Скрининг колоректального рака: состояние проблемы и перспективы

Эффективный скрининг колоректального рака (КРР) является приоритетной задачей системы здравоохранения любого региона мира в связи с повсеместно стабильными высокими показателями распространенности, заболеваемости и смертности. Несмотря на некоторые эпидемиологические различия в странах мира, по данным Международного агентства по исследованию рака (International Agency for Research on Cancer — IARC), КРР является второй по распространенности онкопатологией как у мужчин, так и у женщин. В 2020 г. во всем мире зарегистрировано более 1,9 млн новых случаев КРР, что составляет 10% всех злокачественных новообразований (ЗНО), выше показателей заболеваемости большинством ЗНО других локализаций и незначительно ниже показателей для рака легкого у мужчин и рака молочной железы у женщин. КРР становится причиной смерти каждого 10-го пациента со ЗНО, занимая второе место по смертности от онкологических заболеваний в мире [1, 2]. Прогноз выживаемости пациентов при этом в значительной степени обусловлен стадией КРР на момент постановки диагноза [2, 3]. Вызывает опасения тенденция к повышению заболеваемости КРР среди лиц моложе 50 лет (так называемый early-onset КРР), что также обусловливает необходимость совершенствования мер профилактики и ранней диагностики КРР [4—6].

В Российской Федерации, по данным 89 региональных специализированных онкологических учреждений на конец отчетного 2021 г., в общей (для обоих полов) структуре заболеваемости ЗНО рак ободочной кишки, рак прямой кишки, ректосигмоидного соединения и ануса являлись ведущими локализациями, суммарно занимая первое место (12,2%). В 2021 г. заболеваемость среди пациентов обоих полов раком ободочной кишки составила 28,21 случая на 100 тыс. населения, раком прямой кишки, ректосигмоидного соединения и ануса — 20,46 случая на 100 тыс. населения. При сравнении с показателями заболеваемости за 2011—2021 гг. отмечался прирост заболеваемости раком ободочной кишки на 25%, раком прямой кишки, ректосигмоидного соединения и ануса — на 15%, что обусловлено не только истинным повышением заболеваемости, но и, по-видимому, улучшением диагностики этих заболеваний. При анализе заболеваемости ЗНО разных возрастно-половых групп населения, проведенном с целью определить основную возрастную категорию риска, установлено, что наибольшее число заболевших КРР среди обоих полов составляют лица старше 55 лет и моложе 85 лет (рис. 1). В структуре заболеваемости КРР в зависимости от стадии в Российской Федерации, Северо-Западном федеральном округе РФ и Ленинградской области половину (около 50%) случаев составляют пациенты с III и IV стадиями заболевания, что приводит к высокой (до 23,1%) летальности на 1-м году с момента установления диагноза и неблагоприятному отдаленному прогнозу [7].

Рис. 1. Заболеваемость разных возрастно-половых групп населения раком ободочной кишки, прямой кишки, ректосигмоидного соединения и ануса (2021 г.).

Традиционной моделью канцерогенеза КРР, встречающейся в большинстве (до 90%) спорадических случаев заболевания, является модель последовательной хромосомной нестабильности (модель «аденома — дисплазия — карцинома — метастазы»). Согласно данной модели, развитие КРР начинается с аберрантной крипты, которая затем развивается в аденоматозный полип, в течение длительного периода (10—15 лет) трансформирующийся в спорадический КРР [2, 8, 9] (рис. 2).

Рис. 2. Традиционная модель развития КРР (адаптировано из R. Porter et al., 2021).

APC — Adenomatous polyposis coli gene — ген-супрессор опухолевого роста; TP53 — ген-супрессор опухолевого роста (кодирует белок р53); KRAS — онкоген Kirsten rat sarcoma virus.

Альтернативным путем канцерогенеза КРР (около 10%) является путь зубчатой неоплазии, который часто ассоциирован с мутациями генов BRAF и KRAS, редко с мутациями гена APC. Около 8% случаев КРР связаны с наследственными и семейными формами КРР (семейный аденоматоз толстой кишки, синдром Линча, MYH-ассоциированный полипоз, гамартомные синдромы) [9]. Около 2% случаев КРР развиваются на фоне длительного воспаления слизистой оболочки при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) — так называемый колит-ассоциированный КРР [10—14]. Исходя из моделей канцерогенеза, КРР в большинстве случаев является потенциально предотвращаемым онкологическим заболеванием, основная мера профилактики которого заключается в своевременном выявлении колоректальных неоплазий с их последующим удалением [15, 16].

Для скрининга КРР во всем мире используются неинвазивные методы выявления скрытой крови в биообразцах стула и прямые инвазивные методы визуализации неоплазии (сигмоскопия, колоноскопия, ирригоскопия, виртуальная колоноскопия). Имеется несколько стратегий скрининга КРР, которые выполняют в один или два последовательных этапа с разной частотой в зависимости от отнесения пациента к определенной группе риска КРР [9, 15—18]. При двухэтапной стратегии скрининга КРР колоноскопию проводят, если результат анализа кала на скрытую кровь оказался положительным. Преимуществом такой стратегии является возможность высокого охвата населения при условии экономии кадровых и финансовых ресурсов. При этом принципиально важным вопросом является использование наиболее достоверного и эффективного метода выявления скрытой крови в биообразцах кала. Также важным является то, что анализ кала на скрытую кровь можно рассматривать как метод первичной профилактики двух наиболее распространенных видов ЗНО — рака ободочной кишки и рака прямой кишки, ректосигмоидного соединения и ануса.

Для выявления скрытой крови в биообразцах кала разработано несколько методов: биохимические, иммунохимические, тесты одновременного определения опухолевой ДНК и гемоглобина человека в кале (табл. 1). Наибольшая достоверность анализов достигается при анализе 6 проб из 3 последовательных порций стула.

Таблица 1. Сравнительная эффективность методов по выявлению скрытой крови в биообразцах кала

Биохимические тесты определяют пероксидазную активность биообразцов кала, которая может быть результатом не только скрытой кровопотери из толстой кишки, но и потери крови из других отделов желудочно-кишечного тракта или пероксидазной активности продуктов питания (мясные продукты, овощи и фрукты, содержащие витамин C) или лекарственных препаратов (ацетилсалициловая кислота). Внедрение этих тестов в систему массового скрининга КРР в конце XX века позволило снизить заболеваемость КРР на 17—20% [19].

В свою очередь, иммунохимические (ИХ)-тесты основаны на выявлении глобина человека, который появляется в биообразцах стула только при кровопотере из толстой кишки, в то время как глобин из проксимальных отделов желудочно-кишечного тракта ферментируется во время пассажа по кишечной трубке. Результаты ИХ-тестов специфичны и не требуют диетических ограничений, а также исключений приема лекарственных препаратов перед проведением исследования. В нескольких рандомизированных клинических исследованиях продемонстрирована наибольшая эффективность иммунохимических методов в сравнении с биохимическими методами для определения скрытой крови в кале. Так, результаты метаанализа методов определения скрытой крови в стуле для скрининга КРР, опубликованные Канадским комитетом по технологиям в здравоохранении (2009), показали низкую чувствительность биохимического теста (гваяковой пробы). Лишь 38,3% случаев КРР были выявлены при выполнении гваяковой пробы, тогда как для ИХ-тестов чувствительность составила 81% [15]. В когортном исследовании (8104 пациента), выполненном J. Allison и соавт. (1996) [20], чувствительность ИХ-теста для выявления колоректальной карциномы и полипов размером 1 см и более составила 68,8% (95% ДИ 51,1—86,4%) и 66,7% (95% ДИ 57,0—76,3%) соответственно. Чувствительность гваяковой пробы оказалась значительно ниже: 37,1% (95% ДИ 19,7—54,6%) и 30,8% (95% ДИ 21,6—40,1%) соответственно, что следует рассматривать как упущенные возможности для выявления предраковых заболеваний.

Наконец, имеется доказательная база по необходимости внедрения ИХ-тестов. Так, в нескольких обсервационных когортных исследованиях показано снижение заболеваемости КРР на 22% и смертности от КРР на 62% при использовании ИХ-тестов [21, 22]. Таким образом, на сегодняшний день иммунохимические методы признаны более эффективными для скрининга КРР и заменили биохимические тесты в программах скрининга КРР в большинстве стран мира [22, 23]. Разработаны два варианта ИХ-тестов: качественные и количественные. Качественный ИХ-тест, основанный на иммунохроматографическом анализе, может быть проведен в любой лаборатории и даже на приеме врача, не требует специального оборудования. Количественный ИХ-тест, основанный на иммунотурбидиметрическом измерении концентрации глобина, напротив, выполняется в специализированной лаборатории, но позволяет одномоментно исследовать большое количество биообразцов и выбирать пороговое значение концентрации глобина, при этом снижение порогового значения приводит к повышению чувствительности теста, но сопровождается снижением специфичности результатов [24]. Согласно нормативным документам Минздрава России, оба варианта ИХ-теста могут использоваться на первом этапе скрининга КРР.

На сегодняшний день в РФ скрининг КРР интегрирован в программу диспансеризации и осуществляется согласно Приказу Минздрава России от 27.04.21 №404н «Об утверждении порядка проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации определенных групп взрослого населения». Согласно данному приказу, в перечень мероприятий скрининга и методов исследований, направленных на раннее выявление онкологических заболеваний, включен скрининг на выявление ЗНО толстой и прямой кишки. На первом этапе диспансеризации всем лицам в возрасте от 40 до 64 лет включительно показано исследование кала на скрытую кровь иммунохимическим качественным или количественным методом 1 раз в 2 года. Всем лицам в возрасте от 65 до 75 лет включительно показано ежегодное исследование кала на скрытую кровь иммунохимическим качественным или количественным методом. На втором этапе диспансеризации с целью дополнительного обследования и уточнения диагноза при наличии медицинских показаний (положительный анализ кала на скрытую кровь, отягощенный наследственный анамнез, анамнез ВЗК) пациентам проводят ректороманоскопию или колоноскопию.

Внедрение эффективной, безопасной и экономически выгодной программы скрининга КРР остается актуальной проблемой системы здравоохранения многих стран мира. Использование программы скрининга КРР в регионах РФ позволит улучшить диагностику доброкачественных колоректальных неоплазий и ранних стадий КРР, что обеспечит более благоприятный прогноз пациентов [17, 21, 25]. Кроме того, представляется, что проведение эндоскопических исследований позволит выявить и другие заболевания, которые будут интересны с точки зрения первичной профилактики КРР (например, ВЗК) или с учетом выявления патологии органов пищеварения, требующей диспансерного наблюдения [13, 14, 26].

Цель исследования — оценить охват населения Ленинградской области программой скрининга КРР в 2022 г. в рамках диспансеризации, осуществляемой согласно Приказу Минздрава России от 27.04.21 №404н «Об утверждении порядка проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации определенных групп взрослого населения».

В 2022 г., по данным Управления Федеральной службы государственной статистики по г. Санкт-Петербургу и Ленинградской области, диспансеризации подлежали 331 757 человек в возрасте от 40 до 64 лет и 329 956 человек в возрасте от 65 лет. С использованием методов описательной статистики был проведен анализ охвата скрининговой программой населения Ленинградской области.

По данным Комитета по здравоохранению Ленинградской области, в 2022 г. на первом этапе диспансеризации выполнено 83 650 анализов кала на скрытую кровь, что составляет 12,6% вовлеченности населения в скрининг (табл. 2).

Таблица 2. Показатели охвата населения Ленинградской области мероприятиями по скринингу колоректального рака в 2022 г.

Показатель вовлеченности в скрининг КРР в 2022 г. составил 12,6%, что значительно ниже целевого показателя, составляющего 80%. Регулярный охват скрининговыми программами не менее 80% населения — цель, которая предложена Американским обществом по исследованию рака (ACS) и Американской ассоциацией контроля колоректального рака (NSSR) [15]. В настоящее время в большинстве развитых стран охват населения скрининговыми программами для раннего выявления КРР остается низким и варьирует в пределах от 19% в Хорватии и Чешской Республике до 69% в регионах Испании [16]. Регулярный охват 80% населения скринингом КРР — цель, которую следует рассматривать как необходимую для улучшения показателей заболеваемости КРР в Ленинградской области.

Среди 83 650 выполненных анализов кала на скрытую кровь в 62 063 (74%) случаях был использован иммунохимический метод, в 21 587 (26%) — биохимический. При этом 9 межрайонных больниц продолжали применять биохимический метод (реакцию Грегерсена) совместно с ИХ-тестом, а в 3 межрайонных больницах реакция Грегерсена остается единственным способом определения скрытой крови в кале. Таким образом, один из полученных выводов настоящего исследования — необходимость жесткого контроля использования во всех медицинских организациях иммунохимических методов выявления кала и прекращения использования бензидиновой пробы в связи ее с низкой чувствительностью и специфичностью.

Среди проведенных анализов кала на скрытую кровь положительный результат выявлен у 4797 (5,7%) пациентов, которым был показан второй этап скрининга КРР — колоноскопия. Согласно решению оперативного штаба Минздрава России (протокол заседания от 24.11.22 №73/13-0/595), был утвержден типовой план мероприятий по снижению смертности, в котором указано на необходимость при скрининге КРР обеспечить достижения значения показателя «доля патологических отклонений» после проведения иммунохимического исследования кала на скрытую кровь не менее 4%.

Также, согласно решению Минздрава России, целевой охват колоноскопией пациентов с положительными результатами иммунохимического анализа кала на скрытую кровь должен составлять не менее 70%. Однако колоноскопия была выполнена только 2009 (42%) пациентам, остальным 2788 (58%) пациентам эндоскопическое исследование не было проведено по разным причинам. Таким образом, следующий полученный вывод настоящего исследования — необходимость организации работы эндоскопической службы по максимальному охвату эндоскопическими исследованиями всех лиц с положительным тестом на скрытую кровь и достижения целевого показателя в 70%.

Обязательным условием скрининговой колоноскопии является качественная подготовка пациента к исследованию, информирование пациента о соблюдении диетических ограничений за день до эндоскопического исследования [27]. С учетом высокой заболеваемости КРР разных локализаций, в том числе высокого прироста (на 25%) заболеваемости раком ободочной кишки, пациентам необходимо проведение скрининговых колоноскопий с тотальным осмотром толстой кишки (интубацией слепой кишки), позволяющих выявить неоплазии в правой половине толстой кишки. Введение колоноскопа в купол слепой кишки и в терминальный отдел подвздошной кишки, позволяющее осмотреть слизистую оболочку устья червеобразного отростка, илеоцекального клапана и терминального отдела подвздошной кишки, является обязательным условием скрининговых колоноскопий. По мнению Американской коллегии гастроэнтерологов (ACG), частота интубации слепой кишки должна составлять не менее 95% при выполнении скрининговых колоноскопий, при этом длительность фазы выведения колоноскопа должна составлять не менее 6 мин [17, 27].

Представляется, что указанная стратегия позволит выявить значимые для профилактики КРР заболевания: аденоматозные полипы, зубчатые аденомы и другие неоплазии, КРР на ранних стадиях (на I—II стадии опухолевого процесса), а также другие предраковые заболевания. Кроме того, скрининговые колоноскопии среди лиц с положительным анализом кала на скрытую кровь позволят улучшить диагностику других заболеваний толстой кишки, не влияющих на заболеваемость КРР, но значимых для оказания эффективной медицинской помощи населению, снижения частоты обострения и последующего диспансерного наблюдения (таких как дивертикулярная болезнь толстой кишки, геморрой, ишемический колит, сосудистые мальформации и др.).

Для повышения выявляемости предраковых заболеваний и снижения показателей заболеваемости КРР необходимыми задачами являются:

— охват не менее 80% населения первым этапом скрининга;

— использование только ИХ-тестов на скрытую кровь в кале;

— достижение значения показателя «доля патологических отклонений» после проведения иммуногистохимического исследования кала на скрытую кровь не менее 4%;

— охват колоноскопией не менее 70% лиц с положительными результатами анализа кала на скрытую кровь, желательно с применением анестезиологического пособия;

— качественная подготовка пациентов к эндоскопической процедуре;

— совершенствование техники эндоскопического пособия (интубация слепой кишки в 95% и более исследований, длительность фазы выведения колоноскопа не менее 6 мин, желательно с использованием усовершенствованных техник эндоскопического исследования);

— совершенствование организационных мероприятий: оптимизация работы центров общественного здоровья и медицинской профилактики по повышению мотивации пациентов для выполнения тестов на скрытую кровь, улучшение взаимодействия между отделениями лабораторной диагностики и эндоскопическими кабинетами.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — И.Г. Бакулин, А.В. Жарков; сбор и обработка материала — А.В. Жарков, М.С. Журавлева, М.Ю. Серкова; статистический анализ данных — А.В. Жарков, И.Г. Бакулин, М.С. Журавлева; написание текста — М.С. Журавлева, А.В. Жарков, М.Ю. Серкова; редактирование — И.Г. Бакулин, А.В. Жарков, М.С. Журавлева.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.