Независимые ЭКГ-показатели риска неблагоприятных исходов в асимптомной, низкого риска российской популяции старшего трудоспособного возраста

Известно, что по диагностической информативности большинство электрокардиографических (ЭКГ) показателей уступает современным инструментальным методам, таким как эхокардиография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография сердца, холтеровское мониторирование ЭКГ [1]. Однако прогностические возможности ЭКГ покоя изучены не полностью. Ранее показано, что отдельные ЭКГ-нарушения связаны с повышенным риском неблагоприятного события [2, 3]. Предложения по комплексному анализу ЭКГ с целью разработки прогностических ЭКГ-моделей также немногочисленны и коснулись только оценки сердечно-сосудистого риска в зарубежных популяциях [4—6]. Тем не менее в опубликованных работах показана перспективность изучения прогностических возможностей ЭКГ для оценки неблагоприятного исхода, что, в первую очередь, предполагает выявление независимых ЭКГ-показателей, связанных с нарушением электрических процессов в миокарде.

Цель исследования — выявить независимые ЭКГ-показатели риска общей и сердечно-сосудистой смертности (СССм), а также комбинированной конечной точки в российской когорте старшего трудоспособного возраста с низким риском по шкале SCORE.

Анализируемая когорта сформирована из случайной выборки населения 9 регионов (Вологодская, Воронежская, Ивановская, Кемеровская, Томская и Тюменская области, Приморский и Красноярский края, Санкт-Петербург; n=15 140 человек), участников многоцентрового эпидемиологического проекта «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации» (ЭССЕ-РФ), путем отбора лиц старшего трудоспособного возраста, 40—64 лет (средний возраст 50,8±6,5 года), обоего пола с технически адекватной записью ЭКГ и не имеющих, по результату опроса, инфаркта миокарда (ИМ), мозгового инсульта или эпизодов острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), ишемической болезни сердца (ИБС) и/или сахарного диабета 2 типа (СД2) в анамнезе. У отобранных таким образом 7766 человек рассчитали степень сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE. У 17,5% (1359 человек) обследованных выявлен высокий риск: SCORE>5. Таким образом, асимптомная когорта лиц старшего трудоспособного возраста, имевших при скрининге низкий сердечно-сосудистый риск по шкале SCORE и не имевших атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и СД2, составила 6407 человек, из них 27,7% мужчин.

Этические требования Хельсинкской декларации при проведении скрининга и проспективного наблюдения за участниками соблюдены в полном объеме согласно протоколу исследования ЭССЕ-РФ [7].

При скрининге у всех участников исследования ЭССЕ-РФ регистрировали ЭКГ покоя в 12 отведениях на компьютерном ЭКГ-комплексе PadSy (Medset Medizintechnik GmbH, Германия). Анализ ЭКГ проведен по Миннесотскому коду (МК) [8] унифицированным образом двумя специалистами федерального центра с привлечением супервайзера в спорных случаях. Результаты анализа ЭКГ были разделены согласно Миннесотской классификации на две категории, соответствующие значительным, определенным («мажорным») и незначительным, возможно патологическим («минорным») нарушениям. В анализ риска возникновения неблагоприятного исхода конечной точки (КТ) включены ЭКГ-показатели обеих категорий за исключением признаков с единичной распространенностью в сформированной когорте, а именно высокоамплитудных зубцов R справа (МК 3.2) и бифасцикулярной блокады правой ножки и левой передней ветви пучка Гиса (МК 7.8). Из отдельных комплексных показателей, таких как мажорные аномалии STT, дополнительно выделены критерии, описывающие изменения их составляющих (отдельно периода ST и зубца T), с целью отследить вклад каждого из них. Всего оценены прогностические возможности 18 ЭКГ-показателей.

Проспективное наблюдение за возникновением фатальных событий проведено с помощью стандартных методов в рамках постоянно действующего регистра исследования ЭССЕ-РФ. Жизненный статус когорты уточняли 1 раз в 2 года с указанием фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий. Медиана периода наблюдения составила 11,6 [10,4; 11,8] года. Рассчитаны риски возникновения трех КТ: 1 — смерти от любых причин, или общей смертности; 2 — смерти от сердечно-сосудистых событий, или СССм, 3 — комбинированной КТ (ККТ), включающей случаи СССм или новые случаи ИМ или ОНМК.

В анализируемой когорте в период наблюдения умерло всего 299 (4,7%) человек, из них 122 мужчины (1,9 или 6,9% среди мужчин) и 177 женщин (2,8 или 3,8% среди женщин); с заключением о СССм — 85 (1,3%) человек, из них 35 мужчин (0,5 или 2,0% среди мужчин) и 50 женщин (0,8 или 1,1% среди женщин). Зарегистрирована ККТ у 308 (4,8%) человек, из них у 126 мужчин (2,0 или 7,1% среди мужчин) и 182 женщин (2,8 или 3,9% среди женщин).

Статистический анализ проведен в среде R 4.1. Однофакторный и многофакторный анализ риска возникновения каждой из КТ выполнен с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с поправкой на пол и возраст. Многофакторный анализ проведен методом пошаговой регрессии с предварительным отбором в модель значимых неколлинеарных (не связанных между собой) ЭКГ-показателей. Оценку ЭКГ-показателей на коллинеарность осуществили, приняв за критерий отбора переменный коэффициент инфляции (variable inflation factor) VIF<5. Значимыми считали показатели с p<0,05, неколлинеарными — с VIF<5.

Оценку прогностических возможностей моделей, сформированных из числа неколлинеарных, независимых ЭКГ-показателей, относительно риска каждой из трех КТ осуществили при условии наличии минимум 1 из ЭКГ-показателей, включенных в модель. Схема исследования приведена на рисунке.

Схема выявления независимых неколлинеарных показателей электрокардиограммы для оценки риска общей смертности, сердечно-сосудистой смертности и комбинированной конечной точки в асимптомной когорте старшего трудоспособного возраста низкого риска.

ИБС — ишемическая болезнь сердца; ИМ — инфаркт миокарда; КТ — конечная точка; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; мозговой инсульт; СД2 — сахарный диабет 2 типа; ЭКГ — электрокардиограмма.

CHD — coronary heart disease; MI — myocardial infarction; EP — endpoint; CVA — cerebrovascular accident, stroke; T2DM — type 2 diabetes mellitus; ECG — electrocardiogram.

Согласно Миннесотской классификации ЭКГ-показателей на мажорные (значительные, определенно патологические) и минорные (незначительные, возможно патологические) ЭКГ-нарушения (аномалии) для анализа отобрано 18 показателей (табл. 1). Кроме двух ЭКГ-показателей: высокоамплитудных зубцов R справа (МК 3.2) и бифасцикулярной блокады — блокады правой ножки пучка Гиса и левой передней ветви пучка Гиса (МК 7.8), исключенных из анализа по причине их единичной представленности в данной когорте (0,025%), — в когорте не было и атриовентрикулярной блокады III степени (МК 6.1). Атриовентрикулярная блокада II степени (МК 6.2) зарегистрирована только на одной ЭКГ. Таким образом, комплексный показатель нарушений ритма и проводимости фактически состоял из блокады левой ножки пучка Гиса (БЛН, МК 7.1) и фибрилляции предсердий (МК 8.3).

Таблица 1.Перечень электрокардиографических показателей, отобранных для анализа согласно Миннесотской классификации

Примечание. БЛН — блокада левой ножки пучка Гиса; ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; МК — Миннесотский код; ЧСС — частота сердечных сокращений; ЭКГ — электрокардиограмма, ЭОС — электрическая ось сердца.

Note. LBBB — left bundle branch block; LVH — left ventricular hypertrophy; MC — Minnesota Code; HR — heart rate; ECG — electrocardiogram; ECA — electrical cardiac axis.

Результаты однофакторного регрессионного анализа, проведенного для оценки риска каждой из трех КТ с каждым из 18 ЭКГ-показателей с поправкой на пол и возраст, представлены в табл. 2. По результатам анализа, незначимыми при оценке риска всех КТ в когорте низкого риска оказались следующие ЭКГ-показатели: мажорные и минорные Q/QS зубцы, ишемия миокарда с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), внутрижелудочковые блокады, кроме БЛН, блокада левой передней ветви пучка Гиса, синусовая тахикардия, высокоамплитудные зубцы R слева, низкий вольтаж QRS и отклонение электрической оси сердца влево. Значимыми для трех КТ оказались полная БЛН и изменения периода STT: мажорные STT и, конкретно, ST нарушения, ишемия миокарда без ГЛЖ. Повышенный риск ОСм и ККТ отмечен у лиц с мажорными T, минорными или любыми STT нарушениями; а повышенный риск СССм и ККТ — у лиц с нарушениями ритма и проводимости и/или с фибрилляцией предсердий.

Таблица 2.Относительный риск возникновения конечных точек у лиц с электрокардиографическими показателями в анализируемой когорте в среднесрочной перспективе (по данным однофакторного регрессионного анализа, выполненного с поправкой на пол и возраст)

Примечание. * — p<0,001; ** — p<0,005; *** — p<0,01; # — p<0,05; ∞ — p<0,1; н/з — p≥0,05. БЛН — блокада левой ножки пучка Гиса; ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; ДИ — доверительный интервал; ЧСС — частота сердечных сокращений; ЭКГ — электрокардиограмма; ЭОС — электрическая ось сердца. Здесь и в табл. 3: жирным шрифтом выделены статистически значимые величины относительного риска (p<0,05). Значения относительного риска с p<0,1 следует расценивать лишь на уровне тенденции.

Note. * — p<0.001; ** — p<0.005; *** — p<0.01; # — p<0.05; ∞ — p<0.1; N/S — p≥0.05. LBBB — left bundle branch block; LVH — left ventricular hypertrophy; CI — confidence interval; HR — heart rate; ECG — electrocardiogram; ECA — electrical cardiac axis. Here and in Table 3: in bold are highlighted the statistically significant relative risk values (p<0.05). Relative risk values with p<0.1 should be interpreted as indicative trends.

Таким образом, маркерами повышенного риска при попарном анализе связи каждого ЭКГ-показателя с КТ в однофакторных регрессионных моделях оказались показатели STT нарушений, полная БЛН, фибрилляция предсердий (для ККТ), а также комплексный показатель нарушений ритма и проводимости. При этом наибольший относительный риск (Hazard Ratio, HR) возникновения КТ связан с полной БЛН (HR 7,5 для СССм, 6,5 для ККТ и 4,2 для ОСм, p<0,05 во всех случаях), с фибрилляцией предсердий (HR 3,5 для ККТ, p<0,005) и с нарушениями ритма и проводимости (HR 4,6 для ККТ, p<0,001; 4,1 для СССм, p<0,05). Значение HR варьировало от 3,3 в паре мажорные ST нарушения – СССм (p<0,01) до 1,5 в паре любые ST аномалии — ОСм (p=0,02).

С целью исключения из дальнейшего анализа взаимозависимых показателей проведена последующая оценка на коллинеарность ЭКГ-показателей, которые по результату однофакторного анализа имели p<0,05. Взаимозависимость переменных проверяли у 7, 5 и 9 ЭКГ-показателей, значимых для риска ОСм, СССм и ККТ соответственно (см. табл. 2). В результате в состав многофакторных регрессионных моделей риска КТ отобраны следующие неколлинеарные показатели: ишемия миокарда без ГЛЖ, мажорные ST аномалии и полная БЛН; для ОСм — дополнительно мажорные T и минорные STT аномалии, для СССм — нарушения ритма и проводимости, для ККТ — те же показатели, что для ОСм плюс фибрилляция предсердий.

Многофакторный анализ методом пошаговой регрессии позволил отобрать независимые маркеры риска из числа неколлинеарных ЭКГ-показателей, состав которых в моделях риска ОСм, СССм и ККТ представлен в табл. 3.

Таблица 3.Многофакторные регрессионные модели неколлинеарных независимых электрокардиографических показателей риска возникновения трех конечных точек в анализируемой когорте старшего трудоспособного возраста низкого риска (с коррекцией на пол и возраст, n=6407)

Примечание. * — относительный риск (Hazard Ratio, HR) модели рассчитан с поправкой на пол и возраст при обнаружении ≥1 показателя из состава модели. БЛН — блокада левой ножки пучка Гиса; ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; ДИ — доверительный интервал.

Note: * — hazard ratio (HR) of the model is calculated adjusting for sex and age when one or more indicators from the model are detected. LBBB — left bundle branch block; LVH — left ventricular hypertrophy; CI — confidence interval.

Определены независимые ЭКГ-показатели риска неблагоприятного события в среднесрочной перспективе в асимптомной когорте старшего трудоспособного возраста с низким риском по шкале SCORE: показатели нарушений ритма и проводимости (полная БЛН, фибрилляция предсердий) и комплексный показатель, включающий оба эти нарушения; показатели изменений STT периода (мажорные ST и минорные STT аномалии, ишемия миокарда без признаков ГЛЖ). Последний показатель в случае ККТ может быть рассмотрен только на уровне тенденции (p<0,1).

Для всех анализируемых КТ риск, связанный с нарушениями ритма и проводимости, был выше, чем риск, связанный с отклонением от нормы характеристик STT периода (HR 3,1—7,0 и 1,6—3,1 соответственно, p<0,05).

Оценка прогностических возможностей моделей в целом показала, что анализируемая когорта характеризовалась повышенным риском ОСм и ККТ в 2 раза, а СССм в 3,7 раза по сравнению с когортой без этих признаков на ЭКГ. С помощью сформированных ЭКГ-моделей из когорты, считавшейся по данным традиционных методов оценки асимптомной и низкорисковой, выявлено 2,7% лиц с высоким риском СССм, 3,8% — с высоким риском ОСм и 8,1% — с высоким риском ККТ.

Величина С-индекса как показателя точности предсказанного риска относительно фактического наступления события, составила для ЭКГ-моделей 0,71 для ОСм, 0,74 для СССм и 0,70 для ККТ при максимальном значении 1,0 (см. табл. 3). Таким образом, сформированные ЭКГ-модели позволяют с удовлетворительной точностью рассчитать среднесрочный риск неблагоприятного исхода у лиц старшего трудоспособного возраста без атеросклеротических ССЗ и СД2 и без признаков повышенного риска по шкале SCORE, но имеющих описанные изменения на ЭКГ.

В популяции лиц 25—64 лет повышенный риск неблагоприятного исхода, связанный со значительными (мажорными) ЭКГ-отклонениями от нормы, включая полную БЛН, фибрилляцию предсердий и иные нарушения ритма и проводимости, а также явно патологические (мажорные) изменения STT, хорошо известен [9, 10]. В частности, в недавней работе нашей исследовательской группы показано, что относительный риск возникновения ККТ у лиц, имеющих на ЭКГ, согласно Миннесотской классификации, признаки «определенной ИБС», составляет 3,5 (2,8—4,4), признаки «возможной ИБС» — 1,6 (1,3—2,0) при референсе «Нет ИБС» [6]. Настоящий анализ подтвердил большое значение этих ЭКГ-показателей не только в общей популяции, но и в качестве ранних прогностических маркеров в российской когорте старшего трудоспособного возраста с низким риском по шкале SCORE. В частности показано, что наибольший риск возникновения КТ в среднесрочной перспективе в анализируемой когорте связан с нарушением ритма и проводимости, главным образом, с полной БЛН и фибрилляцией предсердий, несмотря на то, что количество этих ЭКГ-показателей в асимптомной когорте было ожидаемо немногочисленно (см. табл. 1).

Полная БЛН и фибрилляция предсердий гетероэтиологичны, их регистрация на ЭКГ, как правило, связана с серьезными изменениями в миокарде (необязательно ишемической природы), и зачастую такое состояние приводит к неблагоприятным клиническим последствиям, включая фатальный исход [9, 11—13]. Полученные нами результаты не противоречат общепринятому мнению, однако свидетельствуют, что такие прогностически неблагоприятные нарушения могут быть и у лиц без ИМ, ОНМК, ИБС и СД2 в анамнезе с низким сердечно-сосудистым риском по шкале SCORE. Это наводит на мысль о необходимости дообследования бессимптомного населения, имеющего изменения на ЭКГ.

Обращает внимание, что свою значимость при оценке риска КТ в данной когорте низкого риска проявили многие нарушения STT, начиная от мажорных ST и T аномалий, завершая любыми изменениями STT, включая возможно патологические (минорные) и незначительные, неспецифические изменения. На связь неспецифических изменений ЭКГ покоя с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями указывали результаты еще Чикагского исследования [14]. Современное проспективное многолетнее наблюдение за асимптомной популяцией в Корее подтвердило этот результат [4, 5]. Авторы доказали, что показатели ST депрессии, сглаженные зубцы T, мажорные и минорные STT аномалии, фибрилляция предсердий и некоторые другие изменения ЭКГ по результату однофакторного анализа ассоциированы с повышенным 10-летним риском СССм. Наши результаты согласуются с этими выводами относительно ЭКГ-изменений конечной части кардиоцикла и фибрилляции предсердий. Однако при однофакторном анализе риска, в противовес корейским исследователям, не выявлена статистическая значимость таких изменений, как высокоамплитудные зубцы R, отклонение электрической оси сердца влево, синусовая тахикардия, низкий вольтаж QRS. Кроме того, для некоторых ЭКГ-показателей значения относительного риска у корейцев было несколько выше, а для фибрилляции предсердий (HR 17,3 (8,5—35,1), p<0,000) и синусовой тахикардии (HR 7,6 (2,8—20,5), p<0,000) существенно выше. Это может объясняться как различиями в условиях формирования когорт, более старшим возрастным составом обследованных корейцев (40—69 лет) и введенными поправками при анализе, так и различием в частоте ЭКГ-показателей, ином соотношении мужчин и женщин в наших когортах или наличием объективных расовых особенностей.

Таким образом, проведенный анализ выявил ранние прогностические ЭКГ-маркеры неблагоприятного исхода в российской когорте старшего трудоспособного возраста с низким сердечно-сосудистым риском по шкале SCORE. По результату однофакторного регрессионного анализа, выполненного с поправкой на пол и возраст, значимыми показателями повышенного риска для трех КТ в асимптомной когорте 40—64 лет с низким риском по шкале SCORE, отобранной из случайной российской выборки, являются:

— мажорные STT аномалии — HR 1,8 (p<0,01) — 2,4 (p<0,05) — 1,9 (p<0,005);

— мажорные ST аномалии — HR 2,0 (p<0,05) — 3,3 (p<0,01) — 2,0 (p<0,05);

— ишемия миокарда без ГЛЖ — HR 2,1 (p<0,005) — 2,7 (p<0,01) — 2,1 (p<0,05);

— полная БЛН — HR 4,2 (p<0,05) — 7,5 (p<0,05) — 6,5 (p<0,001), соответственно для ОСм — СССм — ККТ.

Повышенный риск ОСм и ККТ дополнительно ассоциирован с мажорными T аномалиями (HR 1,9 и 1,8, соответственно, p<0,05 для каждой КТ), минорными или любыми STT аномалиями — HR 1,6—1,5 (p<0,05) для минорных и HR 1,9—1,8 (p<0,001) для любых STT нарушений. А повышенный риск СССм и ККТ наблюдается у лиц с нарушениями ритма и проводимости (HR 4,1 (p<0,05) — 4,6 (p<0,001), соответственно КТ) и фибрилляцией предсердий (HR 3,5; p<0,005 для ККТ).

По результатам многофакторного регрессионного исследования с предварительным исключением из анализа неколлинеарных показателей и с коррекцией на пол и возраст, независимыми маркерами повышенного риска в ЭКГ-моделях остались те же две группы признаков: нарушения ритма и проводимости в виде полной БЛН (для ОСм и ККТ), фибрилляции предсердий (для ККТ) и их комплексного показателя (для СССм); нарушения конечной части кардиоцикла, такие как мажорные ST аномалии (для СССм), ишемия миокарда без ГЛЖ (для ОСм) и минорные STT аномалии (для ККТ). Выявленные ЭКГ нарушения, включая незначительные, возможно патологические (минорные) STT аномалии, проявили себя как прогностически неблагонадежные в среднесрочной перспективе. Для предотвращения неблагоприятного исхода пациентам с такими параметрами ЭКГ необходимо заблаговременно уделить повышенное врачебное внимание.

Выявлены высокие прогностические возможности электрокардиографии для российской когорты старшего трудоспособного возраста с низким риском по шкале SCORE. Сформированные электрокардиографические модели могут быть использованы для независимого прогнозирования общей и сердечно-сосудистой смертности и комбинированной конечной точки, а также дополнять традиционные методы оценки риска в бессимптомных группах населения.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Муромцева Г.А., Вилков В.Г., Сопленкова А.Г.; сбор и обработка материала — Самохина Ю.Ю., Максимов С.А., Баланова Ю.А., Евстифеева С.Е., Имаева А.Э., Капустина А.В.; статистическая обработка данных — Сопленкова А.Г., Куценко В.А.; написание текста — Муромцева Г.А., Сопленкова А.Г.; научное редактирование — Шальнова С.А., Драпкина О.М, Максимов С.А.

Финансирование: работа выполнена в рамках Государственного задания: «Разработка экспертной системы оценки «успешного старения» населения Российской Федерации с учетом психологического и физического состояния здоровья в качестве инструмента прогнозирования популяционного и индивидуального риска». Регистрационный номер: 124013100888-0.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Muromtseva G.A., Vilkov V.G., Soplenkova A.G.; data collection and processing — Samohina Yu.Yu., Maksimov S.A., Balanova Yu.A., Evstifeeva S.E., Imaeva A.E., Kapustina A.V.; statistical analysis — Soplenkova A.G., Kutsenko V.A.; text writing — Muromtseva G.A., Soplenkova A.G.; scientific editing — Shalnova S.A., Drapkina O.M., Maksimov S.A.

Financial Support: the research was conducted as part of the State Assignment titled «Development of an Expert System for Evaluating 'Successful Aging' of the Population of the Russian Federation,» which considers both psychological and physical health as ameans to predict population and individual risk. Registration number: 124013100888-0.

The authors declare no conflict of interest.