Повышенные уровни лейкоцитов, их ассоциации с факторами риска и прогностическая значимость для смертности населения Российской Федерации 55 лет и старше

Старение ассоциируется с развитием иммуностарения и хронического вялотекущего воспалительного процесса, которые вносят вклад в прогрессирующее снижение функционального резерва организма и повышают риск неблагоприятных исходов [1]. Эти изменения с течением времени могут приводить к значительному ухудшению состояния здоровья и увеличению риска смерти. В этой связи доступные биомаркеры, отражающие степень выраженности системного воспаления, являются необходимым инструментом для стратификации риска и персонализации лечебно-профилактических мероприятий у лиц пожилого возраста. Большое внимание уделяется показателям системного воспаления, определяемым в рамках стандартного клинического анализа крови. Эти биомаркеры отличаются неинвазивностью, экономической доступностью и простотой выполнения, что делает их особенно привлекательными для широкого клинического применения в гериатрической практике [2].

Из многочисленных показателей системного воспаления, доступных в рамках стандартного клинического анализа крови, наиболее широко используется определение количества циркулирующих лейкоцитов [3]. Результаты ранее проведенных исследований свидетельствовали о связи между повышенным уровнем лейкоцитов периферической крови и риском смерти от всех причин [4]. Сообщается, что высокий уровень лейкоцитов ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений [5—7]. В то же время результаты исследований, посвященных оценке связи между уровнем лейкоцитов и риском смерти от злокачественных новообразований (ЗНО), неоднозначны. В работах, проведенных с участием женщин в периоде постменопаузы [8] и лиц общей популяции [9], выявлены статистически значимые ассоциации между уровнем лейкоцитов и риском смерти от ЗНО, тогда как в других исследованиях статистически значимые связи не обнаружены [4]. Вместе с тем большинство имеющихся доказательств получено в зарубежных исследованиях, тогда как прогностическая значимость уровня лейкоцитов крови у лиц пожилого возраста, по данным популяционных исследований в Российской Федерации, изучена недостаточно. Более того, связь между уровнем лейкоцитов и вероятностью смерти может различаться у мужчин и женщин, однако анализ с учетом гендерных различий проведен в немногих работах.

Цель исследования — оценить прогностическое значение повышенного уровня лейкоцитов периферической крови в отношении риска смерти мужчин и женщин в возрасте 55 лет и старше, а также ассоциации этого показателя с сердечно-сосудистыми заболеваниями и их факторами риска по данным популяционного исследования.

Настоящий анализ выполнен на основании данных проспективного когортного исследования «Стресс, старение и здоровье» (Stress, Aging and Health in Russia — SAHR), проведенного в ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» (ФГБУ «ГНИЦ ПМ») Минздрава России (в настоящее время в ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России) при участии Института демографических исследований Макса Планка (Росток, Германия) и Университета Дьюка (Дарем, США). Исследование одобрено независимым этическим комитетом ФГБУ «ГНИЦ ПМ» Минздрава России и экспертным советом Университета Дьюка. Обследование выборки (1876 человек в возрасте 55 лет и старше, в том числе 898 мужчин и 978 женщин), сформированной случайным образом из населения г. Москвы, проводилось в 2007—2011 гг. и включало опрос с помощью специально разработанной анкеты, инструментальные и лабораторные методы [10]. Все участники перед обследованием подписывали информированное добровольное согласие. Сведения о поведенческих факторах риска включали статус курения, в настоящем исследовании курение оценивалось в двух категориях: курит/не курит. Диагноз острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) устанавливали на основании данных анамнеза. Измерения уровня артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) проведены электронным автоматическим тонометром Omron HEM-712 (Omron Healthcare Co., Ltd., Япония) дважды с интервалом примерно 2—3 минуты. В анализ включено среднее из двух измерений. Измерение роста и веса проведено с помощью стандартных методов. Диагноз ожирения устанавливали на основании индекса массы тела (ИМТ), который рассчитывали по формуле Кетле: вес (кг)/(рост (м)²), ожирением считали наличие ИМТ ≥30 кг/м². Диагнозы ишемической болезни сердца (ИБС) (стенокардия напряжения и ИБС без инфаркта миокарда) и инфаркта миокарда устанавливали на основании данных опроса (опросник Роуза и ответ на вопрос «Говорил ли Вам когда-нибудь врач о наличии у Вас следующих заболеваний?») и данных электрокардиограммы (Миннесотский код) [10].

Забор венозной крови для исследования проводили утром натощак из локтевой вены, спустя 10—12 ч после последнего приема пищи. Сыворотку и плазму крови получали центрифугированием в течение 15 минут при 4 °C и 2500 об/мин. Уровень лейкоцитов оценивали в общем анализе крови. Подсчет лейкоцитов выполняли на автоматическом гематологическом анализаторе XS-1000i (Sysmex Corporation, Япония) с использованием стандартизированных протоколов. В настоящем исследовании в качестве повышенного уровня использовалось значение, соответствующее пятой квинтили в зависимости от пола (7,5·10⁹/л для мужчин и 6,9·10⁹/л — для женщин). Уровень холестерина измеряли стандартным ферментным методом на автоанализаторе Airone-200 (CRONY INSTRUMENTS S.R.L., Италия). Уровень глюкозы в сыворотке крови оценивали глюкозооксидазным методом. В качестве пороговых значений сердечно-сосудистых факторов риска в настоящем анализе использовались уровень общего холестерина ≥5,0 ммоль/л и глюкозы ≥7,0 ммоль/л.

Сбор данных о конечных точках (смерть от всех причин, ССЗ и ЗНО) осуществлялся в 2024 г. с использованием стандартных эпидемиологических методов, постоянно действующего реестра смерти на основании справки о смерти из городских органов записи актов гражданского состояния и выписки из истории болезни участника исследования, амбулаторной карты, протокола вскрытия в патологоанатомических отделениях больниц или судебно-медицинских экспертиз¹.

В течение всего периода наблюдения (медиана 16 лет) от всех причин умерло 727 (48,1%) участников с уровнем лейкоцитов <7,5/6,9·10⁹/л (мужчины/женщины) и 212 (59,1%) с уровнем ≥7,5/6,9·10⁹/л (мужчины/женщины), из них от ССЗ — 384 (25,4%) и 107 (29,8%), от ЗНО — 163 (10,8%) и 46 (12,8%) соответственно. Контакт потерян менее чем с 1% участников.

Статистический анализ выполнен с применением среды анализа данных R (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). Бинарные переменные описаны с помощью абсолютных и относительных частот, непрерывные — с помощью медианы и интерквартильного размаха. В настоящем анализе сравнение бинарных переменных между независимыми группами проведено с применением точного критерия Фишера, непрерывных — критерия Манна—Уитни. Ассоциации уровня лейкоцитов с переменными (OR — odds ratio, отношение шансов) оценивали с помощью логистической регрессии, с риском смерти от всех причин, ССЗ и ЗНО (HR — hazard ratio, отношение рисков) — с помощью модели пропорциональных рисков Кокса. Для всех используемых ковариат фактор инфляции дисперсии был ниже 5. Проверка предположения о пропорциональности рисков проведена с использованием теста Шёнфельда. Глобальный тест не выявил статистически значимых отклонений от пропорциональности рисков (p>0,05), что подтверждает корректность применения стандартной модели пропорциональных рисков Кокса. Анализ проведен раздельно по полу. Для оценки выживаемости использовали кривые Каплана—Мейера. Значимость различий для всех проверяемых гипотез устанавливалась на уровне p<0,05.

При анализе клинико-демографических характеристик участников в зависимости от уровня лейкоцитов выявлено, что лица с более высоким уровнем этого показателя чаще курили, имели ожирение и ИБС, у них чаще регистрировались повышенные значения АД, ЧСС и глюкозы. Статистически значимых возрастных (p=0,13) и гендерных (p=0,91) различий между группами не было. Группы также не различались по частоте инфаркта миокарда и ОНМК в анамнезе (табл. 1).

Таблица 1.Характеристика участников исследования в зависимости от уровня лейкоцитов

Примечание. Для непрерывных переменных приведены медиана и интерквартильный размах, для бинарных переменных — абсолютные и относительные частоты. Здесь и в табл. 2, 3: АД — артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; ОХС — общий холестерин; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения.

Note. Continuous variables are presented as median and interquartile range; binary variables are provided as absolute and relative frequencies. Here and in Tables 2 and 3: BP – blood pressure; HR – heart rate; TC – total cholesterol; IHD – ischemic heart disease; ACVA – acute cerebrovascular accident.

В табл. 2 представлены результаты логистического регрессионного анализа. В модели 1 с поправкой на возраст повышенный уровень лейкоцитов у мужчин ассоциировался с курением, повышенными уровнями АД, ЧСС и глюкозы, а также с инфарктом миокарда в анамнезе. В женской популяции с повышенным уровнем лейкоцитов связаны ожирение, повышенные значения ЧСС и глюкозы. В модели 2 с поправкой на все изучаемым факторам риска в мужской популяции сохранились значимые ассоциации повышенного уровня лейкоцитов с курением, ожирением, повышенными уровнями АД и глюкозы, а также с инфарктом миокарда. При этом у женщин статистически значимой осталась только связь с повышенной ЧСС.

Таблица 2.Ассоциации повышенного уровня лейкоцитов с сердечно-сосудистыми факторами риска и сердечно-сосудистыми заболеваниями

Примечание. * — p<0,05. Модель 1 — с поправкой на возраст. Модель 2 — с поправкой на все факторы риска из табл. 2: возраст, курение, ожирение, ИБС, инфаркт миокарда, ОНМК, повышенные уровни АД, ЧСС, ОХС, глюкозы.

Note. * – p<0.05. Model 1 – adjusted for age. Model 2 – adjusted for all risk factors from Table 2: age, smoking, obesity, IHD, myocardial infarction, ACVA, elevated BP, increased HR, high TC, and elevated glucose.

На рисунке представлены кривые выживаемости Каплана—Мейера для мужчин и женщин в зависимости от уровня лейкоцитов. Установлено, что у участников с повышенным уровнем лейкоцитов выживаемость была ниже по сравнению с лицами с более низкими значениями этого показателя (p<0,05).

Общая выживаемость мужчин и женщин в зависимости от уровня лейкоцитов (кривые Каплана—Мейера).

В табл. 3 представлены результаты регрессионного анализа ассоциаций повышенного уровня лейкоцитов с риском смерти. В модели 1, скорректированной по возрасту, повышенный уровень лейкоцитов ассоциирован с увеличением риска смерти от всех причин у мужчин на 65%, у женщин — на 39%. При этом в мужской популяции также выявлены ассоциации повышенного уровня лейкоцитов с риском смерти от ССЗ, в женской — с риском смерти от ЗНО. После дополнительной коррекции на наличие ССЗ (модель 2) ассоциации с риском смерти от всех причин сохранялись у лиц обоего пола (HR=1,61 и HR=1,42 для мужчин и женщин соответственно). В мужской популяции сохранились ассоциации с риском смерти от ССЗ, в женской — с риском смерти от ЗНО. После коррекции на все изучаемые факторы риска (модель 3) повышенный уровень лейкоцитов оказался ассоциирован с увеличением риска смерти от всех причин у мужчин на 36%, у женщин — на 31%. Кроме того, у женщин сохранились ассоциации повышенного уровня лейкоцитов с риском смерти от ЗНО.

Таблица 3.Ассоциации повышенного уровня лейкоцитов с риском смерти у мужчин и женщин 55 лет и старше

Примечание. * — p<0,05. Модель 1 — с поправкой на возраст. Модель 2 — модель 1 + ИБС, ИМ, ОНМК. Модель 3 — модель 1 + модель 2 + курение, ожирение, повышенные уровни АД, ЧСС, ОХС, глюкозы. ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, ЗНО — злокачественные новообразования.

Note. * – p<0.05. Model 1 – adjusted for age. Model 2 – Model 1 plus IHD, MI, and ACVA. Model 3 – Model 1 plus Model 2 plus smoking, obesity, and elevated BP, increased HR, high TC, and elevated glucose. CVDs – cardiovascular diseases; MNs – malignant neoplasms.

Воспаление представляет собой сложную реакцию организма на воздействие повреждающих факторов, включая патогены, окислительное повреждение и травмы. Многие авторы рассматривают «инфламэйджинг» в качестве одного из ключевых признаков старения [11]. Хроническое системное воспаление способствует развитию возраст-ассоциированных заболеваний, включая атеросклероз [12], ССЗ и ЗНО [13].

В настоящем исследовании в качестве маркера системного воспаления рассматривали уровень лейкоцитов периферической крови. Так, повышенный уровень лейкоцитов в популяции мужчин ассоциировался с курением, повышенным уровнем АД, ожирением и инфарктом миокарда в анамнезе. В популяции женщин повышенный уровень лейкоцитов связан только с повышенной ЧСС. Выявленные гендерные различия, вероятно, обусловлены различиями в профиле факторов риска [14]. Распространенность повышенного уровня АД и курения была выше среди мужчин, тогда как повышенная ЧСС чаще регистрировалась у женщин. Известно, что повышенный уровень лейкоцитов у курильщиков связан с хроническим воздействием токсичных соединений, содержащихся в табачном дыме. Вдыхаемые частицы вызывают раздражение и повреждение альвеолярной ткани, что сопровождается миграцией иммунных клеток в легкие для элиминации инородных частиц и купирования локального воспаления [15]. Механизм взаимосвязи между повышенным уровнем АД и уровнем лейкоцитов до настоящего времени окончательно не установлен. Согласно одной из гипотез, повышенное количество лейкоцитов может отражать хроническое воспаление, способствующее развитию эндотелиальной дисфункции. Другими возможными механизмами являются повышенный симпатический тонус, развитие хронической болезни почек, а также атеросклеротические изменения [16]. Ассоциации повышенного уровня лейкоцитов с атеросклерозом могут также объяснять связь данного биомаркера с инфарктом миокарда в анамнезе. Ранее показано, что лейкоцитоз является предиктором ССЗ у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе [17]. Выявленная у женщин ассоциация повышенного уровня лейкоцитов с повышенной ЧСС может быть обусловлена гендерными различиями в регуляции сердечного ритма, а также различной распространенностью состояний, сопровождающихся тахикардией, у мужчин и женщин пожилого возраста [18]. Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что ожирение ассоциируется с повышенным уровнем лейкоцитов, но только у мужчин. Зарубежные исследования показали, что взаимосвязь между ожирением и уровнем лейкоцитов периферической крови, рассматриваемым в качестве маркера системного воспаления, может различаться в зависимости от пола. Отмечено преобладание лейкоцитоза, ассоциированного с ожирением, у женщин [19]. Однако в настоящем исследовании повышенный уровень лейкоцитов был ассоциирован с ожирением только у мужчин в возрасте 55 лет и старше, у женщин связь с данным показателем переставала быть статистически значимой в многофакторном анализе при поправке на сердечно-сосудистые факторы риска. Можно предположить, что полученные различия могут быть связаны с тем, что у мужчин ожирение чаще сочетается с метаболическими нарушениями, включающими гипергликемию, повышенный уровень АД и дислипидемию, распространенность которых выше в данной мужской когорте [20]. Сочетание ожирения с указанными нарушениями может усиливать системное воспаление, вследствие чего ассоциации ИМТ с уровнем лейкоцитов будут сохраняться в многофакторном анализе. В то же время у женщин в связи с более низкой распространенностью метаболических нарушений вклад изолированного ИМТ в повышение уровня лейкоцитов в многофакторной модели, возможно, нивелируется [20, 21].

В настоящем исследовании повышенный уровень лейкоцитов был независимым предиктором смерти от всех причин у лиц обоего пола, что согласуется с результатами исследования G. Nilsson и соавт. [22]. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе данной ассоциации, окончательно не установлены. До настоящего времени остается неясным, является ли повышенный уровень лейкоцитов непосредственным участником патогенеза хронических неинфекционных заболеваний или лишь маркером повышенного риска. Повышенный уровень лейкоцитов отражает неспецифический иммунный ответ на воспаление, травму или инфекцию. Лейкоцитоз не является прямой причиной развития ЗНО, стабильно высокий уровень лейкоцитов может свидетельствовать о наличии хронического воспалительного процесса, способствующего развитию и прогрессированию опухолей. В настоящем анализе выявлены ассоциации повышенного уровня лейкоцитов с риском смерти от ЗНО, но только в женской когорте [8]. Полученные гендерные различия могут быть частично обусловлены эффектом выживаемости, когда лица с неблагоприятным профилем факторов риска умирают раньше, не достигая старшего возраста.

Настоящее исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, определение уровня лейкоцитов проводилось однократно при включении в исследование, что не позволяет оценить динамику данного показателя. Во-вторых, несмотря на выявленные ассоциации изучаемого показателя с сердечно-сосудистыми факторами риска и риском смерти, нельзя полностью исключить влияние дополнительных факторов, таких как сопутствующий воспалительный процесс, тяжесть течения заболевания, конкретные нозологические формы и терапевтические вмешательства, которые могли независимо влиять на уровень лейкоцитов.

По результатам исследования установлено, что повышенный уровень лейкоцитов у мужчин ассоциировался с курением, повышенными показателями артериального давления, ожирением и инфарктом миокарда в анамнезе, у женщин — только с увеличением частоты сердечных сокращений. Повышенный уровень лейкоцитов являлся независимым предиктором смерти от всех причин как у мужчин, так и у женщин. При этом в женской популяции повышенный уровень лейкоцитов также увеличивал риск смерти от злокачественных новообразований. Таким образом, уровень лейкоцитов периферической крови может стать доступным и информативным биомаркером для стратификации риска неблагоприятных исходов у лиц старших возрастных групп.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Имаева А.Э., Капустина А.В., Куценко В.А.; сбор и обработка материала — Имаева Н.А., Баланова Ю.А., Капустина А.В.; статистическая обработка данных — Куценко В.А.; написание текста — Имаева А.Э., Куценко В.А.; научное редактирование — Шальнова С.А., Драпкина О.М.

Финансирование: настоящая работа выполнена в рамках государственного задания: «Разработка экспертной системы оценки «успешного старения» населения Российской Федерации с учетом психологического и физического состояния здоровья в качестве инструмента прогнозирования популяционного и индивидуального риска»; Регистрационный номер 124013100888-0.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Imaeva A.E., Kapustina A.V., Kutsenko V.A.; data collection and processing — Imaeva N.A., Balanova Yu.A., Kapustina A.V.; statistical analysis –Kutsenko V.A.; text writing — Imaeva A.E., Kutsenko V.A.; scientific editing — Shalnova S.A., Drapkina O.M.

Financial Support: this work was carried out within the framework of the state assignment: «Development of an expert system for assessing the «successful aging» of the Russian Federation population, considering the psychological and physical health status as a tool for predicting population and individual risk» (Registration number 124013100888-0).

The authors declare no conflict of interest.

¹Mullner Ross M. Epidemiology. Sources of epidemiological data. Encyclopedia Britannica. 2025. Accessed August 29, 2026. https://www.britannica.com/science/epidemiology