Введение

Коронавирус — один из главных патогенов, инфицирующих дыхательную систему человека. Предыдущие коронавирусные инфекции, включая тяжелый острый респираторный синдром (SARS-CoV) и ближневосточный респираторный синдром (MERS-CoV), характеризуются как представляющие большую опасность для населения. В конце декабря 2019 г. в больницы г. Ухань (провинция Хубей, КНР) начали поступать пациенты с диагнозом пневмония неизвестной этиологии. Все они были эпидемиологически связаны с рынком морепродуктов и контактом с тушами животных. В результате последующего анализа установлено, что пневмония у данных пациентов вызвана новым коронавирусом — 2019-nCoV [1]. 11 февраля 2020 г. международный комитет по таксономии вирусов (ICTV) назвал новый коронавирус SARS-CoV-2 [2]. На данный момент COVID-19 продолжает распространяться, накладывая серьезные ограничения на жизни людей.

Цель работы — анализ и систематизация современных данных о влиянии COVID-19 на центральную и периферическую нервную систему.

Материал и методы

Материалом для исследования явились более 70 источников литературы, опубликованных в период 2009—2022 гг. и проиндексированных в международных реферативных базах Scopus, Web of Science и PubMed.

Результаты и обсуждение

SARS-CoV-2 впервые получен из бронхоальвеолярного лаважа в декабре 2019 г. [1]. После секвенирования генома данный коронавирус отнесен к семейству β-коронавирусов (β-CoV) [1, 3]. Представители семейства коронавирусов — это вирусы, покрытые оболочкой, со спиральным нуклеокапсидом и одноцепочечной линейной несегментированной смысловой РНК (26—32 кб). Короновирусный геном является самым большим среди РНК-вирусов, что создает предпосылки для гибкости мутаций и реорганизации их генов [4]. Они могут вызывать респираторные, желудочно-кишечные, печеночные и неврологические заболевания. Семейство Coronaviridae разделяют на основе анализа филогенетических связей на четыре рода: α, β, γ и δ [5, 6]. Человека поражают представители α- и β-коронавирусов. SARS-CoV и MERS-CoV также входят в семейство β-CoV. Геномный филогенетический анализ показывает, что SARS-CoV-2 имеет 79,5% и 50% сходство с SARS-CoV и MERS-CoV соответственно [1, 3, 7], а также наличие кодирующей последовательности для структурных и неструктурных белков. Они включают в себя S-гликопротеин, ответственный за прикрепление к клетке-хозяину, РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp) и папаин-подобные протеазы (PL^pro) [8]. Когда вирус проникает в клетку, он высвобождает свою одноцепочечную РНК в клетку-хозяина и размножается с ее помощью, продуцируя большое количество вирусного генома. Томографическое исследование внутриклеточных структур, участвующих в репликации и сборке вируса, показало, что коронавирус полностью собирается на мембране измененного аппарата Гольджи [9]. В геноме SARS-CoV-2 содержится 14 открытых рамок считывания (ORF), которые кодируют 27 белков. ORF1ab определен как самый крупный ген. Первая ORF (ORF1a/b) кодирует две трети вирусной РНК, которая транслируется в два полипротеина (pp1a и pp1ab), в состав которых входят 16 неструктурных белков в виде комплекса репликазы и транскриптазы. Очень немногие коронавирусы кодируют гемагглютинэстеразу. Другие вспомогательные белки, по-видимому, важны для патогенеза, но не все характеризуются функциональной активностью [9].

В другой группе исследований [10—12] выделили белки SARS-CoV-2 и человеческие белки для взаимодействия вируса и клетки-хозяина с рядом функций, включая репликацию ДНК, эпигенетические регуляторы и регуляторы экспрессии генов, перенос везикул, модификацию липидов, процессинг и регуляцию РНК, убиквитинлигазы, передачу сигналов, аппарат ядерного транспорта, цитоскелет, митохондрии и внеклеточный матрикс. Эти белки реорганизуют мембраны шероховатого эндоплазматического ретикулума хозяина для образования двухмембранных везикул [9].

Коронавирус может напрямую проникать в клетку-мишень путем связывания с рецептором или эндоцитоза [13]. Вирусные частицы собираются в аппарате Гольджи, накапливаются в расширенных пузырьках, затем транспортируются и секретируются на поверхность клетки, где высвобождаются посредством экзоцитоза [14].

Особое значение в прикреплении имеет S-белок, помогающий прикрепить коронавирус к конкретному рецептору [15]. Изменение конформации S-белка может быть вызвано связыванием с рецептором, подкислением pH или протеолитической активацией. Но со временем происходит модификация данного белка, что может быть причиной разнообразия триггеров проникновения и слияния вируса с мембраной клетки-хозяина [14, 16].

Рецептор-связывающий домен, схожий с SARS-CoV, усиливает сродство S-белка с его рецептором на поверхности клетки, что увеличивает патогенность SARS-CoV-2 [17]. SARS-CoV может проникать в клетку в присутствии соответствующей эндогенной протеазы. Считается, что этот путь проникновения в 100—1000 раз более эффективен, чем эндосомный путь [18].

Патогенез SARS-CoV-2 все еще плохо изучен. Результаты геномного анализа дают основания предполагать, что SARS-CoV-2 использует ангиотензинпревращающий фермент 2-го типа (АПФ2) как точку входа [19]. Двухступенчатый механизм активации фурина при проникновении в клетку, уникальный для MERS-CoV, адаптирован SARS-CoV-2 [20]. Проникновение путем эндоцитоза является либо клатрин-зависимым, либо независимым процессом [21]. После проникновения в клетку вирус высвобождает свой геном для трансляции двух полипротеинов и структурных белков [22, 23]. Затем вирусные частицы созревают в компартментах аппарата Гольджи. Наконец, везикулы с вирусными частицами сливаются с плазматической мембраной, высвобождаясь с оболочкой и S-белками [24].

Инфицированные клетки и их антиген экспонируются антигенпрезентирующим клеткам (АПК), усиливается экспрессия молекул главного комплекса гистосовместимости I класса (ГКГС I) для увеличения эффективности презентации антигенов вирус-специфическим цитотоксическим Т-лимфоцитам [25]. К сожалению, полного понимания процесса антигенной презентации для SARS-CoV-2 еще нет. В случае с SARS-CoV презентация антигенов зависит от ГКГС I, однако процесс сенсибилизации MERS-CoV связан с ГКГС II [25, 26]. Как и в случае с другими вирусными инфекциями, типичной является продукция IgM и IgG. Антитела IgG сохраняются в течение длительного времени независимо от исчезающих на ранних стадиях IgM [27]. Защитные IgG, специфичные для SARS-CoV-2, вырабатываются в основном против S- и N-белков.

Остаются противоречивыми данные о наличии РНК SARS-CoV-2 в спинномозговой жидкости. В случаях энцефалопатии и COVID-19 РНК коронавируса обнаружена в спинномозговой жидкости с помощью метода ПЦР с обратной транскрипцией в реальном времени [28—31], у других пациентов с неврологическими симптомами РНК не обнаружена [32, 33]. У данного явления есть три теоретических обоснования. Прежде всего, вирус связан с клеткой и распространяется в основном от клетки к клетке, не выходя в спинномозговую жидкость. Во-вторых, у метода ПЦР есть определенный предел срабатывания: несмотря на наличие вирусной РНК, результат может быть отрицательным из-за низкой концентрации. Наконец, сам состав спинномозговой жидкости может повлиять на полимеразы в процессе обнаружения SARS-CoV-2.

SARS-CoV-2 может оказывать влияние на центральную нервную систему (ЦНС), периферическую нервную систему и костно-мышечную систему [34]. SARS-CoV-2, по-видимому, имеет разные механизмы, позволяющие вирусу проникать и повреждать ЦНС: системное гематогенное распространение или ретроградное распространение по нейронам. Первый механизм приводит к нарушению гематоэнцефалического барьера, вызывающего гибель нейронов из-за вирусемии, второй — приводит к проникновению вируса через обонятельную луковицу с последующим транспортом к нейронам ЦНС [35]. Таким образом, SARS-CoV-2 проникает в ЦНС как гематогенным путем, так и нейрональным [36, 37].

Первый механизм основан на АПФ2 рецепторе в качестве рецептора SARS-CoV-2. S-белок вируса взаимодействует с рецепторами АПФ2, экспрессируемыми в нейронах и глиальных клетках мозга, что делает его уязвимым для нейроинвазии. После связывания с рецептором трансмембранная протеаза серин 2 (TMPRSS2) приводит к протеолитическому расщеплению и праймированию S-белка, что позволяет вирусу проникать в клетки [37]. Рецепторы АПФ2 широко экспрессируются в эпителии дыхательных путей, эндотелии сосудов и во всей ЦНС, включая нейроны, астроциты, олигодендроциты, черную субстанцию, желудочки и обонятельную луковицу [38]. Таким образом, SARS-CoV-2 может инфицировать нейроны и глиальные клетки всей ЦНС.

После инфицирования дыхательных путей SARS-CoV-2 может пройти через эпителиальный барьер и попасть в кровь, затем, связываясь с эндотелиальными клетками, пройти через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, вирус может инфицировать лейкоциты, которые распространяются в другие ткани организма, и преодолевая барьер, получают доступ к ЦНС. Такой путь называется «механизмом троянского коня» [37]. Лейкоциты выделяют провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли, который повреждает олигодендроциты и нейроны, хемокины CCL5, CXCL10 и CXCL11, вызывающие хемотаксис активированных Т-клеток. Астроциты выделяют хемокины CCL2, CCL5 и CXCL12, вызывающие еще больший хемотаксис инфицированных лейкоцитов, что приводит к замыканию порочного круга нейровоспаления [36].

Второй путь характеризуется инвазией в мозг через обонятельную луковицу и верхний носовой путь транскрибирующим путем, по которому SARS-CoV-2 распространяется транснейронально в различные зоны головного мозга. Примечательно, что некоторые вирусы также могут мигрировать через периферические нервы, чтобы достичь ЦНС [39]. Независимо от пути передачи, как только вирус достигает ЦНС, последующий иммунный ответ вызывает патологические изменения. Еще один возможный нейропатологический механизм — непрямое иммуноопосредованное повреждение ЦНС вследствие «цитокинового шторма» [40].

Неврологические симптомы и состояния могут предшествовать типичным респираторным симптомам или даже быть единственным индикатором COVID-19 у бессимптомных носителей. Считается, что неврологические проявления и симптомы, вызываемые SARS-CoV-2, могут возникать до, во время, а также после респираторного поражения [41].

Нарушения вкуса и обоняния являются наиболее частыми острыми неврологическими симптомами COVID-19, связанными с поражением периферической нервной системы, которые развиваются на ранних стадиях заболевания и поэтому считаются полезными диагностическими маркерами [42]. Только обонятельные и вкусовые симптомы отмечены у 10% пациентов с COVID-19, а у 19% такие симптомы проявлялись до любого другого симптома COVID-19 [43]. Обонятельные сенсорные нейроны не экспрессируют АПФ2 рецепторы, что предотвращает заражение этих клеток SARS-CoV-2, однако клетки обонятельного эпителия экспрессируют их, следовательно, являются уязвимыми. Поражение обонятельного эпителия, а не повреждение нейронов, по-видимому, является причиной аносмии [44]. Существует статистически значимая положительная связь между обонятельными и вкусовыми дисфункциями. Скорость восстановления как обонятельных, так и вкусовых функций составила 2 недели после исчезновения типичных респираторных симптомов в 25,5% случаев [45].

Миалгия — частый симптом, наблюдаемый у пациентов с COVID-19. Данные о распространенности миалгии сильно разнятся от 3,36 до 64% [46, 47]. Предполагается, что генерализованное воспаление и «цитокиновый шторм» могут быть патофизиологическим фоном миалгии [48]. В настоящее время все еще не ясно, связано ли мышечное проявление COVID-19 с прямой инвазией в мышцы или с неспецифическим системным воспалением. У пациентов с тяжелым течением COVID-19 могут наблюдаться повышенные уровни лактатдегидрогеназы и креатинкиназы. Однако миалгия не обязательно связана с тяжелым течением инфекции, поэтому ее наличие не является надежным прогностическим фактором тяжелого течения COVID-19 [49].

Цефалгия — наиболее частый неспецифический неврологический симптом COVID-19. По данным разных авторов, распространенность головной боли сильно варьирует от 6% [50, 51] до 25% [52]. Исследования показывают, что после лихорадки, кашля, миалгии и одышки головная боль является пятым по частоте симптомом COVID-19 [53—55]. Головную боль можно разделить на две фазы. В начальной фазе наблюдается диффузная боль умеренной интенсивности, через 7—10 дней головная боль сопровождается светобоязнью, в некоторых случаях ригидностью шеи и может быть обусловлена «цитокиновым штормом» [56]. Головная боль при COVID-19 не купируется аналгетиками. Боль может приобретать пульсирующий, давящий и даже колющий характер. Пульсирующий тип более выражен у пациентов с предыдущими головными болями. Длительная двусторонняя головная боль, продолжающаяся в течение 48—72 часов и устойчивая к аналгетикам, указывает на вероятность инфицирования COVID-19 [57].

С 1 января 2022 г. официально вступила в силу Международная классификация болезней 11-го пересмотра, в которой появляется новая дефиниция «Хроническая боль», подчеркивая актуальность данной проблемы, особенно в период пандемии. Самыми частыми факторами риска развития хронической боли являются пожилой возраст, низкий социально-экономический статус, хронические заболевания, а также проблемы с доступом к медицинской помощи [58, 59]. D.J. Clauw и соавт. (2020) считают, что иммуносупрессия при депрессии, нарушении сна, применении опиоидов при хронической боли повышает восприимчивость к SARS-CoV-2 [60]. Хроническая боль может как усиливаться после COVID-19, так и манифестировать в результате воспалительного процесса. Пациенты, госпитализированные в «ковидные отделения», подвергаются дистрессу, вызванному отсутствием поддержки и заботы семьи, что усиливает чувство изоляции и страха [61]. Искусственная вентиляция легких не позволяет пациенту сообщить врачу о боли, появляется чувство уязвимости из-за распространения и отсутствия лечения боли [62]. Хроническая боль может быть вызвана COVID-19. Наиболее распространены миалгии, артралгии и головная боль. Чаще всего это результат воспалительных или иммуноопосредованных процессов в центральной и периферической нервной системе соответственно [61, 63]. Развитие боли связано с активацией иммунных клеток, экспрессирующих цитокины, в результате взаимодействия вирусных частиц с легочной тканью. Из-за повышения уровня цитокинов в спинномозговой жидкости происходят центральная сенсибилизация, стимуляция тройничного ганглия и избыточная выработка пептида, играющего важную роль в патогенезе. Инфицирование SARS-CoV-2 вызывает повышение уровня провоспалительного цитокина IL-6, приводящего к разрушению белков мышечной ткани и усилению ноцицептивной реакции. Есть данные, что АПФ2 участвует в передаче болевых сигналов, особенно нейропатической боли, поэтому связь S-белка с рецептором может провоцировать боль [64, 65]. Очевидно, что хроническая боль является тяжелым осложнением COVID-19. Необходимость своевременной диагностики и лечения данного осложнения не вызывает сомнений [66].

Заключение

Центральная нервная система, периферическая нервная система, мышечная система также поражаются вирусом SARS-CoV-2, как и дыхательная система, что приводит к появлению неврологических расстройств. Понимание патогенеза поражения нервной системы способствует улучшению диагностики неврологических осложнений. Как правило, пациенты с тяжелым течением COVID-19, по данным литературы, склонны к развитию неврологических осложнений.

Безусловно, можно говорить о необходимости дальнейших исследований для выяснения спектра неврологических симптомов, проявлений и осложнений COVID-19 и их основных патофизиологических механизмов. Результаты исследований будут направлены на совершенствование клинических рекомендаций по ведению пациентов с COVID-19 и ассоциированными с этой инфекцией поражениями нервной системы, а также на оптимизацию медицинской помощи пациентам на стационарном и амбулаторно-поликлиническом этапах, повышение эффективности методов медицинской реабилитации после перенесенной коронавирусной инфекции.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Н.С. Бофанова; сбор и обработка материала — И.С. Милтых, О.К. Зенин; написание текста — И.С. Милтых; редактирование — Н.С. Бофанова.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.