ЖурналыПодпискаАрхивКнигиПроектыО насРекламаДоставка/ОплатаКонтакты
+7 (495) 482-43-29
  • Главная
  • / Журналы
  • / Вернуться в журнал
  • / Содержание номера
  • / Статья
Вопросы патогенеза некоторых неврологических осложнений при новой коронавирусной инфекции (по данным зарубежной литературы)

Вопросы патогенеза некоторых неврологических осложнений при новой коронавирусной инфекции (по данным зарубежной литературы)

Авторы:
Бофанова Н.С.,
Милтых И.С.,
Зенин О.К.

Журнал: Профилактическая медицина. 2022;25(8):98-104.

DOI: 10.17116/profmed20222508198

Прочитано: 2159 раз

Скачать PDF

Резюме

Вирус SARS-CoV-2 является причиной вспышки COVID-19. Впервые он обнаружен в г. Ухане (КНР) в декабре 2019 г. Пандемия COVID-19 стала сложной проблемой для всего человечества. У большинства пациентов развиваются респираторные симптомы, однако высока и частота неврологических проявлений, вызванных поражением центральной и периферической нервной системы.

ЦЕЛЬ ОБЗОРА

Анализ и систематизация современных данных о влиянии COVID-19 на центральную и периферическую нервную систему.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Материалом для исследования явились более 70 источников литературы, опубликованных в период 2019—2022 гг. и проиндексированных в международных реферативных базах Scopus, Web of Science и PubMed.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Выполнен анализ актуальной литературы о патогенезе COVID-19, а также о некоторых неврологических осложнениях, рассмотрен их вероятный патогенез. Отмечено, что центральная нервная система, периферическая нервная система и мышечная система поражаются вирусом SARS-CoV-2, как и дыхательная система, что приводит к появлению неврологических расстройств. Понимание патогенеза поражения нервной системы способствует улучшению диагностики неврологических осложнений. Как правило, пациенты с тяжелым течением COVID-19, по данным литературы, склонны к развитию неврологических осложнений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Поскольку в настоящее время в большинстве исследований основное внимание уделяется респираторным симптомам, распространенность неврологических последствий COVID-19 может быть недооценена, необходим детальный анализ механизмов поражения как центральной, так и периферической нервной системы.

Ключевые слова

  • коронавирусная инфекция
  • патогенез
  • патогенность
  • неврологические симптомы
  • COVID-19

Дата поступления: 09.04.2022

Дата принятия в печать: 19.05.2022

Дата публикации: 25.08.2022

Введение

Коронавирус — один из главных патогенов, инфицирующих дыхательную систему человека. Предыдущие коронавирусные инфекции, включая тяжелый острый респираторный синдром (SARS-CoV) и ближневосточный респираторный синдром (MERS-CoV), характеризуются как представляющие большую опасность для населения. В конце декабря 2019 г. в больницы г. Ухань (провинция Хубей, КНР) начали поступать пациенты с диагнозом пневмония неизвестной этиологии. Все они были эпидемиологически связаны с рынком морепродуктов и контактом с тушами животных. В результате последующего анализа установлено, что пневмония у данных пациентов вызвана новым коронавирусом — 2019-nCoV [1]. 11 февраля 2020 г. международный комитет по таксономии вирусов (ICTV) назвал новый коронавирус SARS-CoV-2 [2]. На данный момент COVID-19 продолжает распространяться, накладывая серьезные ограничения на жизни людей.

Цель работы — анализ и систематизация современных данных о влиянии COVID-19 на центральную и периферическую нервную систему.

Материал и методы

Материалом для исследования явились более 70 источников литературы, опубликованных в период 2009—2022 гг. и проиндексированных в международных реферативных базах Scopus, Web of Science и PubMed.

Результаты и обсуждение

SARS-CoV-2 впервые получен из бронхоальвеолярного лаважа в декабре 2019 г. [1]. После секвенирования генома данный коронавирус отнесен к семейству β-коронавирусов (β-CoV) [1, 3]. Представители семейства коронавирусов — это вирусы, покрытые оболочкой, со спиральным нуклеокапсидом и одноцепочечной линейной несегментированной смысловой РНК (26—32 кб). Короновирусный геном является самым большим среди РНК-вирусов, что создает предпосылки для гибкости мутаций и реорганизации их генов [4]. Они могут вызывать респираторные, желудочно-кишечные, печеночные и неврологические заболевания. Семейство Coronaviridae разделяют на основе анализа филогенетических связей на четыре рода: α, β, γ и δ [5, 6]. Человека поражают представители α- и β-коронавирусов. SARS-CoV и MERS-CoV также входят в семейство β-CoV. Геномный филогенетический анализ показывает, что SARS-CoV-2 имеет 79,5% и 50% сходство с SARS-CoV и MERS-CoV соответственно [1, 3, 7], а также наличие кодирующей последовательности для структурных и неструктурных белков. Они включают в себя S-гликопротеин, ответственный за прикрепление к клетке-хозяину, РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp) и папаин-подобные протеазы (PLpro) [8]. Когда вирус проникает в клетку, он высвобождает свою одноцепочечную РНК в клетку-хозяина и размножается с ее помощью, продуцируя большое количество вирусного генома. Томографическое исследование внутриклеточных структур, участвующих в репликации и сборке вируса, показало, что коронавирус полностью собирается на мембране измененного аппарата Гольджи [9]. В геноме SARS-CoV-2 содержится 14 открытых рамок считывания (ORF), которые кодируют 27 белков. ORF1ab определен как самый крупный ген. Первая ORF (ORF1a/b) кодирует две трети вирусной РНК, которая транслируется в два полипротеина (pp1a и pp1ab), в состав которых входят 16 неструктурных белков в виде комплекса репликазы и транскриптазы. Очень немногие коронавирусы кодируют гемагглютинэстеразу. Другие вспомогательные белки, по-видимому, важны для патогенеза, но не все характеризуются функциональной активностью [9].

В другой группе исследований [10—12] выделили белки SARS-CoV-2 и человеческие белки для взаимодействия вируса и клетки-хозяина с рядом функций, включая репликацию ДНК, эпигенетические регуляторы и регуляторы экспрессии генов, перенос везикул, модификацию липидов, процессинг и регуляцию РНК, убиквитинлигазы, передачу сигналов, аппарат ядерного транспорта, цитоскелет, митохондрии и внеклеточный матрикс. Эти белки реорганизуют мембраны шероховатого эндоплазматического ретикулума хозяина для образования двухмембранных везикул [9].

Коронавирус может напрямую проникать в клетку-мишень путем связывания с рецептором или эндоцитоза [13]. Вирусные частицы собираются в аппарате Гольджи, накапливаются в расширенных пузырьках, затем транспортируются и секретируются на поверхность клетки, где высвобождаются посредством экзоцитоза [14].

Особое значение в прикреплении имеет S-белок, помогающий прикрепить коронавирус к конкретному рецептору [15]. Изменение конформации S-белка может быть вызвано связыванием с рецептором, подкислением pH или протеолитической активацией. Но со временем происходит модификация данного белка, что может быть причиной разнообразия триггеров проникновения и слияния вируса с мембраной клетки-хозяина [14, 16].

Рецептор-связывающий домен, схожий с SARS-CoV, усиливает сродство S-белка с его рецептором на поверхности клетки, что увеличивает патогенность SARS-CoV-2 [17]. SARS-CoV может проникать в клетку в присутствии соответствующей эндогенной протеазы. Считается, что этот путь проникновения в 100—1000 раз более эффективен, чем эндосомный путь [18].

Патогенез SARS-CoV-2 все еще плохо изучен. Результаты геномного анализа дают основания предполагать, что SARS-CoV-2 использует ангиотензинпревращающий фермент 2-го типа (АПФ2) как точку входа [19]. Двухступенчатый механизм активации фурина при проникновении в клетку, уникальный для MERS-CoV, адаптирован SARS-CoV-2 [20]. Проникновение путем эндоцитоза является либо клатрин-зависимым, либо независимым процессом [21]. После проникновения в клетку вирус высвобождает свой геном для трансляции двух полипротеинов и структурных белков [22, 23]. Затем вирусные частицы созревают в компартментах аппарата Гольджи. Наконец, везикулы с вирусными частицами сливаются с плазматической мембраной, высвобождаясь с оболочкой и S-белками [24].

Инфицированные клетки и их антиген экспонируются антигенпрезентирующим клеткам (АПК), усиливается экспрессия молекул главного комплекса гистосовместимости I класса (ГКГС I) для увеличения эффективности презентации антигенов вирус-специфическим цитотоксическим Т-лимфоцитам [25]. К сожалению, полного понимания процесса антигенной презентации для SARS-CoV-2 еще нет. В случае с SARS-CoV презентация антигенов зависит от ГКГС I, однако процесс сенсибилизации MERS-CoV связан с ГКГС II [25, 26]. Как и в случае с другими вирусными инфекциями, типичной является продукция IgM и IgG. Антитела IgG сохраняются в течение длительного времени независимо от исчезающих на ранних стадиях IgM [27]. Защитные IgG, специфичные для SARS-CoV-2, вырабатываются в основном против S- и N-белков.

Остаются противоречивыми данные о наличии РНК SARS-CoV-2 в спинномозговой жидкости. В случаях энцефалопатии и COVID-19 РНК коронавируса обнаружена в спинномозговой жидкости с помощью метода ПЦР с обратной транскрипцией в реальном времени [28—31], у других пациентов с неврологическими симптомами РНК не обнаружена [32, 33]. У данного явления есть три теоретических обоснования. Прежде всего, вирус связан с клеткой и распространяется в основном от клетки к клетке, не выходя в спинномозговую жидкость. Во-вторых, у метода ПЦР есть определенный предел срабатывания: несмотря на наличие вирусной РНК, результат может быть отрицательным из-за низкой концентрации. Наконец, сам состав спинномозговой жидкости может повлиять на полимеразы в процессе обнаружения SARS-CoV-2.

SARS-CoV-2 может оказывать влияние на центральную нервную систему (ЦНС), периферическую нервную систему и костно-мышечную систему [34]. SARS-CoV-2, по-видимому, имеет разные механизмы, позволяющие вирусу проникать и повреждать ЦНС: системное гематогенное распространение или ретроградное распространение по нейронам. Первый механизм приводит к нарушению гематоэнцефалического барьера, вызывающего гибель нейронов из-за вирусемии, второй — приводит к проникновению вируса через обонятельную луковицу с последующим транспортом к нейронам ЦНС [35]. Таким образом, SARS-CoV-2 проникает в ЦНС как гематогенным путем, так и нейрональным [36, 37].

Первый механизм основан на АПФ2 рецепторе в качестве рецептора SARS-CoV-2. S-белок вируса взаимодействует с рецепторами АПФ2, экспрессируемыми в нейронах и глиальных клетках мозга, что делает его уязвимым для нейроинвазии. После связывания с рецептором трансмембранная протеаза серин 2 (TMPRSS2) приводит к протеолитическому расщеплению и праймированию S-белка, что позволяет вирусу проникать в клетки [37]. Рецепторы АПФ2 широко экспрессируются в эпителии дыхательных путей, эндотелии сосудов и во всей ЦНС, включая нейроны, астроциты, олигодендроциты, черную субстанцию, желудочки и обонятельную луковицу [38]. Таким образом, SARS-CoV-2 может инфицировать нейроны и глиальные клетки всей ЦНС.

После инфицирования дыхательных путей SARS-CoV-2 может пройти через эпителиальный барьер и попасть в кровь, затем, связываясь с эндотелиальными клетками, пройти через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, вирус может инфицировать лейкоциты, которые распространяются в другие ткани организма, и преодолевая барьер, получают доступ к ЦНС. Такой путь называется «механизмом троянского коня» [37]. Лейкоциты выделяют провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли, который повреждает олигодендроциты и нейроны, хемокины CCL5, CXCL10 и CXCL11, вызывающие хемотаксис активированных Т-клеток. Астроциты выделяют хемокины CCL2, CCL5 и CXCL12, вызывающие еще больший хемотаксис инфицированных лейкоцитов, что приводит к замыканию порочного круга нейровоспаления [36].

Второй путь характеризуется инвазией в мозг через обонятельную луковицу и верхний носовой путь транскрибирующим путем, по которому SARS-CoV-2 распространяется транснейронально в различные зоны головного мозга. Примечательно, что некоторые вирусы также могут мигрировать через периферические нервы, чтобы достичь ЦНС [39]. Независимо от пути передачи, как только вирус достигает ЦНС, последующий иммунный ответ вызывает патологические изменения. Еще один возможный нейропатологический механизм — непрямое иммуноопосредованное повреждение ЦНС вследствие «цитокинового шторма» [40].

Неврологические симптомы и состояния могут предшествовать типичным респираторным симптомам или даже быть единственным индикатором COVID-19 у бессимптомных носителей. Считается, что неврологические проявления и симптомы, вызываемые SARS-CoV-2, могут возникать до, во время, а также после респираторного поражения [41].

Нарушения вкуса и обоняния являются наиболее частыми острыми неврологическими симптомами COVID-19, связанными с поражением периферической нервной системы, которые развиваются на ранних стадиях заболевания и поэтому считаются полезными диагностическими маркерами [42]. Только обонятельные и вкусовые симптомы отмечены у 10% пациентов с COVID-19, а у 19% такие симптомы проявлялись до любого другого симптома COVID-19 [43]. Обонятельные сенсорные нейроны не экспрессируют АПФ2 рецепторы, что предотвращает заражение этих клеток SARS-CoV-2, однако клетки обонятельного эпителия экспрессируют их, следовательно, являются уязвимыми. Поражение обонятельного эпителия, а не повреждение нейронов, по-видимому, является причиной аносмии [44]. Существует статистически значимая положительная связь между обонятельными и вкусовыми дисфункциями. Скорость восстановления как обонятельных, так и вкусовых функций составила 2 недели после исчезновения типичных респираторных симптомов в 25,5% случаев [45].

Миалгия — частый симптом, наблюдаемый у пациентов с COVID-19. Данные о распространенности миалгии сильно разнятся от 3,36 до 64% [46, 47]. Предполагается, что генерализованное воспаление и «цитокиновый шторм» могут быть патофизиологическим фоном миалгии [48]. В настоящее время все еще не ясно, связано ли мышечное проявление COVID-19 с прямой инвазией в мышцы или с неспецифическим системным воспалением. У пациентов с тяжелым течением COVID-19 могут наблюдаться повышенные уровни лактатдегидрогеназы и креатинкиназы. Однако миалгия не обязательно связана с тяжелым течением инфекции, поэтому ее наличие не является надежным прогностическим фактором тяжелого течения COVID-19 [49].

Цефалгия — наиболее частый неспецифический неврологический симптом COVID-19. По данным разных авторов, распространенность головной боли сильно варьирует от 6% [50, 51] до 25% [52]. Исследования показывают, что после лихорадки, кашля, миалгии и одышки головная боль является пятым по частоте симптомом COVID-19 [53—55]. Головную боль можно разделить на две фазы. В начальной фазе наблюдается диффузная боль умеренной интенсивности, через 7—10 дней головная боль сопровождается светобоязнью, в некоторых случаях ригидностью шеи и может быть обусловлена «цитокиновым штормом» [56]. Головная боль при COVID-19 не купируется аналгетиками. Боль может приобретать пульсирующий, давящий и даже колющий характер. Пульсирующий тип более выражен у пациентов с предыдущими головными болями. Длительная двусторонняя головная боль, продолжающаяся в течение 48—72 часов и устойчивая к аналгетикам, указывает на вероятность инфицирования COVID-19 [57].

С 1 января 2022 г. официально вступила в силу Международная классификация болезней 11-го пересмотра, в которой появляется новая дефиниция «Хроническая боль», подчеркивая актуальность данной проблемы, особенно в период пандемии. Самыми частыми факторами риска развития хронической боли являются пожилой возраст, низкий социально-экономический статус, хронические заболевания, а также проблемы с доступом к медицинской помощи [58, 59]. D.J. Clauw и соавт. (2020) считают, что иммуносупрессия при депрессии, нарушении сна, применении опиоидов при хронической боли повышает восприимчивость к SARS-CoV-2 [60]. Хроническая боль может как усиливаться после COVID-19, так и манифестировать в результате воспалительного процесса. Пациенты, госпитализированные в «ковидные отделения», подвергаются дистрессу, вызванному отсутствием поддержки и заботы семьи, что усиливает чувство изоляции и страха [61]. Искусственная вентиляция легких не позволяет пациенту сообщить врачу о боли, появляется чувство уязвимости из-за распространения и отсутствия лечения боли [62]. Хроническая боль может быть вызвана COVID-19. Наиболее распространены миалгии, артралгии и головная боль. Чаще всего это результат воспалительных или иммуноопосредованных процессов в центральной и периферической нервной системе соответственно [61, 63]. Развитие боли связано с активацией иммунных клеток, экспрессирующих цитокины, в результате взаимодействия вирусных частиц с легочной тканью. Из-за повышения уровня цитокинов в спинномозговой жидкости происходят центральная сенсибилизация, стимуляция тройничного ганглия и избыточная выработка пептида, играющего важную роль в патогенезе. Инфицирование SARS-CoV-2 вызывает повышение уровня провоспалительного цитокина IL-6, приводящего к разрушению белков мышечной ткани и усилению ноцицептивной реакции. Есть данные, что АПФ2 участвует в передаче болевых сигналов, особенно нейропатической боли, поэтому связь S-белка с рецептором может провоцировать боль [64, 65]. Очевидно, что хроническая боль является тяжелым осложнением COVID-19. Необходимость своевременной диагностики и лечения данного осложнения не вызывает сомнений [66].

Заключение

Центральная нервная система, периферическая нервная система, мышечная система также поражаются вирусом SARS-CoV-2, как и дыхательная система, что приводит к появлению неврологических расстройств. Понимание патогенеза поражения нервной системы способствует улучшению диагностики неврологических осложнений. Как правило, пациенты с тяжелым течением COVID-19, по данным литературы, склонны к развитию неврологических осложнений.

Безусловно, можно говорить о необходимости дальнейших исследований для выяснения спектра неврологических симптомов, проявлений и осложнений COVID-19 и их основных патофизиологических механизмов. Результаты исследований будут направлены на совершенствование клинических рекомендаций по ведению пациентов с COVID-19 и ассоциированными с этой инфекцией поражениями нервной системы, а также на оптимизацию медицинской помощи пациентам на стационарном и амбулаторно-поликлиническом этапах, повышение эффективности методов медицинской реабилитации после перенесенной коронавирусной инфекции.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Н.С. Бофанова; сбор и обработка материала — И.С. Милтых, О.К. Зенин; написание текста — И.С. Милтых; редактирование — Н.С. Бофанова.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература / References
  1. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, Zhao X, Huang B, Shi W, Lu R, Niu P, Zhan F, Ma X, Wang D, Xu W, Wu G, Gao GF, Tan W; China Novel Coronavirus Investigating and Research Team. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. New England Journal of Medicine. 2020;382(8):727-733. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001017
  2. Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses. The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Nature Microbiology. 2020;5(4):536-544. https://doi.org/10.1038/s41564-020-0695-z
  3. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, Si HR, Zhu Y, Li B, Huang CL, Chen HD, Chen J, Luo Y, Guo H, Jiang RD, Liu MQ, Chen Y, Shen XR, Wang X, Zheng XS, Zhao K, Chen QJ, Deng F, Liu LL, Yan B, Zhan FX, Wang YY, Xiao GF, Shi ZL. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020;579(7798): 270-273. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7
  4. Su S, Wong G, Shi W, Liu J, Lai ACK, Zhou J, Liu W, Bi Y, Gao GF. Epidemiology, Genetic Recombination, and Pathogenesis of Coronaviruses. Trends in Microbiology. 2016;24(6):490-502. https://doi.org/10.1016/j.tim.2016.03.003
  5. Weiss SR, Leibowitz JL. Coronavirus pathogenesis. Advances in Virus Research. 2011;81:85-164. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-385885-6.00009-2
  6. de Wilde AH, Snijder EJ, Kikkert M, van Hemert MJ. Host factors in coronavirus replication. Current Topics in Microbiology and Immunology. 2018; 419:1-42. https://doi.org/10.1007/82_2017_25
  7. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, Wang W, Song H, Huang B, Zhu N, Bi Y, Ma X, Zhan F, Wang L, Hu T, Zhou H, Hu Z, Zhou W, Zhao L, Chen J, Meng Y, Wang J, Lin Y, Yuan J, Xie Z, Ma J, Liu WJ, Wang D, Xu W, Holmes EC, Gao GF, Wu G, Chen W, Shi W, Tan W. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. The Lancet. 2020;395(10224): 565-574. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30251-8
  8. Rathi S, Ish P, Kalantri A, Kalantri S. Hydroxychloroquine prophylaxis for COVID-19 contacts in India. The Lancet Infectious Diseases. 2020;20(10): 1118-1119. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30313-3
  9. Knoops K, Kikkert M, Worm SH, Zevenhoven-Dobbe JC, van der Meer Y, Koster AJ, Mommaas AM, Snijder EJ. SARS-Coronavirus Replication Is Supported by a Reticulovesicular Network of Modified Endoplasmic Reticulum. PLoS Biology. 2008;6(9):e226. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0060226
  10. Gordon CJ, Tchesnokov EP, Feng JY, Porter DP, Götte M. The antiviral compound remdesivir potently inhibits RNA-dependent RNA polymerase from Middle East respiratory syndrome coronavirus. Journal of Biological Chemistry. 2020;295(15):4773-4779. https://doi.org/10.1074/jbc.AC120.013056
  11. Gordon CJ, Tchesnokov EP, Woolner E, Perry JK, Feng JY, Porter DP, Götte M. Remdesivir is a direct-acting antiviral that inhibits RNA-dependent RNA polymerase from severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 with high potency. Journal of Biological Chemistry. 2020;295(20):6785-6797. https://doi.org/10.1074/jbc.RA120.013679
  12. Gordon DE, Jang GM, Bouhaddou M, Xu J, Obernier K, White KM, O’Meara MJ, Rezelj VV, Guo JZ, Swaney DL, Tummino TA, Hüttenhain R, Kaake RM, Richards AL, Tutuncuoglu B, Foussard H, Batra J, Haas K, Modak M, Kim M, Haas P, Polacco BJ, Braberg H, Fabius JM, Eckhardt M, Soucheray M, Bennett MJ, Cakir M, McGregor MJ, Li Q, Meyer B, Roesch F, Vallet T, Mac Kain A, Miorin L, Moreno E, Naing ZZC, Zhou Y, Peng S, Shi Y, Zhang Z, Shen W, Kirby IT, Melnyk JE, Chorba JS, Lou K, Dai SA, Barrio-Hernandez I, Memon D, Hernandez-Armenta C, Lyu J, Mathy CJP, Perica T, Pilla KB, Ganesan SJ, Saltzberg DJ, Rakesh R, Liu X, Rosenthal SB, Calviello L, Venkataramanan S, Liboy-Lugo J, Lin Y, Huang XP, Liu Y, Wankowicz SA, Bohn M, Safari M, Ugur FS, Koh C, Savar NS, Tran QD, Shengjuler D, Fletcher SJ, O’Neal MC, Cai Y, Chang JCJ, Broadhurst DJ, Klippsten S, Sharp PP, Wenzell NA, Kuzuoglu-Ozturk D, Wang HY, Trenker R, Young JM, Cavero DA, Hiatt J, Roth TL, Rathore U, Subramanian A, Noack J, Hubert M, Stroud RM, Frankel AD, Rosenberg OS, Verba KA, Agard DA, Ott M, Emerman M, Jura N, von Zastrow M, Verdin E, Ashworth A, Schwartz O, d’Enfert C, Mukherjee S, Jacobson M, Malik HS, Fujimori DG, Ideker T, Craik CS, Floor SN, Fraser JS, Gross JD, Sali A, Roth BL, Ruggero D, Taunton J, Kortemme T, Beltrao P, Vignuzzi M, García-Sastre A, Shokat KM, Shoichet BK, Krogan NJ. A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing. Nature. 2020;583(7816):459-468. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9
  13. Hogue BG, Machamer CE. Coronavirus Structural Proteins and Virus Assembly. Nidoviruses. ASM Press; 2014;179-200. https://doi.org/10.1128/9781555815790.ch12
  14. Li X, Geng M, Peng Y, Meng L, Lu S. Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19. Journal of Pharmaceutical Analysis. 2020;10(2): 102-108. https://doi.org/10.1016/j.jpha.2020.03.001
  15. Jin DY, Zheng BJ. Roles of spike protein in the pathogenesis of SARS coronavirus. Hong Kong Medical Journal. 2009;14(2):37-40.
  16. Belouzard S, Millet JK, Licitra BN, Whittaker GR. Mechanisms of Coronavirus Cell Entry Mediated by the Viral Spike Protein. Viruses. 2012;4(6): 1011-1033. https://doi.org/10.3390/v4061011
  17. Wan S, Xiang Y, Fang W, Zheng Y, Li B, Hu Y, Lang C, Huang D, Sun Q, Xiong Y, Huang X, Lv J, Luo Y, Shen L, Yang H, Huang G, Yang R. Clinical features and treatment of COVID‐19 patients in northeast Chongqing. Journal of Medical Virology. 2020;92(7):797-806. https://doi.org/10.1002/jmv.25783
  18. Matsuyama S, Ujike M, Morikawa S, Tashiro M, Taguchi F. Protease-mediated enhancement of severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2005;102(35):12543-12547. https://doi.org/10.1073/pnas.0503203102
  19. Wu F, Zhao S, Yu B, Chen YM, Wang W, Song ZG, Hu Y, Tao ZW, Tian JH, Pei YY, Yuan ML, Zhang YL, Dai FH, Liu Y, Wang QM, Zheng JJ, Xu L, Holmes EC, Zhang YZ. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature. 2020;579(7798):265-269. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2008-3
  20. Millet JK, Whittaker GR. Host cell entry of Middle East respiratory syndrome coronavirus after two-step, furin-mediated activation of the spike protein. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2014;111(42):15214-15219. https://doi.org/10.1073/pnas.1407087111
  21. Kuba K, Imai Y, Ohto-Nakanishi T, Penninger JM. Trilogy of ACE2: A peptidase in the renin—angiotensin system, a SARS receptor, and a partner for amino acid transporters. Pharmacology and Therapeutics. 2010;128(1): 119-128. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2010.06.003
  22. Perlman S, Netland J. Coronaviruses post-SARS: update on replication and pathogenesis. Nature Reviews Microbiology. 2009;7(6):439-450. https://doi.org/10.1038/nrmicro2147
  23. Simmons G, Reeves JD, Rennekamp AJ, Amberg SM, Piefer AJ, Bates P. Characterization of severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus (SARS-CoV) spike glycoprotein-mediated viral entry. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2004;101(12):4240-4245. https://doi.org/10.1073/pnas.0306446101
  24. de Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, Munster VJ. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nature Reviews Microbiology. 2016;14(8):523-534. https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.81
  25. Wang SF, Chen KH, Chen M, Li WY, Chen YJ, Tsao CH, Yen MY, Huang JC, Chen YM. Human-Leukocyte Antigen Class I Cw 1502 and Class II DR 0301 Genotypes Are Associated with Resistance to Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) Infection. Viral Immunology. 2011;24(5):421-426. https://doi.org/10.1089/vim.2011.0024
  26. Hajeer A, Balkhy H, Johani S, Yousef M, Arabi Y. Association of human leukocyte antigen class II alleles with severe Middle East respiratory syndrome-coronavirus infection. Annals of Thoracic Medicine. 2016;11(3):211. https://doi.org/10.4103/1817-1737.185756
  27. Li G, Chen X, Xu A. Profile of Specific Antibodies to the SARS-Associated Coronavirus. New England Journal of Medicine. 2003;349(5):508-509. https://doi.org/10.1056/NEJM200307313490520
  28. Moriguchi T, Harii N, Goto J, Harada D, Sugawara H, Takamino J, Ueno M, Sakata H, Kondo K, Myose N, Nakao A, Takeda M, Haro H, Inoue O, Suzuki-Inoue K, Kubokawa K, Ogihara S, Sasaki T, Kinouchi H, Kojin H, Ito M, Onishi H, Shimizu T, Sasaki Y, Enomoto N, Ishihara H, Furuya S, Yamamoto T, Shimada S. A first case of meningitis/encephalitis associated with SARS-Coronavirus-2. International Journal of Infectious Diseases. 2020; 94:55-58. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.062
  29. Domingues RB, Mendes-Correa MC, de Moura Leite FBV, Sabino EC, Salarini DZ, Claro I, Santos DW, de Jesus JG, Ferreira NE, Romano CM, Soares CAS. First case of SARS-COV-2 sequencing in cerebrospinal fluid of a patient with suspected demyelinating disease. Journal of Neurology. 2020;267(11):3154-3156. https://doi.org/10.1007/s00415-020-09996-w
  30. Huang YH, Jiang D, Huang JT. SARS-CoV-2 Detected in Cerebrospinal Fluid by PCR in a Case of COVID-19 Encephalitis. Brain, Behavior, and Immunity. 2020;87:149. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.05.012
  31. Virhammar J, Kumlien E, Fällmar D, Frithiof R, Jackmann S, Sköld MK, Kadir M, Frick J, Lindeberg J, Olivero-Reinius H, Ryttlefors M, Cunningham JL, Wikström J, Grabowska A, Bondeson K, Bergquist J, Zetterberg H, Rostami E. Acute necrotizing encephalopathy with SARS-CoV-2 RNA confirmed in cerebrospinal fluid. Neurology. 2020;95(10):445-449. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000010250
  32. Filatov A, Sharma P, Hindi F, Espinosa PS. Neurological Complications of Coronavirus Disease (COVID-19): Encephalopathy. Cureus. 2020;12(3): e7352. https://doi.org/10.7759/cureus.7352
  33. Paniz-Mondolfi A, Bryce C, Grimes Z, Gordon RE, Reidy J, Lednicky J, Sordillo EM, Fowkes M. Central nervous system involvement by severe acute respiratory syndrome coronavirus‐2 (SARS‐CoV‐2). Journal of Medical Virology. 2020;92(7):699-702. https://doi.org/10.1002/jmv.25915
  34. Leonardi M, Padovani A, McArthur JC. Neurological manifestations associated with COVID-19: a review and a call for action. Journal of Neurology. 2020;267(6):1573-1576. https://doi.org/10.1007/s00415-020-09896-z
  35. Zhou Z, Kang H, Li S, Zhao X. Understanding the neurotropic characteristics of SARS-CoV-2: from neurological manifestations of COVID-19 to potential neurotropic mechanisms. Journal of Neurology. 2020;267(8):2179-2184. https://doi.org/10.1007/s00415-020-09929-7
  36. Desforges M, Le Coupanec A, Brison É, Meessen-Pinard M, Talbot PJ. Neuroinvasive and neurotropic human respiratory coronaviruses: Potential neurovirulent agents in humans. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2014;807:75-96. https://doi.org/10.1007/978-81-322-1777-0_6
  37. Desforges M, Le Coupanec A, Dubeau P, Bourgouin A, Lajoie L, Dubé M, Talbot PJ. Human Coronaviruses and Other Respiratory Viruses: Underestimated Opportunistic Pathogens of the Central Nervous System? Viruses. 2019;12(1):14. https://doi.org/10.3390/v12010014
  38. Chen R, Wang K, Yu J, Howard D, French L, Chen Z, Wen C, Xu Z. The Spatial and Cell-Type Distribution of SARS-CoV-2 Receptor ACE2 in the Human and Mouse Brains. Frontiers in Neurology. 2021;11:573095. https://doi.org/10.3389/fneur.2020.573095
  39. Swanson PA, McGavern DB. Viral diseases of the central nervous system. Current Opinion in Virology. 2015;11:44-54. https://doi.org/10.1016/j.coviro.2014.12.009
  40. Ahmed MU, Hanif M, Ali MJ, Haider MA, Kherani D, Memon GM, Karim AH, Sattar A. Neurological Manifestations of COVID-19 (SARS-CoV-2): A Review. Frontiers in Neurology. 2020;11:518. https://doi.org/10.3389/fneur.2020.00518
  41. Keyhanian K, Umeton RP, Mohit B, Davoudi V, Hajighasemi F, Ghasemi M. SARS-CoV-2 and nervous system: From pathogenesis to clinical manifestation. Journal of Neuroimmunology. 2021;350:577436. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2020.577436
  42. Cooper KW, Brann DH, Farruggia MC, Bhutani S, Pellegrino R, Tsukahara T, Weinreb C, Joseph PV, Larson ED, Parma V, Albers MW, Barlow LA, Datta SR, Di Pizio A. COVID-19 and the Chemical Senses: Supporting Players Take Center Stage. Neuron. 2020;107(2):219-233. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.06.032
  43. Qiu C, Cui C, Hautefort C, Haehner A, Zhao J, Yao Q, Zeng H, Nisenbaum EJ, Liu L, Zhao Y, Zhang D, Levine CG, Cejas I, Dai Q, Zeng M, Herman P, Jourdaine C, de With K, Draf J, Chen B, Jayaweera DT, Denneny JC 3rd, Casiano R, Yu H, Eshraghi AA, Hummel T, Liu X, Shu Y, Lu H. Olfactory and Gustatory Dysfunction as an Early Identifier of COVID-19 in Adults and Children: An International Multicenter Study. Otolaryngology — Head and Neck Surgery. 2020;163(4):714-721. https://doi.org/10.1177/0194599820934376
  44. Brann DH, Tsukahara T, Weinreb C, Lipovsek M, Van den Berge K, Gong B, Chance R, Macaulay IC, Chou HJ, Fletcher RB, Das D, Street K, de Bezieux HR, Choi YG, Risso D, Dudoit S, Purdom E, Mill J, Hachem RA, Matsunami H, Logan DW, Goldstein BJ, Grubb MS, Ngai J, Datta SR. Non-neuronal expression of SARS-CoV-2 entry genes in the olfactory system suggests mechanisms underlying COVID-19-associated anosmia. Science Advances. 2020;6(31):eabc5801. https://doi.org/10.1126/sciadv.abc5801
  45. Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, De Siati DR, Horoi M, Le Bon SD, Rodriguez A, Dequanter D, Blecic S, El Afia F, Distinguin L, Chekkoury-Idrissi Y, Hans S, Delgado IL, Calvo-Henriquez C, Lavigne P, Falanga C, Barillari MR, Cammaroto G, Khalife M, Leich P, Souchay C, Rossi C, Journe F, Hsieh J, Edjlali M, Carlier R, Ris L, Lovato A, De Filippis C, Coppee F, Fakhry N, Ayad T, Saussez S. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. 2020;277(8):2251-2261. https://doi.org/10.1007/s00405-020-05965-1
  46. Tsai ST, Lu MK, San S, Tsai CH. The Neurologic Manifestations of Coronavirus Disease 2019 Pandemic: A Systemic Review. Frontiers in Neurology. 2020;11:498. https://doi.org/10.3389/fneur.2020.00498
  47. Favas TT, Dev P, Chaurasia RN, Chakravarty K, Mishra R, Joshi D, Mishra VN, Kumar A, Singh VK, Pandey M, Pathak A. Neurological manifestations of COVID-19: a systematic review and meta-analysis of proportions. Neurological Sciences. 2020;41(12):3437-3470. https://doi.org/10.1007/s10072-020-04801-y
  48. Jiang XX, Coffee M, Bari A, Wang J, Jiang X, Huang J, Shi J, Dai J, Cai J, Zhang T, Wu Z, He G, Huang Y. Towards an Artificial Intelligence Framework for Data-Driven Prediction of Coronavirus Clinical Severity. Computers, Materials and Continua. 2020;62(3):537-551. https://doi.org/10.32604/cmc.2020.010691
  49. Lippi G, Wong J, Henry BM. Myalgia may not be associated with severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19). World Journal of Emergency Medicine. 2020;11(3):193. https://doi.org/10.5847/wjem.j.1920-8642.2020.03.013
  50. Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H, Wu Y, Zhang L, Yu Z, Fang M, Yu T, Wang Y, Pan S, Zou X, Yuan S, Shang Y. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. The Lancet Respiratory Medicine. 2020;8(5):475-481. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30079-5
  51. Tian S, Hu N, Lou J, Chen K, Kang X, Xiang Z, Chen H, Wang D, Liu N, Liu D, Chen G, Zhang Y, Li D, Li J, Lian H, Niu S, Zhang L, Zhang J. Characteristics of COVID-19 infection in Beijing. Journal of Infection. 2020; 80(4):401-406. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.02.018
  52. Kim ES, Chin BS, Kang CK, Kim NJ, Kang YM, Choi JP, Oh DH, Kim JH, Koh B, Kim SE, Yun NR, Lee JH, Kim JY, Kim Y, Bang JH, Song KH, Kim HB, Chung KH, Oh MD; Korea National Committee for Clinical Management of COVID-19. Clinical Course and Outcomes of Patients with Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection: a Preliminary Report of the First 28 Patients from the Korean Cohort Study on COVID-19. Journal of Korean Medical Science. 2020;35(13):e142. https://doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e142
  53. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet. 2020;395(10223):497-506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
  54. Borges do Nascimento IJ, Cacic N, Abdulazeem HM, von Groote TC, Jayarajah U, Weerasekara I, Esfahani MA, Civile VT, Marusic A, Jeroncic A, Carvas Junior N, Pericic TP, Zakarija-Grkovic I, Meirelles Guimarães SM, Luigi Bragazzi N, Bjorklund M, Sofi-Mahmudi A, Altujjar M, Tian M, Arcani DMC, O’Mathúna DP, Marcolino MS. Novel Coronavirus Infection (COVID-19) in Humans: A Scoping Review and Meta-Analysis. Journal of Clinical Medicine. 2020;9(4):941. https://doi.org/10.3390/jcm9040941
  55. Lai CC, Shih TP, Ko WC, Tang HJ, Hsueh PR. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and coronavirus disease-2019 (COVID-19): The epidemic and the challenges. International Journal of Antimicrobial Agents. 2020;55(3):105924. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105924
  56. Belvis R. Headaches during COVID‐19: My Clinical Case and Review of the Literature. Headache. 2020;60(7):1422-1426. https://doi.org/10.1111/head.13841
  57. Uygun Ö, Ertaş M, Ekizoğlu E, Bolay H, Özge A, Kocasoy Orhan E, Çağatay AA, Baykan B. Headache characteristics in COVID-19 pandemic-a survey study. The Journal of Headache and Pain. 2020;21(1):121. https://doi.org/10.1186/s10194-020-01188-1
  58. Manchikanti L, Vanaparthy R, Atluri S, Sachdeva H, Kaye AD, Hirsch JA. COVID-19 and the Opioid Epidemic: Two Public Health Emergencies That Intersect With Chronic Pain. Pain and Therapy. 2021;10(1):269-286. https://doi.org/10.1007/s40122-021-00243-2
  59. Mun CJ, Campbell CM, McGill LS, Aaron RV. The Early Impact of COVID-19 on Chronic Pain: A Cross-Sectional Investigation of a Large Online Sample of Individuals with Chronic Pain in the United States, April to May, 2020. Pain Medicine. 2021;22(2):470-480. https://doi.org/10.1093/pm/pnaa446
  60. Clauw DJ, Häuser W, Cohen SP, Fitzcharles MA. Considering the potential for an increase in chronic pain after the COVID-19 pandemic. Pain. 2020;161(8):1694-1697. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000001950
  61. Drożdżal S, Rosik J, Lechowicz K, Machaj F, Szostak B, Majewski P, Rotter I, Kotfis K. COVID-19: Pain Management in Patients with SARS-CoV-2 Infection — Molecular Mechanisms, Challenges, and Perspectives. Brain Sciences. 2020;10(7):465. https://doi.org/10.3390/brainsci10070465
  62. Бофанова Н.С., Масаева Р.Р., Вербицкая О.С., Колдова Т.Г., Ядренцева У.В. Хроническая боль в Международной классификации болезней 11-го пересмотра. Российский журнал боли. 2021;19(1):36-39. https://doi.org/10.17116/pain20211901136
  63. Бофанова Н.С., Буланов А.А., Яворский А.С., Алехина Е.В. Технология виртуальной реальности как современное направление в реабилитации пациентов с фантомной болью. Российский журнал боли. 2021; 19(2):33-37. https://doi.org/10.17116/pain20211902133
  64. Shepherd AJ, Mickle AD, Golden JP, Mack MR, Halabi CM, de Kloet AD, Samineni VK, Kim BS, Krause EG, Gereau RW 4th, Mohapatra DP. Macrophage angiotensin II type 2 receptor triggers neuropathic pain. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2018;115(34):E8057-E8066. https://doi.org/10.1073/pnas.1721815115
  65. Chow CCN, Magnussen J, Ip J, Su Y. Acute transverse myelitis in COVID-19 infection. BMJ Case Reports. 2020;13(8):e236720. https://doi.org/10.1136/bcr-2020-236720
  66. Fiala K, Martens J, Abd-Elsayed A. Post-COVID Pain Syndromes. Current Pain and Headache Reports. Published online March 10, 2022. https://doi.org/10.1007/s11916-022-01038-6
slide-cover
slide-cover
slide-cover
slide-cover
slide-cover

Рекомендуем статьи по данной теме:

Транзиторный констриктивный перикардит, ассоциированный с COVID-19: опыт двухлетнего наблюдения и терапии.Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2026;19(4):67-73

Мировой опыт ведения пациентов после COVID-19.Профилактическая медицина. 2026;29(6):95-103

Тампонада сердца при разрыве аневризмы аорты у пациента с синдромом Вейля—Маркезани.Профилактическая медицина. 2026;29(6):91-94

Электроэнцефалографические предикторы дискриминации обонятельных стимулов у пациентов, перенесших COVID-19.Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2026;126(6):99-103

Апластическая анемия (клинический случай).Восстановительные биотехнологии, профилактическая, цифровая и предиктивная медицина. 2026;3(2):47-51

Когнитивные нарушения после COVID-ассоциированной пневмонии: результаты проспективного когортного исследования факторов риска.Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2026;126(5):43-47

Влияние эпидемии COVID-19 на здоровье студентов. Часть 2. Особенности гемодинамики, вегетативной регуляции, результатов тестов психоэмоционального состояния и переносимости стресса у студентов в зависимости от коронавирусной инфекции в анамнезе.Профилактическая медицина. 2025;28(4):94-101

Постковидный синдром: организующаяся COVID-19-ассоциированная пневмония. Клинический случай.Респираторная медицина. 2025;1(1):65-72

Патология печени при COVID-19.Архив патологии. 2025;87(1):53-59

Частота внезапной сердечной смерти среди болезней системы кровообращения в период пандемии COVID-19 в Пензенской области.Судебно-медицинская экспертиза. 2024;67(5):10-14

Издательство «Медиа Сфера»
РекламаДоставка/ОплатаО насКонтактыОбучение для редакцийПолитика конфиденциальностиПолитика обработки персональных данныхПубличная оферта на реализацию издательской продукции
ЖурналыПодпискаАрхивКнигиПроекты
  • RuStore

© 1998-2026

  • Телефоны издательства:

  • +7 (495) 482-41-18
  • +7 (495) 482-43-29

  • Прямой телефон отдела подписки
    (только по вопросам заказов и доставки журналов)

  • +7 (800) 250-18-12

  • пн-пт с 10:00 до 18:00

  • Telegram
  • VK
info@mediasphera.ru

  • Почтовый адрес:

  • Издательство «Медиа Сфера»,
    а/я 54, Москва, Россия, 127238

  • RuStore

© 1998-2026