физикальный осмотр, краткая оценка неврологического и психического статуса, а также определение того, насколько симптомы ограничивают повседневную активность. Отдельно уточняют признаки депрессии, тревоги, хронической боли и нарушений сна, поскольку каждое из этих состояний может сопровождаться выраженной утомляемостью.

Дальнейший диагностический поиск должен быть ориентирован на заболевания, а не на фиксированный перечень лабораторных показателей. В зависимости от клинической ситуации исключают гематологические и дефицитарные состояния, эндокринные и метаболические заболевания, инфекционно-воспалительные процессы, кардиореспираторную патологию, нарушения сна, психические расстройства, нежелательные эффекты лекарственных препаратов, а также неврологические заболевания. Конкретные анализы и инструментальные исследования выбирают, исходя из анамнеза, осмотра и предполагаемой нозологии [29].

После первичной клинической оценки и при отсутствии очевидной вторичной причины выраженность утомляемости может быть количественно оценена валидированными шкалами, например MFI-20 или FAS. При когнитивных жалобах допустим краткий скрининг (например, с помощью теста Mini-Cog или шкалы MoCA), однако результаты скрининговых шкал не устанавливают этиологию симптомов, и при отклонениях необходима дальнейшая клиническая интерпретация.

На этапе первичной оценки целесообразно выделять признаки для неотложного или расширенного диагностического поиска. К ним относятся внезапно возникший или быстро прогрессирующий неврологический дефицит: асимметричная слабость, нарушения речи, глотания, зрения, чувствительности, равновесия или походки, быстропрогрессирующее снижение когнитивных функций; длительная лихорадка, немотивированная потеря массы тела; ночная потливость; выраженный или нарастающий болевой синдром и другие системные проявления. В настоящем алгоритме это не валидированная шкала «красных флагов», а авторский перечень клинических признаков настороженности, при которых недопустимо ограничиваться диагнозом изолированной астении.

При выявлении неврологической симптоматики роль врача-невролога состоит в синдромальной квалификации нарушений, проведении развернутого неврологического обследования и определении показаний к применению специализированных методов, например МРТ головного/спинного мозга, электронейромиографии (ЭНМГ), или к дополнительному когнитивному обследованию. При системных признаках пациент маршрутизируется к соответствующему специалисту по ведущей клинической гипотезе. Если вторичная причина не выявлена, а стойкая утомляемость сохраняется, оценивают фенотип симптомов, после чего формируют индивидуальный план лечения и наблюдения [2, 29].

Астенические жалобы имеют значительное клиническое перекрытие с психическими расстройствами, прежде всего с депрессией, тревожными и стресс-ассоциированными состояниями: утомляемость, нарушения сна, снижение концентрации внимания и мотивации могут входить в структуру разных психических расстройств [30, 31]. В данном случае речь идет прежде всего о перекрытии симптомов и высокой вероятности коморбидности, а не о доказанной общности патофизиологических механизмов астении и всех психических заболеваний. Поэтому оценка психического статуса и активное выявление депрессии, тревоги и нарушений сна являются обязательной частью дифференциальной диагностики; одновременно наличие эмоциональных симптомов не исключает соматическую или неврологическую причину стойкой утомляемости.

Для пациентов с синдромом хронической усталости не рекомендуются программы градуированного повышения физической активности (graded exercise therapy), в которых объем физической активности увеличивается по заранее фиксированным ступеням, независимо от колебаний симптомов. Если используется программа физической активности, она должна быть индивидуализирована и учитывать риск постнагрузочного ухудшения. Когнитивно-поведенческая терапия может рассматриваться как поддерживающий метод, помогающий пациенту адаптироваться к заболеванию и управлять симптомами, но не должна представляться как способ «излечения», поскольку данные об ее эффективности ограничены [29].

Кроме того, в литературе обсуждается возможность применения нутритивной поддержки, включая назначение витамина D при подтвержденном дефиците, а также цинка и магния. Использование пищевых добавок, содержащих витамины и микроэлементы, а также нутрицевтических препаратов, направленных на поддержку митохондриальной функции, включая никотинамидадениндинуклеотид (NADH), коэнзим Q10 (CoQ10) и ацетил-L-карнитин (ALC), может рассматриваться в качестве сопутствующей терапии [32—34].

При обсуждении лечения астенических состояний важно разграничивать доказанные клинические эффекты и предполагаемые патогенетические механизмы. Нарушения клеточного энергообмена рассматриваются как потенциальные звенья патогенеза в отдельных фенотипах астении [19—22], однако это не означает наличия универсального дефицита АТФ у всех пациентов. Следовательно, обоснование метаболической терапии должно опираться не только на механистическую гипотезу, но и на данные клинических исследований.

В этом контексте изучается препарат Брейнмакс, представляющий собой комбинацию мельдония и этилметилгидроксипиридина сукцината. Для его компонентов описаны метаболические и антиоксидантные эффекты, вместе с тем выраженность терапевтического эффекта при астенических состояниях должна оцениваться по результатам контролируемых клинических исследований и не может быть основана только на фармакодинамических свойствах препарата.

В экспериментальном исследовании М.В. Журавлевой и соавт. in vitro на изолированных митохондриях печени мыши отдельно оценивали мембранный потенциал, потребление кислорода и образование АТФ. Исследуемый комплекс снижал трансмембранный потенциал митохондрий, увеличивал потребление кислорода при стимуляции субстратами комплекса I и уменьшал продукцию перекиси водорода; отдельно зарегистрирован эффект на продукцию АТФ. Авторы интерпретировали совокупность результатов как признаки умеренного разобщения дыхания и окислительного фосфорилирования при изученных концентрациях [35]. Скорость потребления кислорода и скорость синтеза АТФ являются разными показателями и не должны быть обозначены как тождественные.

В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании M. Tanashyan и соавт. (2023) у 30 пациентов с пост-COVID астеническим синдромом оценивали клинические показатели, task-фМРТ с когнитивной парадигмой и фМРТ в состоянии покоя. У пациентов группы активной терапии отмечено более выраженное снижение астенической симптоматики по шкале MFI-20 и улучшение показателя по шкале MoCA по сравнению с плацебо, нейровизуализационный анализ выявил изменения task-фМРТ BOLD-активации и функциональной связности [36]. На рис. 2 см. на цв. вклейке представлены карты активации до и после курса терапии.

Рис. 2. Графическое представление зон активации с наложением на 3D-шаблон головного мозга при выполнении функциональной магнитно-резонансной томографии с когнитивной парадигмой (модификация теста Струпа).

а — до приема препарата; б — после приема препарата.

a — before administration of the drug; b — after administration of the drug.

В данном исследовании когнитивная парадигма (модификация теста Струпа) задавала экспериментальное условие, а task-фМРТ использовалась для сравнения связанных с выполнением задания BOLD-паттернов до и после терапии. По данным фМРТ покоя у пациентов группы активной терапии описаны изменения функциональной связности с участием левой дорсолатеральной префронтальной коры (ДЛПФК) и височных областей [36]. Эти нейровизуализационные результаты следует трактовать как функциональные корреляты: они не являются прямым измерением улучшения памяти, внимания или «визуальной обработки». Интерпретация должна опираться прежде всего на клинические показатели и валидированные шкалы, а фМРТ может использоваться как исследовательский инструмент для оценки сопровождающих терапию изменений нейрональной функциональной организации.

Согласно данным открытого многоцентрового рандомизированного исследования пациентов 18—55 лет с легкими и умеренными недементными когнитивными расстройствами, применение препарата Брейнмакс ассоциировалось с улучшением внимания, памяти и других когнитивных функций [37]. В исследовании с участием 30 молодых пациентов с астеническим синдромом 15-дневный курс терапии препаратом Брейнмакс сопровождался уменьшением выраженности астении, тревоги, депрессивной симптоматики и дневной сонливости, а также улучшением показателей внимания и работоспособности [38].

В исследовании М.М. Танашян и соавт. (2022) с участием 160 пациентов с пост-COVID астеническим синдромом последовательная терапия препаратом Брейнмакс сопровождалась более выраженным снижением астении по шкале MFI-20 по сравнению с плацебо, а также изменениями ряда дополнительных клинических показателей [39]. Эти результаты позволяют рассматривать препарат как один из изучавшихся вариантов терапии пост-COVID астенических проявлений, однако перенос результатов на астению другой этиологии необходимо оценивать отдельно.

Предполагаемые механизмы действия компонентов препарата включают влияние на метаболические и окислительно-восстановительные процессы. Экспериментальные данные [35] и результаты клинических исследований [36—39] представляют различные уровни доказательств и должны интерпретироваться раздельно: молекулярные механизмы не являются сами по себе подтверждением клинической эффективности, а нейровизуализационные изменения — прямым доказательством нейропротекции.

Астенические проявления имеют мультифакторный характер и требуют прежде всего исключения вторичных соматических, неврологических, психических и других причин. Данные различных приведенных исследований указывают на возможное участие иммунных, метаболических, сосудистых и центральных механизмов, однако их вклад неоднороден и не позволяет сформулировать единую патофизиологическую модель астении. На амбулаторном этапе врач первичного звена играет ключевую роль в клинической оценке и маршрутизации; предложенный авторами алгоритм структурирует диагностический поиск без привязки к универсальной лабораторной панели. Функциональная нейровизуализация позволяет исследовать BOLD-корреляты когнитивных задач и функциональную связность, но в настоящее время остается преимущественно исследовательским инструментом и не заменяет клиническую диагностику.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Танашян М.М.; написание текста — Кузнецова П.И.; визуализация данных — Морозова С.Н.; научное редактирование — Медведев Р.Б., Заславская К.Я., Раскуражев А.А.

Статья подготовлена при поддержке компании «Промомед» (Россия).

Authors contribution: study concept and design — Tanashyan M.M.; manuscript writing — Kuznetsova P.I.; data visualization — Morozova S.N.; scientific editing — Medvedev R.B., Zaslavskaya K.Ya., Raskurazhev A.A.

This article was supported by «Promomed» (Russia).