Миокины — потенциальные биомаркеры кардиометаболического риска

В последние годы в области фундаментальной и клинической кардиологии развивается ряд концепций, согласно которым сердечно-сосудистая система тесно взаимодействует с другими системами организма — пищеварительной (ось «кишечник—сердце»), нервной, эндокринной, опорно-двигательной и т.д. [1, 2]. В этом ключе актуальным направлением является исследование комплексов биохимических маркеров, отражающих биологическую активность сердечно-сосудистой системы, посредством которых возможна неинвазивная оценка процессов, происходящих на клеточном и молекулярном уровнях.

Одной из подобных групп биологически активных соединений являются миокины — гетерогенная группа молекул с молекулярной массой 5—20 кДа, состоящая из пептидов, цитокинов, факторов роста и других соединений, которые экспрессируются, продуцируются скелетными и сердечными миоцитами и оказывают аутокринное, паракринное или эндокринное действие [2]. Мышечная ткань вовлечена в тесное взаимодействие с различными органами и системами, поэтому изучение активности миокинов дает понимание патогенетических основ положительного влияния физической нагрузки на организм в целом и профилактику ассоциированных с гиподинамией заболеваний. Такая координация зависит от миокинов, вовлеченных в регуляцию метаболизма скелетных мышц и системный метаболизм, ангиогенез и воспаление [3].

За последнее десятилетие идентифицирован ряд миокинов, бóльшая часть из которых может быть исследована в кровотоке с использованием иммунохимических технологий. Известно, что миокины регулируют функции не только мышечной, но и жировой ткани, нервной и сердечно-сосудистой систем, однако лишь немногие миокины признаны как потенциальные биомаркеры кардиометаболического риска [4, 5].

Следует отметить, что и в отечественной, и в зарубежной литературе имеется некоторая терминологическая неоднозначность, связанная с тем, что ряд миокинов продуцируется не только в мышечной ткани, но и в тканях других типов. Так, миокины могут синтезироваться клетками жировой ткани — адипоцитами, для их обозначения применяется термин «адипомиокины» [1]. Ряд цитокинов, например интерлейкин (ИЛ)-6 относят к миокинам, хотя он является провоспалительным цитокином, или адипокином — биологически активным веществом, секретируемым жировой тканью. Подобная неоднозначность отражает комплексность процессов, протекающих на молекулярном уровне, когда тот или иной биохимический фактор участвует в разных сигнальных системах, а также вовлечен в разные патогенетические механизмы. В этом аспекте нами предпринята попытка систематизации современных данных литературы, посвященных миокинам и их исследованию в качестве факторов, ассоциированных с развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Цель исследования — систематизировать и проанализировать публикации, посвященные изучению миокинов и их роли в развитии ССЗ и ассоциированных состояний.

Проведены поиск и анализ источников литературы в базах данных eLibrary.ru и PubMed по ключевым словам «миокины», «биомаркер», «мионектин», «иризин», «миостатин», «цитокины», «экзеркины», «сердечно-сосудистые заболевания», «кардиометаболический риск». Глубина поиска составила 5 лет для зарубежных источников и 10 лет для отечественных работ. Таким образом, в обзор включено 57 источников.

Процесс секреции биологически активных веществ на фоне физической активности характерен для широкого спектра клеток и тканей. Целый ряд органов, клеток и тканей продуцирует биологически активные молекулы, прямо или косвенно выполняющие определенную функцию посредством межорганных взаимодействий. К ним относятся скелетные мышцы (миокины), сердце (кардиокины), печень (гепатокины), белая жировая ткань (адипокины), бурая жировая ткань (баптокины) и нейроны (нейрокины). Термином «миокины» обозначают биологически активные соединения, которые продуцируются в основном мышцами и секретируются в интерстиций или кровь как под воздействием физических упражнений, так и в состоянии покоя, независимо от сокращения мышц [6].

Соединения, продуцируемые в различных органах и тканях под воздействием физических упражнений, носят название экзеркинов. Экзеркины — это сигнальные молекулы, которые вырабатываются в ответ на интенсивные и/или продолжительные физические нагрузки, оказывают воздействие посредством эндокринных, паракринных и/или аутокринных механизмов и включают в себя широкий спектр биологически активных молекул, в том числе пептиды, метаболиты, липиды и др. [7].

В то же время известно о существовании ряда биологически активных молекул: это инсулиноподобный фактор роста 1-го типа, кинуреновая кислота, лактат, апелин, нейротропный фактор мозга (BDNF), которые можно классифицировать и как миокины, и как экзеркины [8].

Установлено, что мультисистемные адаптации при физических упражнениях способствуют положительным изменениям при нарушениях обмена веществ, таких как ожирение, сахарный диабет 2 типа (СД2), а также ССЗ [4, 9]. Однако есть сложности в отслеживании источника секретируемых молекул, так как большинство из них вырабатывается и другими типами клеток и тканей, помимо мышечной ткани (см. рисунок).

Миокины и источники их секреции.

Показано разделение миокинов на «классические» миокины, экспрессируемые мышечной тканью, и миокины, продуцируемые как мышцами, так и другими тканями и клетками. BAIBA — β-аминоизомасляная кислота; BDNF — нейротропный фактор мозга; FGF-21 — фактор роста фибробластов 21; LIF — фактор, подавляющий лейкемию; Metrnl — метеоринподобный белок; ИЛ-6 — интерлейкин 6; ИЛ-15 — интерлейкин 15.

Таким образом, с целью систематизации всего многообразия данных факторов можно условно выделить «классические» миокины, экспрессируемые и секретируемые, главным образом, мышечной тканью, и миокины, продуцируемые как мышцами, так и другими тканями и клетками.

Миостатин является первым миокином, открытым в 1997 г. По своей биохимической природе является представителем суперсемейства цитокинов трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). Миостатин образуется в основном в скелетных мышцах, кроме того, в небольших количествах он может секретироваться жировой тканью. Его биологический эффект заключается в замедлении роста мышц за счет ингибирования пролиферации, дифференцировки миоцитов и синтеза белка [10]. Миостатин стал предметом интереса в кардиологии как потенциальный биомаркер потери мышечной массы вследствие заболеваний, ассоциированных с повреждением сердечной мышцы, в том числе ССЗ. При ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) наблюдается гиперэкспрессия миостатина в кардиомиоцитах. Системный эффект проявляется в развитии кахексии, а местный эффект может приводить к фиброзу и гипертрофии миокарда [11]. В исследовании P. Chen и соавт. определялась взаимосвязь между уровнем миостатина в сыворотке крови, тяжестью и прогнозом ХСН у 288 пациентов и 62 здоровых человек контрольной группы. Выявлено, что пациенты группы с более высоким уровнем миостатина имели меньшую выживаемость (73,95 и 93,75% соответственно; p<0,05) и большую частоту повторных госпитализаций по поводу ХСН, чем пациенты группы с более низким уровнем миостатина [12]. Похожие данные получены и в исследовании A. Berezin и соавт. [13], в котором пациенты с высоким уровнем миостатина имели более низкую выживаемость и большее количество повторных госпитализаций. P. Esposito и соавт. показали, что у пациентов молодого возраста с ИБС уровни сывороточного миостатина были независимо связаны с артериальной жесткостью. Помимо этого, отмечена экспрессия миостатина в неоинтиме, вновь образованных сосудах и клетках инфильтрата в местах атеросклеротического поражения, причем уровни миостатина увеличивались с прогрессированием сосудистого повреждения [11]. В недавно выполненном исследовании на выборке 120 пациентов показано, что при остром коронарном синдроме повышенный уровень миостатина в сыворотке крови может быть предиктором отдаленного неблагоприятного прогноза [14].

Изучению циркулирующих уровней миостатина при таком значимом кардиометаболическом заболевании, как ожирение, посвящена серия работ. Так, показано, что у пациентов с ожирением уровень миостатина не превышает 3 нг/мл, что связано с небольшой долей мышечной массы в организме [15]. Примечательно, что уровень миостатина <2,5 нг/мл является одним из маркеров саркопении [16]. У лиц с саркопеническим ожирением отмечается рост содержания в крови и таких факторов, как лептин, ИЛ-6, ИЛ-8, что приводит к усилению процесса деградации мышечных белков и, как следствие, к уменьшению массы мышечной ткани, увеличению жировой массы [17]. На линии гепатоцитов мышей изучали влияние синтетического агониста рецепторов адипонектина (AdipoRon) и миостатина на синтез жирных кислот и чувствительность к инсулину. Показано, что миостатин вызывал повышение транскрипции фермента синтазы жирных кислот (FAS), что может усиливать накопление жирных кислот внутри клеток. Помимо этого, миостатин снижал чувствительность гепатоцитов к инсулину [18]. Обобщая данные проанализированной литературы, можно проследить тенденцию, согласно которой более высокая концентрация миостатина в сыворотке крови ассоциирована с более высоким кардиометаболическим риском.

Мионектин (эритроферрон) представляет собой мультимерный белок семейства C1q, CTRP15 (изоформа белка, связанного с компонентом комплемента 1q и фактором некроза опухоли α), а также известен как основной эритропоэтин-регулируемый фермент, контролирующий уровень железа в плазме крови и общее содержание железа в организме. Мионектин экспрессируется преимущественно скелетными мышцами, при этом его экспрессия снижается при ожирении, но повышается при аэробных физических нагрузках [19]. В организме человека мионектин препятствует атрофии скелетных мышц, ишемии миокарда, а также снижает уровень неэстерифицированных свободных жирных кислот в кровотоке и усиливает их поглощение жировой тканью и клетками печени, выполняя тем самым протективную функцию. Иными словами, мионектин является связующим звеном между скелетными мышцами и липидным гомеостазом в печени и жировой ткани при изменении энергетического состояния. Помимо этого, данный миокин подавляет дифференцировку остеобластов и образование остеокластов. Повышение уровня мионектина в результате аэробных нагрузок приводит к снижению инсулинорезистентности [20]. Эти результаты позволяют предположить, что мионектин является метаболическим регулятором, чувствительным к изменениям в питании и метаболизме (например, к циклу голодания/насыщения и физическим нагрузкам), а также к хроническим изменениям в энергетическом состоянии (например, к ожирению, вызванному нерациональным питанием).

Иризин — полипептидный гормон, синтезируемый скелетной мышечной тканью. Белком-предшественником иризина является FNDC5 (Fibronectin type III domain-containing protein 5). В результате его протеолиза образуется иризин, секретируемый клетками скелетных мышц и кардиомиоцитами. Обнаружено, что иризин может синтезироваться в подкожной белой жировой ткани и, в меньшей степени, в висцеральной белой жировой ткани [21]. Иризин активирует синтазу оксида азота в эндотелиоцитах, стимулирует приток в них внеклеточного кальция, способствует независимой от эндотелия вазодилатации, влияет на поддержание липидного гомеостаза [13, 22]. На сегодняшний день иризин широко обсуждается как потенциальный биомаркер для диагностики ССЗ и сопутствующих заболеваний, связанных с ожирением и кардиометаболическими расстройствами [23]. В одномоментном исследовании, проведенном на случайно отобранной выборке населения (2298 женщин и 1529 мужчин), изучалась связь уровней иризина с такими факторами, как возраст, пол, артериальное давление (АД), частота сердечных сокращений (ЧСС), образ жизни (курение, алкоголь), биохимические показатели (липидный профиль, инсулинорезистентность). Примечательно, что у женщин с абдоминальным ожирением обнаружена положительная корреляция уровня иризина с уровнем диастолического АД и отрицательная — с ЧСС [24]. Циркулирующие концентрации иризина связаны обратной зависимостью с факторами риска ССЗ, такими как гипергликемия, гипертриглицеридемия, висцеральное ожирение, а также с внеклеточным отложением липидов и распространенностью кальцификации коронарных артерий [25]. У пациентов с ИБС циркулирующие уровни иризина были снижены по сравнению со здоровыми лицами [26]. Повышение уровня циркулирующего иризина напрямую коррелировало со снижением жировой массы после 8 нед тренировок на выносливость у здоровых людей [27]. Похожие данные получены в исследовании случай-контроль на группе пациентов (n=131), у которых оценивались уровни иризина и их связь с антропометрическими и метаболическими параметрами, особенно с площадью висцерального жира у пациентов с СД2 и абдоминальным ожирением [28]. Кроме того, установлено, что повышенный уровень иризина >6,1 мкг/мл ассоциирован с более низким кардиометаболическим риском у пациентов с заболеваниями печени [29].

Бета-аминоизомасляная кислота (BAIBA) представляет собой миокин, образующийся в процессе катаболизма тимина, одного из азотистых оснований, входящих в состав ДНК. Сообщается, что BAIBA высвобождается миоцитами скелетных мышц во время физической активности, а ее роль заключается в стимулировании окисления жирных кислот, что сопряжено со снижением инсулинорезистентности и интенсивности системного воспаления [30]. В крупном когортном исследовании с участием 2067 человек уровень BAIBA в плазме крови обратно коррелировал с концентрацией глюкозы, инсулина, триглицеридов и общего холестерина в плазме крови [31]. Имеются данные, что уровень этого миокина может быть повышен в моче пациентов с коронарным атеросклерозом. Исследовали содержание BAIBA в моче в популяциях литовцев и бурятов, здоровых и с коронарным атеросклерозом. Доля лиц с повышенной экскрецией BAIBA среди больных с атеросклерозом была более чем в 2 раза выше, чем среди здоровых [32]. Недавно проведенное исследование [33] показало, что концентрация BAIBA в плазме крови положительно коррелировала с уровнем мочевой кислоты и отрицательно — с индексом массы тела, расчетной скоростью клубочковой фильтрации и долей жировой массы тела.

Мусклин — миокин, представляющий собой полипептид, имеющий высокую степень гомологии с натрийуретическими пептидами (НУП). Являясь эндогенным лигандом рецептора клиренса НУП (NPR-C), мусклин предотвращает деградацию НУП за счет конкурентного связывания с рецептором. Мусклин проявляет кардиопротективные свойства при физической нагрузке, а его уровень регулируется рядом гормональных факторов, включая инсулин [34]. Показано, что концентрация мусклина в сыворотке крови у пациентов с ХСН (2,36 нг/мл) статистически значимо ниже (p<0,05) по сравнению со здоровыми (3,38 нг/мл) [35].

Провоспалительный цитокин ИЛ-6 известен как миокин с 2000 г. Клетки мышечной ткани на фоне интенсивных сокращений при физической нагрузке индуцируют его синтез. Если в адипоцитах и гепатоцитах ИЛ-6 снижает чувствительность к инсулину, то в мышечных клетках, наоборот, усиливает эффекты инсулина. Показано, что в присутствии ИЛ-6 улучшается действие инсулина на изолированные миоциты: стимулируются усвоение глюкозы и синтез гликогена. При повышенном уровне ИЛ-6 у лиц с хронической ИБС по сравнению с контролем выявлены более высокие концентрации маркеров дисфункции эндотелия и системного воспаления [36]. В проспективном многоцентровом исследовании PROMISE установлено, что концентрация ИЛ-6 связана с наличием и степенью выраженности коронарного атеросклероза у амбулаторных пациентов, обследованных на предмет наличия ИБС [37]. Уровень ИЛ-6 при ХСН с сохраненной и низкой фракцией выброса, составивший 2,97 и 8,8 пг/мл соответственно, связан с высоким риском повторной госпитализации [38], а также с эпизодами декомпенсации ХСН в течение 8 лет [39].

Провоспалительный цитокин ИЛ-15 из подсемейства цитокинов ИЛ-2 вызывает анаболический эффект и способствует дифференциации мышечных клеток и накоплению миоцитами сократительных белков. Известно, что ИЛ-15 экспрессируется моноцитами, макрофагами и другими клетками, включая миоциты и кардиомиоциты, при этом в экспериментах in vitro выявлено, что ИЛ-15 способствует выживанию кардиомиоцитов и уменьшает вероятность их гибели от воспалительного стресса [40]. Экспрессия ИЛ-15 выявлена в эпикардиальной жировой ткани. Повышенные уровни ИЛ-15 обнаружены у пациентов с ССЗ, а иммунореактивность ИЛ-15 — в уязвимых атеросклеротических бляшках. Более того, ИЛ-15 экспрессируется клетками воспалительного инфильтрата, локализованными в этих бляшках, а концентрация ИЛ-15 в сыворотке крови значительно выше у пациентов с ИБС или заболеваниями периферических артерий по сравнению со здоровыми лицами [41, 42]. Проспективная оценка параметров воспаления у пациентов с различными формами фибрилляции предсердий без структурных заболеваний сердца показала, что ИЛ-15 статистически значимо положительно коррелирует с количеством эпизодов фибрилляции предсердий [43, 44].

Фактор роста фибробластов 21 (FGF-21) — член суперсемейства факторов роста фибробластов, белков, участвующих в пролиферации, росте и дифференцировке клеток. Доказано, что FGF-21 регулирует гомеостаз глюкозы и липидов в печени и жировой ткани [4, 45]. Продуцируется данный белок в клетках печени, адипоцитах, мышечной, жировой, костной тканях, головном мозге [46]. Показано, что FGF-21 является биомаркером высокого риска развития ССЗ у пациентов, принимающих статины, а также служит предиктором ИБС у больных СД2 [47]. В соответствии с результатами многофакторного регрессионного анализа уровень FGF-21 в крови был статистически значимо взаимосвязан с индексом массы тела и возрастом у женщин в постменопаузе с субклиническим атеросклерозом, но без ССЗ [48].

Фактор, подавляющий лейкемию (LIF),— противовоспалительный цитокин подсемейства ИЛ-6, осуществляющий передачу сигнала в клетку через трансмембранный белок CD130. LIF связан с ростом и регенерацией мышц, с пролиферацией клеток-сателлитов в скелетных мышцах [2]. Секретируется миоцитами, фибробластами, клетками эндометрия, гепатоцитами, остеобластами, моноцитами, макрофагами, T-лимфоцитами, хондроцитами, стромальными клетками костного мозга, эндотелиальными клетками [49]. Имеются свидетельства, что LIF стимулирует выработку N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида, что приводит к ремоделированию миокарда. Помимо этого, LIF повышает экспрессию генов, кодирующих фактор роста эндотелия сосудов, влияя на ангиогенез [50, 51].

Нейротропный фактор мозга (BDNF) — белок класса нейротрофинов, участвует в регуляции дифференциации нейронов, синаптической пластичности и нейрогенезе в миндалевидном теле, префронтальной коре и гиппокампе; является положительным регулятором роста аксонов и дендритов в центральной нервной системе. Помимо нервной ткани, BDNF экспрессируется клетками скелетных мышц, кардиомиоцитами, гладкомышечными клетками, клетками печени и мозга [52]. Примечательно, что BDNF участвует в эндогенной репарации клеток миокарда и скелетных мышц. Показано, что уровень BDNF обратно коррелирует с резистентностью к инсулину, наличием ожирения и уровнем глюкозы в крови. Авторы полагают, что его можно использовать в диагностике ожирения и СД2 [53]. Согласно последним исследованиям, BDNF является кардиопротективным фактором, а его уровни снижены при ИБС и ХСН [54, 55].

Метеоринподобный белок Met (Metrnl) представляет собой коактиватор-1α рецептора, активируемого пролифератором пероксисом. Этот фактор является основным регулятором биогенеза и функции митохондрий, препятствует развитию окислительного стресса и резистентности к инсулину. В основном экспрессируется в жировой ткани, коже и слизистой оболочке, в меньшей степени — в центральной нервной системе. Данный белок диффузно распределен по всей жировой ткани и экспрессируется одинаково в адипоцитах и стромальных клетках, а также вырабатывается после физической нагрузки и воздействия холода в скелетных мышцах и жировой ткани. Показана обратная связь уровня Metrnl в сыворотке крови и с наличием, и с тяжестью ИБС [56]. Повышение уровня Metrnl в кровотоке крови оказывает системный эффект, вызывая увеличение расхода энергии всем организмом, связанное с трансформацией белой жировой ткани в бурую при воздействии низких температур, а также улучшает чувствительность инсулин-зависимых тканей к глюкозе у мышей с ожирением/СД [57].

Мышечная ткань и продуцируемые ею соединения — миокины — вовлечены в регуляцию функционирования метаболических систем, поэтому изучение активности миокинов расширяет понимание патогенетических основ сердечно-сосудистых заболеваний и ассоциированных состояний. Установлена связь миокинов как с физической активностью пациентов, так и с клиническими признаками и симптомами различных заболеваний. Полагают, что миокины могут служить многообещающими инструментами для мониторинга процессов ремоделирования миокарда, дисфункции органов-мишеней, микрососудистого воспаления, саркопении/миопатии и прогнозирования неблагоприятных клинических исходов.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Тимофеев Ю.С., Шептулина А.Ф., Метельская В.А., Драпкина О.М.; сбор и обработка материала — Тимофеев Ю.С., Метельская В.А., Нешкова Е.А., Дубовская Н.И., Дрогашевская Н.В., Кхатри Д.Н., Яфарова А.А., Мамутова Э.М.; написание текста — Метельская В.А., Тимофеев Ю.С., Нешкова Е.А., Дубовская Н.И., Шептулина А.Ф., Дрогашевская Н.В..; научное редактирование — Метельская В.А., Тимофеев Ю.С., Шептулина А.Ф., Драпкина О.М.

Финансирование:исследование выполнено в рамках государственного задания «Ассоциация саркопении с метаболическими нарушениями, хроническим воспалением и изменениями психологического статуса у пациентов с ожирением». Рег. №123020600129-8 (2023—2025 гг.).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study concept and design — Timofeev Yu.S., Sheptulina A.F., Metelskaya V.A., Drapkina O.M.; collection and processing of material — Timofeev Yu.S., Metelskaya V.A., Neshkova E.A., Dubovskaya N.I. Drogashevskaya N.V., Khatri D.N., Yafarova A.A., Mamutova E.M.; text writing — Metelskaya V.A., Timofeev Yu.S., Neshkova E.A., Dubovskaya N.I. Sheptulina A.F., Drogashevskaya N.V.; scientific editing — Metelskaya V.A., Timofeev Yu.S., Sheptulina A.F., Drapkina O.M.

Financial Support:the study was carried out as part of the «Association of sarcopenia with metabolic disorders, chronic inflammation and changes in psychological status in patients with obesity» state task. Registration №123020600129-8 (2023—2025).