Связь субклинического атеросклероза с дополнительными факторами риска хронических неинфекционных заболеваний

Атеросклероз имеет длительную доклиническую фазу, и риск развития сердечно-сосудистых событий может быть высоким у пациентов в бессимптомной стадии заболевания (субклинический атеросклероз) [1]. Наличие классических факторов риска (ФР) увеличивает вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний, но у пациентов с субклиническим атеросклерозом (СА) требуются дополнительные меры идентификации риска. Шкалы по прогнозированию риска развития сердечно-сосудистых осложнений не всегда являются информативными [2, 3].

В недавнем китайском исследовании (421 пациент без сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), средний возраст 57,05±9,35 года, 248 (58,9%) мужчин) продемонстрировано, что более чем у 50% пациентов с низким и умеренным сердечно-сосудистым риском (ССР) с помощью инструментальных методов исследования выявлен СА. Это указывает на более высокий ССР, выходящий за рамки традиционной стратификации. Следовательно, визуализация СА наряду с данными о традиционных ФР улучшает прогнозирование ССР [4].

С помощью изучения дополнительных ФР можно получить ценную информацию о наличии бессимптомного атеросклероза. За последние годы в связи с совершенствованием инструментальных и лабораторных методов диагностики количество ФР расширяется. Их связь с маркерами СА может быть рассмотрена в скрининге доклинических проявлений атеросклероза. Обзор данных литературы позволяет систематизировать представления о значении ассоциации дополнительных ФР с СА. С этой целью проанализированы результаты исследований, посвященные изучению связи маркеров СА с инсулинорезистентностью, уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) у лиц без диабета, фактором дифференцировки роста-15 (ФДР-15), циркулирующими белками, цистатином C, а также с потерей слуха, определяемой с помощью аудиометрии.

Роль метаболических нарушений, таких как ожирение, метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа (СД 2 типа), в развитии атеросклероза продемонстрирована в ряде проспективных исследований [5]. Повышенный уровень HbA1c связан с более высоким бременем СА [6].

Связь ранних маркеров инсулинорезистентности с СА изучена мало. В одномоментном исследовании PESA (прогрессирование раннего СА) оценивалась связь между гомеостатической моделью оценки индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR) и СА у лиц с нормальным уровнем HbA1c. В исследовании принимали участие лица среднего возраста (всего 3741 человек) с базальным уровнем HbA1c <6,0% (<42 ммоль/моль) и отсутствием ССЗ. Пациентам проведены двухмерное ультразвуковое исследование (УЗИ) крупных артерий и бесконтрастная компьютерная томография (КТ) сердца с целью оценки содержания кальция в коронарных артериях. Лица с более высокими значениями HOMA-IR имели более высокий уровень различных ФР. Индекс HOMA-IR показал прямую связь с мультилокальной распространенностью СА и содержанием коронарного кальция (p<0,001), а также с общим объемом бляшек, измеренных с помощью трехмерного УЗИ сосудов (p<0,001). После поправки на ключевые ФР и HbA1c значения HOMA-IR ≥3 были связаны как с мультилокальной распространенностью СА (отношение шансов (ОШ) 1,41; 95% доверительный интервал (ДИ) от 1,01 до 1,95, p=0,041), так и с содержанием коронарного кальция >0 (ОШ 1,74; 95% ДИ от 1,20 до 2,54, p=0,004) по сравнению с HOMA-IR <2 (эталонная категория HOMA-IR). При стратифицированном анализе эта связь оставалась статистически значимой у лиц с оценкой риска SCORE2 от низкой до умеренной (75,6% когорты), но не у лиц с высоким ССР [7].

Определение HOMA-IR выявило лиц с низким риском и более высоким бременем СА после поправки на эффекты ключевых традиционных ФР и HbA1c. Исследование HOMA-IR — это простая мера, которая может способствовать более раннему внедрению стратегий первичной профилактики ССЗ в клиническую практику.

В рамках этого же исследования изучена связь HbA1c со степенью СА, а также определены лица с более высоким риском обширного СА. Группа из 3973 человек среднего возраста, участвовавших в исследовании PESA, без ССЗ в анамнезе и с нормальным уровнем HbA1c оценена на наличие и степень СА с помощью двухмерного сосудистого анализа УЗИ и бесконтрастной КТ сердца.

После поправки на установленные ключевые ФР ССЗ показана связь уровня HbA1c с мультилокальной распространенностью СА (ОШ: 1,05; 1;27; 1;27; 1;36; 1;80; 1,87 и 2,47 для HbA1c от 4,9 до 5,0%, от 5,1 до 5,2%, от 5,3 до 5,4%, от 5,5 до 5,6%, от 5,7 до 5,8%, от 5,9 до 6,0% и от 6,1 до 6,4% соответственно; эталонный HbA1c <4,8%). Связь была статистически значимой во всех группах с предиабетом и даже ниже порогового значения для предиабета (ОШ HbA1c от 5,5 до 5,6%: 1,36 [95% ДИ от 1,03 до 1,80]; p=0,033). Высокий уровень HbA1c связан с повышенным риском СА у лиц с низким риском (p<0,001), но не у лиц с умеренным риском (p=0,335). Оценки относительного риска с использованием систематической оценки коронарного риска или предикторов атеросклеротических ССЗ подтвердили, что включение определения HbA1c изменило риск мультилокального СА в большинстве категорий риска.

Рутинное исследование уровня HbA1c может выявить бессимптомных людей с более высоким риском СА, помимо традиционных ключевых ФР ССЗ [8].

ФДР-15 представляет собой стресс-ассоциированный цитокин из семейства трансформирующего фактора роста β [9].

Воспалительные и ангиогенные эффекты ФДР-15 при атеросклерозе противоречивы, а их корреляция с длительной бессимптомной фазой заболевания недостаточно изучена. Оценка кальция в коронарной артерии и лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) являются чувствительными маркерами СА. На сегодняшний день лишь несколько исследований изучали влияние ФДР-15 на кальцификацию коронарных артерий, а связь между ФДР-15 и ЛПИ не оценивалась. В исследовании изучали возможную связь между концентрацией ФДР-15 в сыворотке крови и коронарным кальцием, а также ЛПИ в выборке лиц среднего (35—65 лет) и пожилого (>65 лет) возраста. Помимо регистрации демографических и антропометрических характеристик, ФР атеросклероза и лабораторных исследований, включая холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), HbA1c, высокочувствительный C-реактивный белок и N-терминальный пропептид натрийуретического гормона (NT-proBNP), также проводились измерения уровня ФДР-15, КТ сердца и ЛПИ. В общей сложности в исследовании принимали участие 269 лиц с СА (мужчины, n=125; средний возраст 61,5 [IQR 12,7] года). Участники разделены на две группы в зависимости от возраста (среднего возраста, n=175 и пожилого возраста, n=94). Гипертония и СД были значительно более распространены, а значения коронарного кальция и уровни HbA1c, NT-proBNP и ФДР-15 были значительно выше (все p<0,001) в группе пожилых людей по сравнению с группой среднего возраста. Многомерный регрессионный анализ выявил значительную положительную связь между ФДР-15 и значениями коронарного кальция (группа среднего возраста: β=0,072, p=0,333; группа пожилых людей: β=0,148, p=0,003), а также между ФДР-15 и ЛПИ (группа среднего возраста: β=0,062, p=0,393; группа пожилых людей: β=0,088, p=0,041) только в группе пожилых людей. Результаты показывают, что ФДР-15 является не только важным биомаркером воспаления, но также может предсказывать ранние признаки бессимптомного атеросклероза, особенно у пожилых людей с хроническим системным воспалением, связанным со старением [10].

Еще один доступный биохимический маркер может быть использован при диагностике атеросклероза на ранних стадиях. Речь идет об уровне цистатина C в сыворотке крови, который известен как эндогенный маркер функции почек, а также предложен в качестве маркера ССР [11].

Однако неизвестно, является ли он прямым маркером атеросклероза, независимо от функции почек. Для оценки его связи с эластичностью сонной артерии проведено поперечное исследование 115 пациентов, имеющих ФР ССЗ, но не соответствующих критериям толщины интимы-медиа (ТИМ) сонных артерий. Раннюю стадию атеросклероза выявляли с помощью УЗИ, и пациенты были разделены на основе низкого и высокого модуля эластичности сонных артерий. Уровни цистатина C в сыворотке крови измеряли в сочетании с ТИМ, а модуль эластичности рассчитывали с использованием нового метода. В этом исследовании также представлена оценка чувствительности и специфичности цистатина C для ранней диагностики атеросклероза. Цистатин C был тесно связан с эластичностью сонных артерий (r=0,650). На основании мультифакторного регрессионного анализа показана связь цистатина C с эластичностью сонных артерий (β=0,509; p<0,001), а также положительная связь с высоким модулем эластичности сонных артерий (β=0,511; p=0,02). Для цистатина C отмечена чувствительность 85% в прогнозировании высокого модуля эластичности сонных артерий. У пациентов с риском развития атеросклероза, но без артериальных бляшек обнаружена связь цистатина C с модулем эластичности стенки сонной артерии, что облегчает выявление атеросклероза [12].

В клиническом исследовании выполнено сопоставление цистатина C с двумя суррогатными маркерами СА. В перекрестном исследовании приняли участие 103 амбулаторных пациента с гипертонической болезнью (средний возраст 57,49±11,7 года), в том числе 60 (58,25%) женщин, у большинства из которых выявлена сохранная функция почек. Цистатин C коррелировал с ТИМ сонной артерии и опосредованной потоком дилатацией плечевой артерии, которые оценивались с помощью УЗИ, а также с измеренным клиренсом креатинина и установленными сердечно-сосудистыми ФР. Цистатин C не коррелировал с ТИМ (r=–0,024; p=0,84), не наблюдалось связи с традиционными ФР и маркерами воспаления. При однофакторном анализе цистатин C коррелировал с измеренным клиренсом креатинина (r=–0,498; p<0,001), возрастом (r=0,408; p<0,001), микроальбуминурией (r=0,291; p=0,014), уровнем мочевой кислоты (r=0,391; p<0,001), соотношением E/e' (r=0,242; p=0,049) и показателем ССР по шкале Фрамингема (r=0,359; p=0,001). Однако после множественного регрессионного анализа статистически значимой оставалась только связь с измеренным клиренсом креатинина (r=–0,491; p<0,001). У амбулаторных пациентов среднего возраста с гипертонической болезнью цистатин C коррелировал с измеренным клиренсом креатинина, как и ожидалось, но не было связи ни с маркерами атеросклероза, ни с установленными сердечно-сосудистыми ФР.

Таким образом, цистатин C является потенциальным биохимическим маркером ранней диагностики атеросклероза [13].

Опубликованы данные о том, что воздействие свинца (Pb) или кадмия (Cd) может ускорить развитие атеросклероза. Недавние данные показали решающую роль метилирования ДНК в развитии атеросклероза, в то время как показано, что воздействие Pb или Cd изменяет метилирование ДНК [14].

Для оценки возможной связи воздействия двух тяжелых металлов на метилирование ДНК при атеросклерозе проведено исследование с участием 738 лиц в возрасте 12—30 лет. Когда каждый тяжелый металл анализировали в отдельной модели, результаты показали, что концентрации Pb и Cd в моче были положительно связаны со значением 5mdC/dG (глобальный маркер метилирования ДНК) и ТИМ соответственно. Когда два тяжелых металла анализировали в одной и той же модели, концентрации Pb в моче были положительно связаны со значением 5mdC/dG и ТИМ, тогда как концентрации Cd в моче были положительно связаны только с ТИМ.

Когда Pb и Cd одновременно учитываются в одной и той же модели логистической регрессии, ОШ для большего утолщения ТИМ (более 75-го процентиля) с увеличением уровня ln-Pb на одну единицу составило 1,67 (95% ДИ 1,17—2,46, p=0,005).

В модели структурных уравнений (SEM) уровни Pb или Cd напрямую связаны с ТИМ. Более того, Pb или Cd имели косвенную связь с ТИМ через 5mdC/dG. Когда рассматривали Pb и Cd вместе, уровни Pb имели прямую и косвенную связь с ТИМ через значение 5mdC/dG, тогда как Cd имел только прямую связь с ТИМ. Авторы делают выводы о том, что воздействие Pb и Cd может быть связано с СА, а глобальное метилирование ДНК может опосредовать Pb-ассоциированный СА у этой молодой популяции. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения причинно-следственной связи [15].

В последние годы активно изучается роль циркулирующих белков в качестве предикторов СА [16, 17].

Протеомика без гипотез использовалась для анализа плазмы у 444 лиц из когортного исследования PESA (222 человека с наличием признаков СА и 222 — из контрольной группы) в двух временных отрезных точках (с интервалом 3 года). Параллельно проанализированы данные 350 лиц из когортного исследования AWHS (175 пациентов с наличием СА при визуализации и 175 — из контрольной группы). Отобранная панель из трех белков дополнительно проверена с помощью иммунотурбидиметрии в популяции AWHS и у 2999 субъектов из когортного исследования ILERVAS. Биомаркеры PIGR, IGHA2, APOA, HPT и HEP2 были связаны с СА, независимо от традиционных ФР, в обеих отрезных временных точках. Многофакторный анализ позволил получить потенциальную панель биомаркеров из трех белков — IGHA2, APOA и HPT. Иммунотурбидиметрия подтвердила независимую связь этих трех белков с СА. Модель машинного обучения с этими тремя белками смогла предсказать СА при ILERVAS (AUC [95% ДИ]: 0,73 [0,70—0,74], p<1·10—99), а также в субпопуляции лиц с низким ССР, определенным с помощью 10-летней Фрамингемской шкалы (0,71 [0,69—0,73], p<1·10—69). Авторы делают выводы о том, что уровни IGHA2, APOA и HPT в плазме связаны с СА, независимо от традиционных ФР, и дают возможность прогнозировать это заболевание. Эта группа могла бы улучшить стратегии первичной профилактики в тех областях, в которых визуализация недоступна [18].

В последнее время обращается внимание на потенциал аудиометрии как инструмента для мониторинга атеросклероза в группе высокого риска. Многочисленные крупные перекрестные исследования подтверждают связь потери слуха с атеросклерозом, независимо от гипертонии, гиперхолестеринемии или наличия диабета. Потеря слуха может служить потенциальным суррогатным маркером ранних проявлений системного атеросклероза [19].

Для оценки корреляции между аудиометрией и традиционными методами определения атеросклероза проведено клиническое исследование. Использованы позитронно-эмиссионная томография с 18-фтордезоксиглюкозой и КТ сердца и магистральных сосудов на исходном уровне и через 6 мес. В исследовании приняли участие 115 пациентов (в возрасте старше 50 лет, без ССЗ) с ревматоидным артритом, получавших лечение по 6-месячной рандомизированной схеме. Выполнено сравнение двух видов иммунотерапии: метотрексат плюс фактор некроза опухоли и метотрексат плюс пероральный азульфиден и гидроксихлорохин, которые, как доказано, одинаково подавляли воспаление. Подгруппа из 22 лиц обследована с помощью аудиометрии наряду с визуализационным сканированием для оценки воспаления артерий (измеренного как стандартизированный объем поглощения (SUV), приведенный к значениям брюшной аорты). Сонная артерия и аорта измерялись с помощью томограммы с интервалом 5 мм, а восходящая аорта выбрана в качестве сигнального артериального сегмента для анализа. Получены также данные УЗИ сонных артерий и показателей коронарного кальция. Потеря слуха регистрировалась в децибелах (дБ) на 8 частотах с помощью стандартной аудиограммы чистого тона и оценки распознавания слов. Аудиограммы оценивали состояние VIII черепного нерва и слуховую обработку в височной, теменной и лобной долях. Исходные измерения выявили корреляцию между потерей слуха и воспалением артерий, измеренных при визуализации (r=0,620, p<0,002). Наблюдалась корреляция изменений через 6 мес в двух инструментах измерения (r=0,708, p<0,0003). В исследовании потеря слуха >30 дБ была связана с воспалением артерий при уровне 3,5 SUV. Через 6 мес наблюдалось как улучшение слуха (у 82% испытуемых), так и снижение воспалительного процесса (у 76%). Через 6 мес не было изменений в показателях коронарного кальция или ТИМ сонных артерий, возможно, потому, что с их помощью нельзя определить ранние фазы атеросклероза. Использование в этом исследовании пациентов с ревматоидным артритом может ограничить возможность экстраполяции результатов на более широкую популяцию. Конкретный результат теста на потерю слуха может дать пациентам реальную концепцию, мотивирующую к изменению образа жизни и приему лекарственных препаратов для предотвращения атеросклероза [20].

В дальнейшем требуются более крупные исследования с участием различных групп населения для оценки потенциала аудиометрии как инструмента скрининга на наличие атеросклероза. При подтверждении данных в дальнейшем аудиометрия потенциально может быть интегрирована в калькуляторы ССР.

С учетом высокой заболеваемости и развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, поиск инструментов для первичной профилактики приобретает большое значение. Очевидно, что наряду с выявлением факторов риска, оценкой сердечно-сосудистого риска должна быть выделена группа лиц с субклиническим атеросклерозом, поскольку высокий сердечно-сосудистый риск ассоциируется с субклиническим атеросклерозом. Шкалы прогнозирования не всегда позволяют идентифицировать лиц с субклиническим атеросклерозом. Дополнительные факторы риска также могут дать ценную информацию о наличии бессимптомного атеросклероза. Обзор литературы позволяет систематизировать представления об ассоциации дополнительных факторов риска с субклиническим атеросклерозом. В серии исследований продемонстрировано, что маркеры субклинического атеросклероза имеют тесную связь с инсулинорезистентностью, уровнем HbA1c у лиц без диабета, фактором дифференцировки роста-15, содержанием циркулирующих белков, цистатина C, а также с потерей слуха, определяемой с помощью аудиометрии. Наличие этих нарушений может быть основанием для диагностического поиска на предмет субклинического атеросклероза.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Мамедов М.Н.; сбор и обработка материала — Студенцова И.В., Гиндуллина Т.Ш.; статистический анализ данных — Марданов Б.У., Каримов А.К.; написание текста — Мамедов М.Н.; научное редактирование — Мамедов М.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.