Введение

Проведение сложных эндоскопических вмешательств (эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ), гистероскопии, эндоскопической резекции и т.д.) связано с необходимостью адекватной аналгоседации. Традиционно используется фентанил в комбинации с пропофолом и/или мидазоламом. Однако фентанилу свойственны относительно медленное начало действия, кумулятивный эффект и риск угнетения дыхания в послеоперационном периоде. Ремифентанил — мощный агонист μ-опиоидных рецепторов ультракороткого действия, уникальный благодаря метаболизму неспецифическими эстеразами плазмы, что обеспечивает предсказуемую и быструю (3—5 мин) элиминацию независимо от длительности инфузии [1—3]. Именно сочетание быстрого начала действия (1—2 мин) и ультракороткой продолжительности позволяет гибко титровать препарат в болезненные моменты процедуры и добиваться быстрого пробуждения по окончании вмешательства.

Несмотря на растущий интерес к применению ремифентанила в эндоскопической практике, на текущий момент в литературе не приведены систематические обзоры и метаанализы, оценивающие его эффективность и безопасность в сравнении с фентанилом. Опубликованные данные представлены преимущественно отдельными рандомизированными контролируемыми исследованиями (РКИ), результаты которых зачастую противоречивы. Так, в ряде исследований показано преимущество ремифентанила в отношении скорости восстановления пациента, стабильности гемодинамики и снижения потребности в седативных препаратах [4—6]. В других РКИ не получены статистически значимые различия по данным показателям [7—9]. Кроме этого, неоднократно сообщалось о более высокой частоте таких побочных эффектов, как угнетение дыхания, брадикардия и гипотензия, при использовании ремифентанила [10—13]. Таким образом, результаты предлагаемого метаанализа могут быть использованы для обоснованного выбора опиоидного анальгетика при процедурной аналгоседации у взрослых.

Следует отметить, что в Российской Федерации, согласно инструкции к препарату ремифентанил, препарат «не показан для применения при отсутствии искусственной вентиляции легких» (ИВЛ) [14]. По нашему мнению, эти ограничения выглядят чрезмерно строгими. В международных рекомендациях и исследованиях ремифентанил используется для процедурной аналгоседации, но с обязательным мониторингом и готовностью к немедленному проведению ИВЛ.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность применения ремифентанила по сравнению с фентанилом для аналгоседации при эндоскопических вмешательствах у взрослых.

Клинический вопрос. Позволяет ли применение ремифентанила обеспечить более эффективную и безопасную аналгоседацию по сравнению с фентанилом при эндоскопических операциях у взрослых?

1. Материал и методы

1.1. Источники данных и стратегия поиска

Обзор представлен в соответствии с рекомендациями PRISMA, 2020 [15]. Подлежали включению РКИ, в которых применялись следующие схемы аналгоседации при эндоскопических вмешательствах: болюс и/или продленная инфузия ремифентанила в качестве компонента аналгоседации. Приемлемый компаратор — только применение фентанила (болюс, интермиттирующие болюсы/инфузия, интраназальный спрей). Критерии отбора (табл. 1) представлены на основе PICOS(T).

Таблица 1. Критерии PICOS(T)

Примечание. ЭРХПГ — эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография; РКИ — рандомизированное контролируемое исследование; MPADS (Modified Post-Anesthesia Discharge Scoring System) — модифицированная система оценки готовности к выписке из стационара после анестезии; PACU (Post Anesthesia Care Unit) — послеоперационная палата; ВАШ — визуальная аналоговая шкала; ВВЛ — вспомогательная вентиляция легких; АДср — среднее артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; ПОТР — послеоперационная тошнота и рвота.

Контрольный список PRISMA приведен в дополнительных материалах (табл. S1; здесь и далее Дополнительные материалы: табл. S1—S5, рис. S1—S19 доступны по QR-коду в конце статьи). Протокол обзора зарегистрирован на Международной платформе INPLASY, №202610013 (https://doi.org/10.37766/inplasy2026.1.0013). Этическое одобрение не требовалось, так как проведен анализ ранее опубликованных данных.

Критерии исключения: несоответствующие дизайн исследования, компаратор, популяция.

Первичные конечные точки:

1. Процедурные показатели (время индукции, время восстановления: время до пробуждения/открывания глаз (мин), время до появления оценки по шкале Aldrete ≥9 баллов (мин), время до MPADS (мин), мера эффекта — разность средних (MD).

2. Частота угнетения дыхания во время вмешательства, мера эффекта — относительный риск (RR).

3. Уровень боли после перевода из операционной (по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), баллы), мера эффекта — MD.

Вторичные конечные точки:

1. Респираторная депрессия: частота дыхания (ЧД, мин), потребность во вспомогательной вентиляции легких (ВВЛ), мера эффекта — MD, RR.

2. Гемодинамические параметры (среднее артериальное давление (АДср, мм рт.ст.), частота сердечных сокращений (ЧСС, уд/мин), частота гипотензии, брадикардии, потребность в вазопрессорах), мера эффекта — MD, RR.

3. Уровень седации по шкале Ramsay (баллы), мера эффекта — MD.

4. Общая доза пропофола (мг, мг на 1 кг массы тела), мера эффекта — стандартизованная разность средних (SMD).

5. Продолжительность пребывания в послеоперационной палате (PACU) (мин), мера эффекта — MD.

6. Удовлетворенность пациента (баллы), мера эффекта — SMD.

7. Субъективная оценка врачом-эндоскопистом качества условий проведения процедуры (баллы), мера эффекта — SMD.

8. Когнитивный статус пациента в PACU (баллы), мера эффекта — SMD.

Стратегия поиска. Проведен поиск в PubMed, EuropePMC, Dimensions, Google Scholar, eLibrary, Mendeley, LILACS (www.bireme.br), Wiley, ScienceDirect, реестре ICTRP (с 1 января 1996 г. по 25 ноября 2025 г). Стратегия поиска адаптирована для каждой базы данных, без ограничений по языку и году публикации. Использованы запросы: (Remifentanil AND Fentanyl) AND (Endoscop* OR «Endoscopic Surgical Procedures») AND «Randomized Controlled Trial» (см. табл. S2). Применяли метод «снежного кома» в Mendeley Web Importer. Независимо двумя авторами проведены скрининг названий, резюме, оценка соответствия полных текстов критериям включения, разногласия разрешены путем обсуждения с третьим автором.

1.2. Извлечение и управление данными

Для управления исследованиями применяли Mendeley Desktop v. 1.19.8 (Elsevier, 2020), для управления обзором — RAYYAN [16]. В форму Seatable извлечены данные: автор, год публикации, страна, характеристики пациентов, тип процедуры, сведения о сравниваемых опиоидах, седативный препарат, результаты [17]. Преобразование графических результатов выполнено с помощью WebPlotDigitizer [18].

1.3. Оценка качества исследований и риска смещения

Риск смещения в исследованиях оценивали по ROB-2 (Risk of Bias 2) как «низкий», «неясный» и «высокий» с графическим представлением данных с помощью Robvis [19, 20]. Разногласия разрешены путем консенсуса. При количестве исследований в анализе более 10 оценивался риск публикационного смещения [21]. Качество доказательств для основных исходов оценено по GRADE [22].

1.4. Статистическая обработка данных

Классический попарный метаанализ выполнен с помощью RevMan 5.4 [23]. Непрерывные результаты представлены в виде разницы средних значений (Mean Difference — MD) либо стандартизированной разницы средних значений (Standardized Mean Difference — SMD) при различных единицах измерения/шкалах. Если данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха (Me [Q₁—Q₃]), проведен расчет M(SD) по формуле X. Wan и соавт. [24]. Анализ дихотомических данных выполнен с помощью отношения рисков (Risk Ratio — RR). Результаты представлены в виде форест-графиков с 95% доверительным интервалом (ДИ). Степень статистической неоднородности оценивали с помощью индекса I², при I² >50% применяли модель со случайными эффектами. Проведен анализ чувствительности с исключением исследований с высоким ROB-2. Для выявления источников гетерогенности проведена метарегрессия (модель случайных эффектов, метод DerSimonian—Laird) с ковариатами: год публикации, возраст, тип процедуры и режим дозирования ремифентанила.

2. Результаты

2.1. Выбор исследований

В результате поиска получено 1029 источников, после удаления дубликатов проведен скрининг по названиям и абстрактам 757 публикаций. Из них 698 источников исключены на данном этапе. На предмет приемлемости оценены 59 полнотекстовых исследований. После просмотра полного текста исключены 43 исследования (см. табл. S3). В итоге 16 РКИ включены (рис. 1) в качественный и количественный синтез (метаанализ) [4—12, 25—31].

Рис. 1. Блок-схема потока исследований (PRISMA 2020).

2.2. Характеристика исследований, включенных в метаанализ

Включены 16 РКИ за период с 1999 по 2024 г. из 11 стран [4—12, 25—31]. Язык 15 публикаций — английский, 1 публикации [5] — китайский (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика исследований, включенных в систематический обзор и метаанализ

Примечание. n — число пациентов в группах; REMI — ремифентанил; FENT — фентанил; ASA — Американское общество анестезиологов; ЭРХПГ — эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография; ВВЛ — вспомогательная вентиляция легких; АДср — среднее артериальное давление (мм рт.ст.); ЧСС — частота сердечных сокращений; MPADS — Modified Post-Anesthesia Discharge Scoring System, модифицированная система оценки готовности к выписке из стационара после анестезии/аналгоседации; ПОТР — послеоперационная тошнота и рвота; TCI — Target-controlled infusion, целевая контролируемая инфузия; BIS — Bispectral Index, бис-спектральный индекс; PCAS — patient-controlled analgesia and sedation, контролируемая пациентом аналгоседация; TIVA — Total Intravenous Anesthesia, тотальная внутривенная анестезия; DSST — Digit Symbol Substitution Test, тест замены цифровых символов, нейропсихологический тест для оценки скорости психомоторных реакций; MMSE — Mini Mental State Examination, тест на внимание и память; в/в — внутривенно.

Рандомизированы 1260 пациентов, проанализированы 1242, отсев 18 участников [4, 8, 11, 12]. Число пациентов в группах — от 15 до 100, мужчины составили 50,8%. Антропометрические данные сопоставимы между группами. Средний возраст пациентов составил 44—66 лет. В исследование Y. Yao и соавт. (2005) включены только пациенты пожилого возраста ≥65 лет [5], что может являться источником неоднородности, необходимо выполнение анализа чувствительности. Типы операций: колоноскопия — 6 РКИ [4—6, 9, 11, 30], ЭРХПГ — 5 РКИ [8, 12, 26, 27, 29], бронхоскопия — 2 РКИ [25, 31], гастроскопия — 2 РКИ [10, 28] и гистероскопия — 1 РКИ [7]. Все вмешательства плановые, их продолжительность составляла 10—64 мин. Пациенты, относящиеся к классу III—IV ASA, включены только в 1 РКИ [25].

Ремифентанил применяли в виде болюса(-ов) в 5 РКИ [9—11, 27, 28], в виде начального болюса с последующей инфузией — в 4 РКИ [6, 7, 25, 30], в остальных 7 РКИ — только в виде инфузии [4, 5, 8, 12, 26, 29, 31].

Во всех исследованиях дозы ремифентанила при болюсном введении соответствовали рекомендуемым в инструкции к препарату (0,5—1,0 мкг на 1 кг массы тела). При использовании в виде инфузии доза препарата в ряде РКИ превышала дозу, рекомендованную в официальной инструкции (Ultiva/Remifentanil, 2003), утвержденной компанией-производителем [32].

Так, в исследовании R. Rudner и соавт. доза ремифентанила составляла 0,20—0,25 мкг на 1 кг массы тела в минуту, применялась в условиях строгого мониторинга [4]. В другом РКИ также использован агрессивный режим нагрузочной инфузии препарата (0,2 мкг на 1 кг массы тела в минуту) для быстрого достижения терапевтической концентрации (в течение 5 мин) с поддерживающей дозой 0,10—0,15 мкг на 1 кг массы тела в минуту [26]. Стартовая доза инфузии ремифентанила в исследовании G. Natalini и соавт. (1999) (0,15±0,07 мкг на 1 кг массы тела в минуту) также превышала рекомендуемую [25]. Авторы объяснили это необходимостью подавить мощную стимуляцию дыхательных путей при проведении бронхоскопии.

В исследовании H.Y.Y. Song и соавт. (2024) применялся экспериментальный протокол: ремифентанил вводили со скоростью 1 мкг на 1 кг массы тела в минуту (!) в режиме контролируемой пациентом аналгоседации (PCAS), доза препарата экстремально превышала рекомендованную [6]. Авторы объяснили целесообразность указанного протокола комбинацией ремифентанила с крайне низкой дозой пропофола (0,3 мг на 1 кг массы тела в минуту) в условиях мониторинга газообмена и глубины седации. Ремифентанил в режиме PCAS применяли в 3 из 16 РКИ [6, 11, 27], в режиме целевой контролируемой инфузии (TCI) — в 1 РКИ [31].

Только в 2 исследованиях указано, что у пожилых пациентов >65 лет применено снижение дозы ремифентанила на 30—50% [5, 26]. В исследование S. Scarlata и соавт. (2024) включены пациенты в возрасте до 80 лет (средний возраст в группе ремифентанила 67,9±9,3 года), использовался режим TCI, учитывающий возраст как один из ключевых параметров для расчета инфузии на основе заданной целевой концентрации (3—6 нг/мл) [31]. В 9 РКИ, несмотря на включение пациентов старше 65 лет, нет указаний на возрастную коррекцию дозы ремифентанила [4, 6, 8,10—12, 25, 27, 29]. Наконец, в 4 РКИ пожилой возраст считали критерием исключения [7, 9, 28, 30].

Фентанил в 14 из 16 РКИ применяли в виде болюсов, в 1 РКИ — в виде инфузии [30], а в исследовании A. Fassoulaki и соавт. (2015) — интраназально в дозе 200 мкг перед ЭРХПГ [8]. В 11 из 16 включенных исследований использовалась комбинация ремифентанила (фентанила) с пропофолом, в 3 РКИ дополнительно к указанным препаратам применялся мидазолам [4, 6, 11], в 1 РКИ — кетамин [12] и в 1 РКИ — комбинация ремифентанила (фентанила) с мидазоламом [26]. Полные данные об исходах для каждого включенного РКИ приведены в табл. S4.

2.3. Методологическое качество и риск смещения исследований

Общий риск смещения оценен как высокий в 4 РКИ [4, 5, 25, 26]. Основанием послужило отсутствие «ослепления» анестезиолога: знание о группе включения пациента (ремифентанил или фентанил) могло напрямую влиять на решения о дозах и скорости инфузии препарата (рис. 2). В 9 РКИ общий риск смещения оценен как неясный [7—11, 27—30]. Некоторые опасения вызвали отклонения от назначенных вмешательств (домен 2) и возможное смещение при измерении результата (домен 4). В итоге только в 3 РКИ риск оценен как низкий [6, 12, 31]. В соответствии с нашими оценками главная проблема — высокий риск смещения из-за отсутствия «ослепления» в ряде РКИ (рис. 3).

Рис. 2. График риска смещения.

Представлены суждения авторов по каждому домену риска смещения для всех включенных исследований.

Рис. 3. Резюме риска смещения.

Риск смещения основан на суждении авторов по каждому домену, выражен в % от всех рандомизированных контролируемых исследований.

2.4. Обоснование проведения количественного синтеза результатов

Клиническая сопоставимость исследований признана удовлетворительной на основании следующих положений:

— популяция: все РКИ проведены с участием пациентов, перенесших эндоскопическое вмешательство в условиях аналгоседации на спонтанном дыхании с сопоставимыми критериями включения/исключения;

— вмешательства: во всех РКИ пациенты экспериментальной группы получали ремифентанил, пациенты контрольной группы получали фентанил;

— исходы измеряли в стандартных единицах и по валидированным шкалам в установленных временных точках;

— дизайн: только РКИ, что обеспечило методологическую однородность на уровне дизайна.

Учет риска систематических ошибок. В большинстве РКИ определен неясный или низкий риск смещения. С учетом наличия 4 РКИ с высоким риском смещения необходим анализ чувствительности. Таким образом, обоснована клиническая и методологическая приемлемость количественного синтеза результатов.

2.4. Количественный синтез результатов

2.4.1. Метаанализ первичных конечных точек

Анализ 1.1. Время индукции (мин)

Метаанализ 6 РКИ (461 пациент) показал статистически значимое преимущество ремифентанила в сокращении времени индукции (рис. 4). Объединенная оценка эффекта составила: –1,47 (95% ДИ от –2,27 до –0,68) мин, где отрицательное значение означает меньшее время в группе ремифентанила (p=0,0003). Выявлена высокая неоднородность исследований (I²=87%). Анализ чувствительности с исключением исследований с высоким риском смещения [4, 5] подтвердил значимость эффекта (MD –2,10 (95% ДИ от –3,64 до –0,56) мин, p=0,007), но гетерогенность осталась высокой (I²=91%) (см. рис. S1).

Рис. 4. Анализ 1.1. Время индукции (мин).

Здесь и на рис. 5—14: REMI — ремифентанил; FENT — фентанил.

Анализ 1.2. Время до открывания глаз в ответ на вербальную команду (мин)

Включены 4 РКИ (407 пациентов). Использование ремифентанила сокращает время до открывания глаз в среднем на 2,98 (95% ДИ от –4,25 до –1,72) мин по сравнению с фентанилом (рис. 5). Эффект статистически значим (p<0,00001), но выявлена высокая вариабельность между исследованиями. После исключения исследования с высоким ROB-2 [25] эффект ожидаемо уменьшился, но остался статистически значимым: –2,45 (95% ДИ от–3,57 до –1,33) мин (p=0,0001) (см. рис. S2).

Рис. 5. Анализ 1.2. Время до открывания глаз в ответ на вербальную команду (мин).

Анализ 1.3. Время до полного восстановления по шкале Aldrete >9 баллов (мин)

Метаанализ 5 РКИ (278 пациентов) показал преимущество ремифентанила: пациенты достигали полного восстановления (по шкале Aldrete >9 баллов) быстрее, чем пациенты в группе фентанила (MD –5,64 (95% ДИ от –7,67 до –3,61) мин, p<0,00001) (рис. 6). Проведен анализ чувствительности: исключено 1 исследование, точечная оценка которого оказалась за пределами 95% ДИ объединенного результата [5]. Тем не менее направление эффекта и его статистическая значимость сохранились (MD –3,98 (95% ДИ от –5,66 до –2,30) мин, p<0,001) (см. рис. S3). После исключения из анализа 2 РКИ с высоким ROB-2 [4, 5] эффект сохранился: MD –3,78 (95% ДИ от –5,91 до –1,66) мин (p<0,0005) (см. рис. S4).

Рис. 6. Анализ 1.3. Время до полного восстановления по шкале Aldrete >9 баллов (мин).

Анализ 1.4. Время до момента возможности выписки из стационара (MPADS) (мин)

Использование ремифентанила статистически значимо сокращает время до момента, когда пациент становится полностью готовым к выписке из стационара: MD –22,2 (95% ДИ от –26,9 до –17,5) мин (p<0,00001) (рис. 7). Анализ чувствительности (исключение РКИ с высоким ROB-2) [4] подтвердил статистически значимое преимущество ремифентанила, устранив гетерогенность (I²=0%): MD –24,2 (95% ДИ от –24,7 до –23,8) мин (p<0,00001) (см. рис. S5).

Рис. 7. Анализ 1.4. Время до момента возможности выписки из стационара (MPADS) (мин).

Анализ 1.5. Риск угнетения дыхания во время операции

В метаанализ включены 11 РКИ (850 пациентов). Точечная оценка риска угнетения дыхания при использовании ремифентанила составила RR=1,25, однако ДИ пересекает 1, что свидетельствует об отсутствии статистически значимых различий с фентанилом. Выявлена умеренная неоднородность исследований, требующая осторожности в интерпретации результатов (рис. 8). После исключения исследований с высоким ROB-2 [25, 26] направление эффекта не изменилось при умеренной гетерогенности (I²=36%) (см. рис. S6). При оценке публикационного смещения получено, что истинная разница в риске угнетения дыхания между ремифентанилом и фентанилом, вероятно, меньше, чем показал данный метаанализ (см. рис. S7). Метарегрессия не выявила влияния года публикации на риск угнетения дыхания (коэффициент=0,0056 (95% ДИ от –0,040 до 0,051), p=0,81; R²=0%) (см. Дополнительные материалы, Приложение, табл. А, рис. А).

Рис. 8. Анализ 1.5. Риск угнетения дыхания во время операции.

Анализ 1.6. Уровень боли после перевода из операционной по ВАШ (0—10 баллов)

Результаты метаанализа показали отсутствие статистически значимых различий в уровне боли между группами. Несмотря на тенденцию к несколько меньшей интенсивности боли в группе ремифентанила, объединенный эффект не является статистически значимым (рис. 9).

Рис. 9. Анализ 1.6. Уровень боли после перевода из операционной, по ВАШ (0—10 баллов).

Данные из исследований, приведенные авторами в различных шкалах измерения, стандартизированы по шкале 0—10 баллов перед проведением метаанализа.

2.4.2. Метаанализ вторичных конечных точек

Анализ 2.1. Потребность во вспомогательной вентиляции легких (ВВЛ)

Метаанализ 10 РКИ (780 пациентов) показал, что потребность во ВВЛ была выше в группе ремифентанила по сравнению с фентанилом (точечная оценка RR=1,27), однако различия не достигли статистической значимости (рис. 10). Выявленное публикационное смещение позволяет предположить, что истинная величина эффекта может быть ближе к единице, а риск у пациентов группы ремифентанила переоценен (см. рис. S8).

Рис. 10. Анализ 2.1. Потребность во вспомогательной вентиляции легких.

Анализ 2.2. Показатель частоты дыхания на основном этапе процедуры (мин^–1)

Результаты метаанализа 7 РКИ (515 пациентов) показали снижение ЧД на основном этапе процедуры при использовании ремифентанила по сравнению с фентанилом: MD –2,32 (95% ДИ от –4,37 до –0,27) мин^–1 (p=0,03) (рис. 11).

Рис. 11. Анализ 2.2. Показатель частоты дыхания на основном этапе процедуры, мин^–1.

Анализ 2.3. Среднее артериальное давление на основном этапе процедуры

Значимых различий в показателях АДср при использовании ремифентанила и фентанила не выявлено: MD 1,07 (95% ДИ от –2,60 до 4,75) (p=0,57) (рис. 12). Признаки публикационного смещения не обнаружены (см. рис. S9). Анализ чувствительности с исключением исследований с высоким ROB-2 [4, 5, 25] также не показал статистически значимых различий между группами (см. рис. S10).

Рис. 12. Анализ 2.3. Уровень среднего артериального давления (мм рт.ст.) на основном этапе операции.

Анализ 2.4. Потребность в вазопрессорах

Статистически значимых различий в потребности в вазопрессорах не было, но обобщенная оценка указывает на возможную тенденцию к снижению риска в группе ремифентанила (точечная оценка RR=0,74 (95% ДИ от 0,34 до 1,62), p=0,45). Высокая гетерогенность исследований снижает надежность обобщенной оценки (см. рис. S11).

Анализ 2.5. Частота артериальной гипотензии

Метаанализ 6 РКИ (478 пациентов) не выявил статистически значимых различий в частоте гипотензии между группами. Объединенная оценка эффекта (RR=0,83 (95% ДИ от 0,44 до 1,56), p=0,55) указывает на снижение относительного риска на 17% в группе ремифентанила, но результат не был статистически значимым (см. рис. S12).

Анализ 2.6. Средняя частота сердечных сокращенией на основном этапе процедуры (уд/мин)

Объединенные данные 10 РКИ (789 пациентов) не подтвердили значимого влияния типа опиоида на среднюю ЧСС (MD –1,50 (95% ДИ от –4,28 до 1,28) уд/мин, p=0,29), несмотря на тенденцию к брадикардии в группе ремифентанила (см. рис. S13).

Анализ 2.7. Частота брадикардии

Метаанализ 4 РКИ (439 пациентов) показал тенденцию к увеличению риска брадикардии при использовании ремифентанила по сравнению с фентанилом (RR=1,56 (95% ДИ от 0,33 до 7,23), p=0,57), однако различия не достигли статистической значимости (рис. 13).

Рис. 13. Анализ 2.7. Частота брадикардии.

Анализ 2.8. Уровень седации по шкале Ramsay (баллы)

Метаанализ не выявил статистически значимых различий в уровне седации по шкале Ramsay между группами ремифентанила и фентанила (MD –0,19 (95% ДИ от –1,23 до 0,85) балла, p=0,72). Выводы ненадежны из-за очень высокой неоднородности исследований (см. рис. S14).

Анализ 2.9. Общая доза пропофола (SMD)

Использование ремифентанила приводит к статистически и клинически значимому снижению общей дозы пропофола, необходимой для седации, по сравнению с фентанилом: SMD –0,62 (95% ДИ от –0,95 до –0,29) (p=0,0002) (см. рис. S15).

Анализ 2.10. Частота послеоперационной тошноты и рвоты

Метаанализ 4 РКИ (328 пациентов) показал тенденцию к повышению риска ПОТР при использовании ремифентанила по сравнению с фентанилом (точечная оценка RR=1,33 (95% ДИ от 0,58 до 3,02), p=0,50), однако различия не достигли статистической значимости (см. рис. S16).

Анализ 2.11. Фактическое время пребывания в PACU (мин)

Использование ремифентанила приводит к сокращению времени пребывания пациента в PACU: MD –15,5 (95% ДИ от —23,6 до —7,5) мин (p=0,0002) (см. рис. S17).

Анализ 2.12. Оценка врача-эндоскописта

Условия для работы врача-эндоскописта оказались лучше при использовании ремифентанила (8 РКИ, 562 пациента, SMD 0,45 (95% ДИ от 0,17 до 0,74), p=0,002), то есть на 0,45 стандартных отклонения выше, чем у пациентов, получавших фентанил (рис. 14).

Рис. 14. Анализ 2.12. Оценка, выполненная врачом-эндоскопистом.

Данные отдельных исследований представлены в разных шкалах. Метаанализ проведен с использованием в качестве меры эффекта стандартизированной разницы средних (SMD).

Анализ 2.13. Удовлетворенность пациентов

Метаанализ 6 РКИ (412 пациентов) выявил небольшое, но статистически значимое повышение удовлетворенности пациентов в группе ремифентанила: SMD 0,33 (95% ДИ от 0,04 до 0,62) (p=0,03). Величина эффекта соответствует незначительному клиническому преимуществу ремифентанила (см. рис. S18).

Анализ 2.14. Оценка когнитивного статуса пациента в PACU

В анализ включены только 2 РКИ (315 пациентов), значимые межгрупповые различия в когнитивном статусе пациентов не выявлены: SMD 0,07 (95% ДИ от –0,56 до 0,70) (p=0,83) (рис. S19).

Метарегрессионный анализ

Для выявления источников гетерогенности проведены метарегрессии с ковариатами «возраст», «тип процедуры» и «режим дозирования ремифентанила». Тип процедуры оказался значимым модератором только для исхода «время до открывания глаз» (R²=98%). Наибольшее преимущество ремифентанила отмечено при бронхоскопии (MD=–6,6 мин), наименьшее — при гастроскопии (MD=–1,1 мин). Режим дозирования также значим (p=0,04), но его вклад неотделим от влияния типа процедуры. Для исхода «время до Aldrete» все три ковариаты статистически значимы (p<0,05), но не объясняют гетерогенность (R²=0—11%, остаточная I²=85—96%). Для исходов «время индукции» и «уровень боли» значимых ковариат не выявлено. Для «времени до выписки (MPADS)» метарегрессия невозможна (k=3); анализ чувствительности подтвердил стабильность эффекта (MD от –20 до –25 мин, p<0,0001), подробнее см. Приложение, табл. B—D, рис. B, C.

Обсуждение

Проведенный метаанализ продемонстрировал преимущество ремифентанила перед фентанилом в сокращении ключевых процедурных интервалов: времени индукции, пробуждения, полного восстановления и соответствия критериям выписки из стационара. Результаты согласуются с уникальным фармакокинетическим профилем ремифентанила, а именно с чрезвычайно коротким контекстно-зависимым периодом полувыведения (3—4 мин), который практически не зависит от длительности инфузии, что обеспечивает быстрое и предсказуемое восстановление после ее прекращения [2, 33].

В то время как во включенных РКИ показана эффективность ремифентанила на том или ином этапе, в метаанализе представлена обобщенная оценка в рамках единого дизайна. Это позволяет не только подтвердить отдельные исходы, но и выявить их последовательный и согласованный характер. Результаты имеют клиническую и экономическую значимость, так как сокращение времени восстановления пациента напрямую влияет на комфорт пациента и пропускную способность эндоскопиических отделений.

Полученные результаты согласуются с данными метаанализа, включившего 85 РКИ, >13 000 пациентов, в котором применение ремифентанила как компонента тотальной внутривенной анестезии ассоциировано с сокращением времени до экстубации (MD –2,03 (95% ДИ от –2,92 до –1,14) мин) и до выполнения команд (MD –2,51 (95% ДИ от –3,57 до –1,45) мин) [34]. В метаанализе 13 РКИ также показано, что применение ремифентанила по сравнению с фентанилом обеспечило значимое сокращение времени до открывания глаз (MD –3,95 (95% ДИ от –4,8 до –3,1) мин) и времени до экстубации (MD –3,53 (95% ДИ от –4,37 до –2,7) мин) у взрослых пациентов, перенесших плановые хирургические и эндоскопические процедуры под общей анестезией [35]. В нашем, более специфичном сценарии, сценарии аналгоседации, эффект сокращения процедурных интервалов проявился в большей степени и более комплексно, затрагивая все этапы вплоть до выписки. Относительно показателя уровня боли после перевода из операционной не получены достаточные доказательства, что один из опиоидов достоверно превосходит другой по данному исходу.

Метаанализ выявил тенденцию к повышению риска угнетения дыхания в группе ремифентанила (RR=1,25), однако различия не достигли статистической значимости. Результаты оценки публикационного смещения позволяют предположить, что истинная величина эффекта может быть ближе к единице, то есть риск, возможно, переоценен (см. рис. S7). Умеренная неоднородность (I²=43%) может объясняться различиями в дозах, способах введения (болюсный и/или инфузионный), характеристиках пациентов (возраст, хроническая обструктивная болезнь легких и др.), типах эндоскопических процедур, а также неоднородностью определения угнетения дыхания (десатурация <90% и/или апноэ >30 с). Несмотря на отсутствие статистически значимых различий, даже потенциальное повышение риска требует клинической осторожности: тщательного дозирования ремифентанила и строгого респираторного мониторинга, особенно у пожилых и коморбидных пациентов.

В систематическом обзоре M. Kisilewicz и соавт. показано, что применение ремифентанила не приводит к статистически значимому увеличению риска респираторной депрессии по сравнению с фентанилом (17% и 6% случаев соответственно, p=0,24) при процедурной аналгоседации у взрослых [36].

Взаимосвязанные вторичные респираторные исходы в нашем исследовании показали клинически согласованную картину: потребность в ВВЛ была выше в группе ремифентанила (точечная оценка RR=1,27), однако различия не достигли статистической значимости. В то же время частота дыхания, объективный физиологический показатель, оказался статистически значимо ниже в группе ремифентанила (брадипноэ), что указывает на более выраженное угнетающее действие ремифентанила на функцию дыхания.

При оценке гемодинамического профиля статистически значимых различий между группами ремифентанила и фентанила по уровню АДср и потребности в вазопрессорах не было (см. рис. 12, S11). Полученные нами данные на основном этапе процедуры согласуются с результатами недавнего ретроспективного анализа [13]. Важным дополнительным фактом, выявленным авторами, является наличие статистически значимой гипотензии в группе ремифентанила на 5-й минуте после индукции, что подтверждает характерный для ультракороткого опиоида риск дозозависимой гемодинамической депрессии в условиях низкой ноцицептивной стимуляции. Кроме того, это диктует необходимость тщательного гемодинамического мониторинга и превентивных мер (коррекции волемии, готовности к введению вазопрессоров) именно в первые минуты после индукции ремифентанилом, независимо от типа последующей процедуры.

Выявленная нами тенденция к увеличению частоты брадикардии у пациентов, получавших ремифентанил, означает необходимость особого внимания в клинической практике, несмотря на то что формально различие статистически незначимо (см. рис. 13). Особенно это важно у пациентов с исходной брадиаритмией. Риск может быть повышен при использовании высоких доз ремифентанила либо в комбинации с препаратами, снижающими ЧСС. Противоречивые результаты отдельных включенных в метаанализ РКИ можно объяснить различиями в протоколах анестезии, дозах опиоидов или критериях диагностики брадикардии. Необходимы дальнейшие масштабные РКИ с унифицированными критериями оценки указанных параметров.

Нами выявлено статистически значимое (умеренное с клинической точки зрения) повышение удовлетворенности пациентов в группе ремифентанила, что согласуется с его фармакодинамическими преимуществами, такими как быстрое и предсказуемое пробуждение.

В 4 РКИ, включенных в метаанализ, авторы использовали стартовые дозы ремифентанила, превышающие рекомендованные производителем, и пришли к выводу об их безопасности в условиях тщательного мониторинга [4, 6, 25, 26].

Результаты метарегрессии выявили значимое влияние типа процедуры на время до открывания глаз (p=0,0002, R²=98%). Различия в эффекте между типами процедур, вероятно, обусловлены двумя факторами: длительностью процедуры (время для кумуляции фентанила) и интенсивностью болевой стимуляции (требуемая глубина анальгезии). При длительных и травматичных процедурах (бронхоскопия) отсутствие кумуляции у ремифентанила дает максимальное клиническое преимущество. При коротких процедурах (гастроскопия) это преимущество нивелируется.

К сильным сторонам метаанализа можно отнести строгий методологический подход, тщательный поиск без ограничений по языку публикаций, изучение пациентоориентированных исходов, проведение анализа чувствительности, подтвердившего направление и значимость исследуемых эффектов. Кроме того, включение в метаанализ 7 РКИ, проведенных по стандарту двойного слепого метода, повышает надежность выводов.

Графическое резюме REMI ENDO

Основные ограничения метаанализа

1. Отсутствие стандартизации в дозировании и способах введения ремифентанила явилось одним из факторов необъяснимой неоднородности. 2. Высокая вариабельность между исследованиями: необходима осторожность при интерпретации данных. 3. Обобщаемость результатов ограничена взрослыми пациентами (ASA I—III) без анализа групп высокого риска (пожилые, ожирение, хроническая обструктивная болезнь легких) ввиду недостаточного количества исследований в этих подгруппах (k<3). 4. Значительная доля исследований (⅓) выполнена на азиатских популяциях, что может ограничивать применимость выводов к другим этническим группам.

Несмотря на статистически значимое преимущество ремифентанила по процедурным показателям, окончательные выводы должны учитывать степень уверенности в доказательствах. Метаанализ выполнен в соответствии с высокими методологическими стандартами AMSTAR-2 (табл. S5), однако оценка по GRADE указывает на низкую уверенность в доказательствах (⊕⊕◯◯) вследствие неоднородности, неточности и ограничений включенных РКИ, следовательно, к выводам необходимо относиться с осторожностью.

Заключение

Ремифентанил по сравнению с фентанилом статистически значимо сокращает ключевые временные интервалы при эндоскопических вмешательствах у взрослых: время индукции, пробуждения, полного восстановления и достижения критериев выписки. Однако низкая уверенность в доказательствах по GRADE позволяет рассматривать эти результаты только как предварительные, которые должны быть предметом дальнейшего изучения. По показателям безопасности оба опиоида имели сопоставимый профиль в отношении контроля уровня артериального давления, риска развития брадикардии, уровня боли при поступлении в палату, а также частоты послеоперационной тошноты и рвоты. Вместе с тем использование ремифентанила ассоциируется с повышенным риском развития респираторной депрессии, что означает необходимость строгого мониторинга газообмена и немедленной готовности к проведению искусственной вентиляции легких. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение оптимальных доз ремифентанила при конкретных типах эндоскопических вмешательств, особенно у пациентов группы высокого риска.

Протокол обзора на Международной платформе INPLASY, QR-код

Ссылка на дополнительные материалы https://www.mediasphera.ru/upload/medialibrary/files/Barkovskaya_Anest_2026_04_app.pdf

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Шифман Е.М., Барковская Н.А.

Сбор и обработка материала — Барковская Н.А., Шифман Е.М., Боярков А.В.

Статистический анализ данных — Барковская Н.А.

Написание текста — Барковская Н.А.

Редактирование — Шифман Е.М., Проценко Д.Н.

Финансирование. Финансовая поддержка исследования предоставлена компанией МЭЗ «Эндофарм».

Конфликт интересов: Н.А. Барковская — получение гонораров за лекции от компании ФГУП «Московский эндокринный завод» (ФГУП «Эндофарм»), Россия, Е.М. Шифман — член научно-консультативного совета ФГУП «Эндофарм», Д.Н. Проценко — конфликт интересов отсутствует, А.В. Боярков — получение гонораров за лекции от компании ФГУП «Эндофарм». Спонсор не участвовал в разработке дизайна, протокола исследования, сборе данных, их анализе и написании статьи.