Коррекция дефицита железа и фолиевой кислоты у женщин репродуктивного возраста

Железодефицитные состояния широко распространены в популяции и определяют особенности течения многих заболеваний, создавая неблагоприятный фон. Клиническая картина многолика. Железодефицитная анемия (ЖДА) и дефицит железа (ДЖ) могут маскироваться под фенотип различных заболеваний, в том числе под кардиологическую патологию, демонстрируя схожую симптоматику и усугубляя тяжесть состояния. В ряде случаев приходится проводить дифференциальную диагностику заболеваний, в том числе кардиологических, и клинических проявлений ДЖ.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), анемией болеют около 2 млрд человек в мире, а латентный ДЖ отмечается у 3,6 млрд населения [1]. В статистическом сборнике «Здравоохранение в России: статистический сборник (2021)» [2] указано, что в 2020 г. анемия (все виды анемии) зарегистрирована у 1406,8 тыс. человек, из них у 438,9 тыс. человек диагноз анемии установлен впервые. Данные обследования более 8 тыс. взрослых пациентов амбулаторного звена показали, что у женщин анемия встречалась в 12—13% случаев, причем у женщин в возрасте 40—49 лет частота достигала 21—22%, у мужчин — 2,8—5,6% с пиком до 21% в возрасте 60—69 лет [3]. Согласно данным ВОЗ, каждая пятая небеременная женщина репродуктивного возраста имеет ЖДА [3].

Несмотря на большую линейку препаратов железа, как двухвалентного, так и трехвалентного, в арсенале фармакологических средств, сохраняет актуальность выбор препарата, способного быстро и эффективно восполнить дефицит железа с дальнейшим поддержанием его обмена на необходимо высоком уровне. При этом, по данным исследования, до 67% пациентов могут не закончить терапию препаратами железа в связи с возникновением побочных эффектов [4]. В связи с этим важно подобрать препарат, который не только обеспечит быстрый эффект в отношении нормализации гематологических показателей, но и позволит пациенту закончить курс терапии и восполнить депо железа.

Цель исследования — определить клиническую эффективность и фармакологические возможности коррекции дефицита железа у женщин репродуктивного возраста с железодефицитной анемией.

В исследование включены 28 женщин репродуктивного возраста от 20 до 45 лет, средний возраст 35,3±9,8 года. Все пациентки обратились к терапевту по месту жительства и в последующем, в связи с кардиологическим характером жалоб, были направлены к кардиологу для дополнительной дифференциальной диагностики и исключения кардиологической патологии. Все осмотрены врачом — акушером-гинекологом, обнаружена миома матки у 1 пациентки. При детальном сборе анамнеза выявлены: гиперполименорея (цикл 24/6 дней) — у 12 пациенток, геморроидальные кровотечения — у 2 пациенток, длительный период лактации — у 2 пациенток, вегетарианство — у 1 пациентки. В остальных случаях отчетливой причины ЖДА проследить не удалось.

Характеристика пациенток представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика пациенток, обратившихся к кардиологу, с выявленными нарушениями сердечного ритма или подозрением на аритмию

Примечание. ЭКГ — электрокардиография; ФК — функциональный класс.

Всем пациенткам выполнены функциональные исследования — электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ), а также лабораторные исследования — клинический анализ крови с представлением следующих параметров: гемоглобин (г/л), средний объем эритроцитов (MCV, фл), среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH, пг). Выполнено исследование содержания ферритина, железа в сыворотке крови, фолиевой кислоты, витамина В₁₂ иммунохемилюминесцентным методом.

У всех включенных в исследование пациенток выявлена анемия со снижением уровня гемоглобина менее 120 г/л. Выполненные при первичном обращении измерения концентрации фолиевой кислоты и витамина В₁₂ в сыворотке крови не выявили отклонений от референсного интервала (фолиевая кислота 16,05±4,4 нг/мл; витамин В₁₂ 385,0±78,0 пг/мл), и в ходе дальнейшего наблюдения эти параметры не исследовались.

Для коррекции анемии использовался комбинированный препарат с модифицированным послойным высвобождением, содержащий сульфат железа и фолиевую кислоту, зарегистрированный под патентованным названием «Ферро-Фольгамма Нео».

Все лабораторные исследования выполнены при первом обращении до начала терапии, через 1 мес и 2 мес приема препарата. Кроме того, повторно выполнялись исследования ЭКГ, фиксировались субъективные и объективные клинические симптомы.

При первичном осмотре у 12 пациенток зафиксированы нарушения ритма в виде предсердной экстрасистолии и единичных желудочковых экстрасистол на фоне умеренной тахисистолии (до 80 уд/мин). У 6 пациенток выявлена синусовая тахикардия до 110 уд/мин. У 14 больных отмечены симптомы сердечной недостаточности I функционального класса (ФК) по NYHA.

В ходе проспективного наблюдения за пациентками отмечено улучшение лабораторных показателей и восстановление характеристик обмена железа (табл. 2).

Таблица 2. Показатели красной крови и обмена железа на фоне терапии препаратом «Ферро-Фольгамма Нео»

Примечание. Данные представлены в виде Me±σ. Статистическая значимость: * — p<0,05; ** — p<0,01 по сравнению с исходной величиной. MCV — средний объем эритроцитов; MCH — среднее содержание гемоглобина в эритроците.

На фоне проводимой терапии через 1 мес у 42,9% женщин уровень гемоглобина восстановился до референсных значений (≥120 г/л), а через 2 мес доля женщин с анемией снизилась со 100% до 14,3%.

До начала терапии у 23,8% пациенток имелся микроцитоз (MCV <80 фл) и у 95,2% обнаружена гипохромия по уровню МСН. Максимальная положительная динамика эритроцитарных индексов отмечена через 1 мес приема препарата. Микроцитоз сохранялся у 9,5% пациенток, а гипохромия — у 42,9%. К концу 2-го месяца доля женщин с гипохромией снизилась до 28,6% (рис. 1).

Рис. 1. Снижение доли пациенток с анемией (Hb <120 г/л), микроцитозом (MCV <80 фл) и гипохромией (МСН <27 пг) в динамике наблюдения на фоне терапии препаратом «Ферро-Фольгамма Нео».

Hb — гемоглобин; MCV — средний объем эритроцитов; МСН — среднее содержание гемоглобина в эритроците.

Медленнее восполнялось депо железа. Тем не менее уже в течение 1-го месяца лечения у всех пациенток, кроме двух, отмечен прирост ферритина на 3—11 мкг/мл. В течение 2-го месяца терапии содержание ферритина в сыворотке существенно повысилось у всех пациенток, прирост составил до 20 мкг/мл. Только у 1 больной уровень ферритина повысился до 35,1 мкг/мл (9,0 — 15,0—35,5 мг/мл) за время наблюдения. В остальных случаях уровень ферритина не поднялся выше нижней границы референсного интервала. Пациенткам рекомендовано продолжить терапию препаратом «Ферро-Фольгамма Нео» в течение 3 мес, до восполнения депо железа, согласно общей характеристике лекарственного препарата и в соответствии с клиническими рекомендациями.

Исследование уровня железа в сыворотке крови малоинформативно на фоне приема препаратов железа, в связи с этим увеличение содержания сывороточного железа можно рассматривать в основном в качестве подтверждения комплаентности пациенток лечению.

Наряду с положительной динамикой лабораторных показателей важнейшими следует считать клинические результаты. Отмечено субъективное улучшение самочувствия, повышение работоспособности. При повторно выполненной ЭКГ в динамике нарушения сердечного ритма не зафиксированы.

Таким образом, у 85,7% женщин приемом препарата «Ферро-Фольгамма Нео» уже в первые 2 мес удалось купировать ЖДА и перевести ее в состояние латентного ДЖ. При этом положительная динамика проявилась не только в повышении уровня гемоглобина, но и в снижении количества гипохромных эритроцитов и постепенном восстановлении запасов железа. Восстановление депо (нарастание концентрации ферритина в периферической крови) также продемонстрировало положительные результаты, что позволяет рассчитывать на полное устранение ДЖ в ближайший месяц у большинства пациенток. Важным условием успеха приема препаратов железа является выявление и купирование потенциальных источников кровопотери: наблюдение у врача — акушера-гинеколога и коррекция гормонального статуса при необходимости, решение вопроса об оперативном лечении при наличии миомы матки и др.

Следует отметить, что хорошая переносимость препарата «Ферро-Фольгамма Нео» и однократный прием в сутки позволяют сохранять приверженность терапии, полностью восполнить депо и снизить риск рецидива ЖДА. Ни у одной из наблюдавшихся пациенток не было тяжелых нежелательных реакций, заставивших прекратить прием препарата. Жалобы на возникновение запоров и тошноту предъявляли 2 женщины, эти симптомы удалось купировать коррекцией диеты. Частота нежелательных реакций соответствовала таковой, указанной в инструкции к препарату. Типичные данные динамического наблюдения приведены в клиническом примере.

Пациентка Г., 20 лет, направлена на консультацию к врачу-кардиологу из поликлиники с диагнозом «желудочковая экстрасистолия высоких градаций». При обращении 20.07.23 жаловалась на снижение работоспособности, общей толерантности к физической нагрузке. Из анамнеза известно, что в течение 3 лет наблюдалась по месту жительства по поводу анемического синдрома. Назначенные препараты железа принимала нерегулярно из-за диспепсических расстройств. Гинекологический анамнез: менструации с 12 лет, регулярные, обильные, безболезненные; Б-0; гинекологически здорова. При осмотре врачом-гастроэнтерологом патология не выявлена. Наследственность не отягощена.

Объективно. Бледность кожного покрова, сухость кожи, изменение ногтей, ангулярный стоматит. Пульс 98/мин, удовлетворительного наполнения, не напряжен. Аускультация сердца: I тон сохранен, патологические шумы не выслушиваются. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий безболезненный. Печень не увеличена.

Результаты лабораторного обследования 07.07.23. Гемоглобин 115 г/л, MCV 83 фл, MCH 26 пг. Железо сыворотки 6,1 мкмоль/л, ферритин 4,4 мкг/л.

ЭКГ от 10.06.23. Синусовая тахикардия, частота сердечных сокращений (ЧСС) 98 уд/мин, одиночные желудочковые экстрасистолы.

ЭКГ (суточное мониторирование) от 25.07.23(рис. 2). Синусовый ритм, средняя ЧСС днем 107 уд/мин, ночью 69 уд/мин. Частая желудочковая эктопическая активность в виде одиночной полиморфной экстрасистолии (общее количество 1815, в среднем 113 в час), парных мономорфных и полиморфных экстрасистол, однократно отмечена группа из трех полиморфных экстрасистол. Желудочковые комплексы составили 2% от всех зарегистрированных. Градация экстрасистолии 5В по Ryan.

Рис. 2. Данные суточного мониторирования ЭКГ пациентки Г. при первичном обращении.

Заключение см. в тексте.

ЭхоКГ от 07.06.23. Без патологии.

Диагноз: «Железодефицитная анемия легкой степени. Сидеропенический синдром. Аритмия в форме желудочковой экстрасистолии».

Рекомендовано. «Ферро-Фольгамма Нео» 1 таблетка в сутки в течение не менее 3 мес. Контроль клинического анализа крови и уровня ферритина ежемесячно.

Повторный осмотр 27.08.23. Утомляемость меньше, сухость кожи сохраняется. Отмечает уменьшение выраженности аритмии. Препарат переносит хорошо. Результаты лабораторных исследований 20.08.23: гемоглобин 115 г/л, MCV 82,5 фл, MCH 27,1 пг, железо 21,8 мкмоль/л, ферритин 13,5 мкг/л.

ЭКГ от 27.08.23. Синусовый ритм с ЧСС 81 уд/мин, одиночная желудочковая экстрасистола.

Рекомендовано продолжить прием препарата «Ферро-Фольгамма Нео» 1 таблетка в сутки.

Повторный осмотр 20.09.23. Пациентка отмечает значительное улучшение, нарушения ритма не беспокоят. Повышение толерантности к физической нагрузке. Восстановлены влажность и окраска кожи. Пульс 68/мин.

Результаты лабораторного обследования 28.09.23. Гемоглобин 120 г/л, MCV 82,5 фл, MCH 28,1 пг. Железо 21,8 мкмоль/л, ферритин 15,5 мкг/л.

ЭКГ. Ритм синусовый с ЧСС 63 уд/мин. Ограниченное нарушение внутрижелудочковой проводимости. По сравнению с ЭКГ от 20.05.23 желудочковые экстрасистолы не зарегистрированы.

Рекомендовано. Продолжить прием препарата «Ферро-Фольгамма Нео» в течение не менее 1 мес с контролем клинического анализа крови и уровня ферритина. При восстановлении депо — контроль каждые 6 мес. При необходимости — повторные курсы препарата. Наблюдение у врача — акушера-гинеколога. В наблюдении врача-кардиолога не нуждается.

Приведенный клинический пример демонстрирует картину отсутствия адекватной терапии ЖДА в связи с плохой переносимостью препаратов и положительный эффект по клиническим и лабораторным данным при хорошей приверженности терапии препаратом без выраженных нежелательных явлений.

Проблема диагностики и коррекции ЖДА и ДЖ сохраняет свою актуальность в связи с широкой распространенностью, неспецифичностью жалоб и способностью усугублять течение различных заболеваний.

Первичное обращение за медицинской помощью осуществляется, как правило, в медицинскую организацию по месту жительства. В силу неспецифичности симптоматики пациенты обращаются к врачу-терапевту. Общий (клинический) анализ крови, выполненный сразу после обращения, позволяет оценить состояние эритроидного ростка кроветворения по уровню гемоглобина и эритроцитарным индексам. Дальнейшие решения могут быть направлены на коррекцию обмена железа при ясном диагнозе ЖДА или на проведение консультаций у специалистов в соответствии с симптоматикой и необходимостью дифференциальной диагностики. В любом случае важно определить потенциальную причину ЖДА, которая, как правило, кроется в хронической кровопотере. У женщин репродуктивного возраста железодефицит может иметь «накопительный» характер: 2—3 беременности с коротким перерывом и длительный период лактации могут формировать недостаточность эритропоэза даже при отсутствии гиперполименореи или иной хронической кровопотери.

У пациенток наблюдаемой нами группы ЖДА сопровождалась нарушениями сердечного ритма, что заставило их консультироваться у врача-кардиолога. После установления/подтверждения анемии и исключения кардиологических причин аритмии пациенткам назначено патогенетическое лечение. Выбор препарата железа обусловлен следующими обстоятельствами:

— действующим веществом — сульфатом железа — «золотым стандартном» лечения ЖДА;

— лекарственной формой, которая позволяет непосредственно высвобождать железо в месте всасывания в двенадцатиперстной кишке и начальных отделах тощей кишки;

— комбинацией с фолиевой кислотой, которая усиливает эритропоэз и гемопоэз.

Следует также отметить тот факт, что препараты, содержащие в своем составе двухвалентное железо, вызывают эффект быстрее, чем препараты трехвалентного железа, что подтверждено рядом исследований [5]. Основная разница заключается в биодоступности: для Fe²⁺ она составляет 30—40%, а для Fe³⁺ — 10%, что напрямую влияет на скорость восстановления уровня гемоглобина в крови, а также на насыщение депо железа, которое происходит быстрее, чем при приеме препаратов Fe³⁺. В кишечнике всасываются только двухвалентные ионы железа. При поступлении трехвалентного железа оно должно восстановиться до Fe²⁺, а затем транспортироваться с помощью белка-транспортера двухвалентных металлов в энтероцит. Соответственно, препараты Fe³⁺ всасываются медленнее [6].

Поскольку некоторые препараты железа вызывают ряд диспепсических расстройств, для улучшенной переносимости разработаны формы препаратов Fe²⁺ с модифицированным высвобождением [6].

Модифицированное (послойное) высвобождение действующих веществ обеспечивает минимизацию влияния препарата на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и снижение количества диспепсических осложнений. В нашем исследовании этот факт подтвержден. Это свойство примененного нами препарата позволило избежать диспепсических явлений у пациенток обследованной группы, сохранить приверженность лечению и рассчитывать на полный клинический эффект при завершении стандартного курса лечения или в первые месяцы после него. Только 2 женщины пожаловались на возникновение запоров и тошноту. Симптомы купированы коррекцией диеты, и пациентки продолжили прием препарата «Ферро-Фольгамма Нео». Ни одна пациентка не прекратила лечение. Комплаенс подтвержден не только сведениями, полученными во время визитов, но и прогрессивным и значительным ростом уровня железа в сыворотке крови.

Кроме указанной удовлетворительной переносимости и эффектов Fe²⁺ выбор препарата основан на более низкой дозе элементарного железа, входящего в состав препарата «Ферро-Фольгамма Нео», для поддержки стратегии повышения комплаентности фармакотерапии железодефицита.

Согласно действующим российским клиническим рекомендациям, предложено использовать дозы препаратов железа нижнего диапазона. Более высокие дозы потенциально усиливают побочные эффекты из-за избытка неабсорбированного железа, остающегося в ЖКТ. Формируется мнение, что разовая суточная доза (40—60 мг) или несколько более высокая доза в альтернирующем режиме (через день) является предпочтительным вариантом для уменьшения побочных эффектов и оптимизации доли поглощенного элементарного железа [7, 8].

Одним из основных регуляторов всасываемости железа является гормон гепсидин. В физиологических условиях продукция гепсидина клетками печени регулируется уровнем железа в крови и степенью оксигенации ткани печени. Повышение концентрации железа в крови сопровождается повышением продукции гепсидина, что ведет к внутриклеточной секвестрации железа и, как следствие, к развитию гипоферремии.

В одной из работ исследован широкий диапазон доз, от 40 до 240 мг, элементарного железа и их влияние на уровень гепсидина [6]. С увеличением дозы железа фракционное всасывание снижалось (p<0,001), тогда как абсолютное всасывание увеличивалось (p<0,001). Шестикратное увеличение дозы железа (40—240 мг) привело лишь к трехкратному увеличению всасываемого железа (6,7—18,1 мг). В исследовании общее количество железа, всасывающегося после приема 3 доз (2 утром и после обеда), было незначительно больше, чем после приема 2 утренних доз. Более низкие дозы (40—80 мг железа) и отказ от приема дважды в день максимизируют фракционное всасывание [6].

Актуальность вопросов диагностики и лечения железодефицитных состояний отмечена в консенсусном документе ведущих российских экспертов по итогам встречи, состоявшейся 22 марта 2023 г. [9]. Представленное нами исследование, выполненное с участием ограниченной, но однородной группы пациенток, подтверждает высокую эффективность и хорошую переносимость препарата двухвалентного железа «Ферро-Фольгамма Нео», эти свойства данного препарата обеспечивают приверженность лечению и возможность для пациентов купировать симптомы заболевания, восстановить запасы железа и получить полный курс терапии.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Т.В. Вавилова, Ю.И. Жиленкова; сбор и обработка материала — В.А. Самоховец; статистический анализ данных — Т.В. Вавилова; написание текста — Т.В. Вавилова, Ю.И. Жиленкова; редактирование — Т.В. Вавилова.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.