К вопросу об эффективности применения ВПЧ-тестирования и цитологического исследования в рамках комбинированного скрининга рака шейки матки

В настоящее время в развитых странах имеются свои программы скрининга рака шейки матки (РШМ), однако все они включают методы традиционной цитологии, жидкостной цитологии, тестирования для выявления вируса папилломы человека (ВПЧ) или их комбинацию [1].

Применение комбинированного исследования (ВПЧ-тест+цитологическое обследование) улучшает диагностику предраковых заболеваний и злокачественных новообразований, позволяет повысить межскрининговый интервал до 5 лет, а также способствует увеличению точности популяционного скрининга цервикального рака до 93,3% [2, 3].

На текущий момент эффективность традиционной цитологии вызывает множество сомнений, так как при данном исследовании вероятность пропуска патологии составляет до 50%, а также этот метод зависит от субъективной интерпретации результатов и нагрузки на врача-специалиста.

Ввиду ограничений цитологического тестирования на первый план выходят молекулярные тесты скрининга ВПЧ с чувствительностью выше, чем у традиционных методов [4].

Исследования показали, что скрининговые тесты на наличие ДНК ВПЧ в отдельности или с сопутствующим цитологическим тестированием демонстрируют лучшие результаты для выявления предраковых изменений [5—10].

В соответствии с клиническими рекомендациями в нашем исследовании скрининг включал выполнение ВПЧ-теста посредством забора мазка шейки матки валидированным методом двойного гибридного захвата с оценкой вирусной нагрузки, качественным и количественным определением ВПЧ высокого онкогенного риска 13 типов, а также цитологическое исследование мазка шейки матки по Папаниколау (ПАП-тест) во время проведения рутинного гинекологического осмотра женщин на приеме врачом — акушером-гинекологом женской консультации.

Цель исследования — провести оценку клинической чувствительности ВПЧ-тестирования и цитологического исследования в качестве скрининговых методов и разработку на основании полученных результатов организационной модели повышения их эффективности.

Наше исследование проводилось в Республике Башкортостан, где впервые внедрено ВПЧ-тестирование в качестве скринингового метода при оказании медицинской помощи. Схема организационной модели комбинированного скрининга РШМ представлена на рис. 1.

Рис. 1. Схема организационной модели комбинированного скрининга рака шейки матки.

Для повышения эффективности функционирования организационной модели комбинированного скрининга РШМ при применении ВПЧ-тестирования и цитологического исследования необходимо определение клинической чувствительности данных тестов, а также проведение сравнительного анализа медицинской и экономической эффективности для этих методов.

Объектом исследования являлись скрининговые методы (ВПЧ-тестирование и цитологическое обследование), предметом исследования — клинические аспекты чувствительности указанных скрининговых методов. В качестве единиц наблюдения выбраны: научные публикации, нормативно-правовые акты (как действующие на данный момент, так и актуальные в период начала исследования), а также медицинская документация женщин в возрасте 30—65 лет в Республике Башкортостан.

Одновременно использованы дополнительные методы обследования: кольпоскопия, прицельная биопсия и гистологическое исследование удаленного препарата, что позволило оценить наличие предраковых или диспластических изменений шейки матки или РШМ, а также степень выраженности патологического процесса.

В рамках гистологического исследования устанавливали окончательный диагноз и определяли нозологическую форму заболевания по МКБ-10: N87 Дисплазия шейки матки (или цервикальная интраэпителиальная неоплазия, CIN), N87.0 Слабая цервикальная дисплазия (или цервикальная интраэпителиальная неоплазия I степени, CIN I), N87.1 Умеренная цервикальная дисплазия (или цервикальная интраэпителиальная неоплазия II степени, CIN II), Выраженная цервикальная дисплазия, D06 карцинома in citu, с включением цервикальной интраэпителиальной неоплазии III степени (CIN III), и C53 рак шейки матки.

На основании полученного гистологического диагноза рассчитывали клиническую чувствительность двух скрининговых методов по формуле:

Ч=(ИП/О)·100%,

где Ч — клиническая чувствительность; ИП — истинно положительный результат теста, при котором гистологический и скрининговый результаты совпадают; О — общее число пациентов с прицельной биопсией.

В нашем исследовании мы также использовали следующие методы: аналитический, статистический, сравнительного анализа, социологический, метод экспертных оценок, контент-анализ литературы.

В ходе проведения исследования нами определены целевая возрастная группа риска, интервал скрининга, методы лабораторной диагностики скрининга поражений шейки матки (в том числе контроль отделяемого из цервикального канала на ВПЧ). Исследование включало в себя несколько этапов, подробная схема этапов исследования изображена на рис. 2.

Рис. 2. Методика проведения комплексного исследования клинической чувствительности ВПЧ-тестирования и цитологического обследования.

Для проведения сравнительного анализа указанных скрининговых методов нами учитывались положения нормативно-правовых актов, представленных в таблице.

Нормативно-правовая база, использованная для проведения исследования

Известно, что по своей этиологии РШМ практически в 100% случаев вызывается персистенцией ВПЧ, который также вовлечен в развитие и других видов рака нижних отделов половых путей и урогенитальных онкологических заболеваний, из которых РШМ является наиболее распространенным [17].

В ходе исследования установлено, что в анализируемый период (2019—2020 гг.) показатели заболеваемости женского населения РШМ в Российской Федерации были выше, чем в Республике Башкортостан (рис. 3).

Рис. 3. Динамика стандартизованных показателей заболеваемости раком шейки матки в Российской Федерации и Республике Башкортостан за период 2011—2020 гг. (рассчитывается на 100 тыс. населения).

Мы полагаем, что полученные результаты обусловлены, прежде всего, недостаточной выявляемостью данной патологии в Республике Башкортостан. При анализе возрастной структуры заболеваемости женского населения РШМ в Республике Башкортостан получены данные о резком подъеме заболеваемости во все анализируемые периоды, что наблюдалось в возрастной группе 30—34 года и продолжало увеличиваться в возрастной группе 35—39 лет.

Полученные данные позволили сформировать целевую возрастную группу риска 30—39 лет для проведения настоящего исследования. Следует отметить, что комбинированный скрининг РШМ — это совокупность мероприятий профилактического, диагностического, организационного характера, нацеленных на ранее выявление бессимптомных предраковых и раковых заболеваний шейки матки в группе риска. Группой риска являлись женщины Республики Башкортостан в возрасте 30—39 лет, живущие половой жизнью. Целевая группа подлежала профилактическим осмотрам в женской консультации с учетом рекомендуемой частоты 1 раз в год.

При положительном ВПЧ-тесте и наличии подозрений на интраэпителиальное поражение шейки матки проводили расширенную кольпоскопию. В зависимости от тяжести выявленных изменений (по данным цитологического исследования и кольпоскопии) выполняли прицельную биопсию шейки матки и/или применяли эксцизионные методы лечения. При гистологическом подтверждении дисплазии шейки матки тяжелой степени или РШМ (в том числе рака in situ) пациентку в течение 5 рабочих дней направляли в специализированное учреждение ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан (Уфа) с целью обследования и лечения.

С целью успешной разработки проекта организационной модели повышения эффективности применения ВПЧ-тестирования и цитологического исследования также необходимо в первую очередь провести соответствующие мероприятия по надлежащему внутреннему контролю качества медицинской помощи, о которых сообщают А.А. Команенко и соавт. в своем исследовании. Так, реализована стратегия внедрения организационных мероприятий по осуществлению внутреннего контроля качества медицинской помощи на двух этапах диспансеризации [18].

В связи с тем, что заказчиком данного проекта был Мининздрав Республики Башкортостан, решено применить разработанный нами алгоритм комбинированного скрининга РШМ в разветвленной сети женских консультаций Уфы при оказании первичной медико-санитарной помощи в амбулаторных условиях.

Всего из 30 000 подлежащих ВПЧ-скринингу женщин обследованы 29 438 (98,13%). Положительными по ВПЧ высокого канцерогенного риска оказались 3029 женщин — 10,4% от всей популяции, подлежащей цервикальному скринингу. По различным международным данным, хорошим и валидированным результатом цервикального скрининга считается обнаружение ВПЧ высокого канцерогенного риска у 8—12% (в среднем 10%) от всей популяции, подлежащей цервикальному скринингу.

Таким образом, проведенный нами скрининг осуществлен в соответствии с действующими отечественными и международными рекомендациями в необходимых процентных рамках. В соответствии с разработанным алгоритмом нашего исследования все положительные по ВПЧ высокого канцерогенного риска женщины подлежали последующему традиционному цитологическому исследованию. Из 3029 ВПЧ-положительных женщин нам удалось провести обследование 2792 (92,18%) для последующего традиционного цитологического исследования.

Результаты традиционного цитологического тестирования показали, что патологические изменения имели место только у 175 (6,3%) из 2792 повторно вызванных ВПЧ-положительных женщин.

Для сравнительного анализа клинической чувствительности цитологического метода и ВПЧ-тестирования и в соответствии с Порядком оказания акушерско-гинекологической помощи нам удалось повторно вызвать для дообследования в женские консультации 2711 ВПЧ-положительных женщин из 3029, т.е. 89,5% от всех женщин, подлежавших скринингу. Однако 318 из 3029 ВПЧ-положительных женщин повторно вызвать не удалось, что свидетельствовало в пользу преимущества принципа одномоментного скринингового обследования в соответствии с концепцией «обследуй и лечи», обозначенной в руководстве ВОЗ по контролю РШМ [19]. У данных 2711 ВПЧ-положительных пациенток традиционное цитологическое исследование показало патологические результаты всего в 175 (6,4%) случаях.

Таким образом, для оценки клинически более эффективного скринингового метода подтверждения окончательного диагноза в соответствии с клиническими рекомендациями было необходимо провести дополнительное кольпоскопическое обследование с прицельной биопсией пораженных участков и последующей гистологической верификацией биоптата. Такое дополнительное кольпоскопическое обследование проведено у всех 2711 ВПЧ-положительных женщин. Аномальная кольпоскопическая картина обнаружена у 156 (5,7%) женщин. При подозрении на предраковые или раковые поражения проведено 174 (6,5%) биопсии.

По результатам кольпоскопического обследования и взятых при его проведении биопсий выявлено следующее: у 88 (53%) женщин определены так называемые фоновые состояния, и женщины подлежали последующему наблюдению в женских консультациях в течение следующего года. У 78 (47%) женщин результаты биопсии показали различные степени предраковых (диспластических) или раковых поражений.

При традиционном цитологическом исследовании не выявлены какие-либо патологические изменения у 43 женщин с гистологически подтвержденными предраковыми или раковыми поражениями; патологические изменения обнаружены всего у 35 женщин, т.е. в 55% случаев метод оказался ложноотрицательным для целей скрининга по сравнению с ВПЧ-исследованием. Исходя из полученных результатов, прогноз выявления патологии по данным традиционного цитологического исследования составил 3,57%.

На основании полученных результатов сделаны выводы о сравнительной клинической чувствительности ВПЧ-скрининга и цитологического исследования.

С учетом приведенной выше формулы Ч=(ИП/О)·100%,

Ч (Ц)=35/78·100%=45%,

т.е. клиническая чувствительность цитологического исследования составила 45%;

Ч (ВПЧ)=166/174·100%=95%,

т.е. клиническая чувствительность ВПЧ-скрининга составила 95%.

Результаты исследования убедительно показывают более высокую клиническую чувствительность ВПЧ-скрининга (95% по сравнению с традиционным цитологическим исследованием, при использовании которого не удается выявить 45—70% предраковых или раковых поражений), и представленную нами организационную модель повышения эффективности применения ВПЧ-тестирования и цитологического исследования можно считать технически обоснованной.

Низкая чувствительность цитологического обследования не позволяет рекомендовать его для использования в качестве единственного скринингового метода при выявлении предраковых или раковых поражений. В связи с этим является целесообразным совершенствование скрининговых программ в субъектах Российской Федерации, в частности внедрение ВПЧ-скрининга с целью раннего выявления рака шейки матки у женщин.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Ольков И.Г., Забелин М.В., Хайлова Ж.В., Сафонов А.С., Гришина Н.К.; сбор и обработка материала — Ольков И.Г.; статистический анализ данных — Ольков И.Г. Забелин М.В., Хайлова Ж.В., Сафонов А.С.; написание текста — Ольков И.Г., Лузанов О.А.; научное редактирование — Гришина Н.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Olkov I.G., Zabelin M.V., Khailova Zh.V., Safonov A.S., Grishina N.K.; data collection and processing — Olkov I.G.; statistical analysis — Olkov I.G., Zabelin M.V., Khailova Zh.V., Safonov A.S.; text writing — Olkov I.G., Luzanov O.A.; scientific editing — Grishina N.K.