Эпидемиологический анализ факторов риска развития рака предстательной железы

Злокачественные новообразования мочеполовой системы широко распространены у мужчин пожилого возраста. Ежегодно все большую долю в этой группе заболеваний занимает рак предстательной железы (РПЖ) (свыше 1,5 млн новых случаев в год по всему миру). В структуре заболеваемости онкологическими болезнями в большинстве развитых стран мира он находится на втором месте после рака легкого и является пятой по значимости причиной смерти от рака [1, 2].

Бесспорными факторами риска развития данной патологии признаны пожилой возраст, а также наследование различных геномных мутаций от близких членов семьи, чем объясняется высокая заболеваемость лиц афроамериканской расы [3—5]. Многие исследователи отмечают связь развития РПЖ с курением [6], употреблением алкоголя [7], а также различными привычками в питании, в числе которых немаловажную роль играет все большая приверженность населения к западному пищевому рациону (обилие жареной и богатой жирами пище) [8, 9].

Между тем влияние многих других факторов по-прежнему остается широко обсуждаемой темой в научном сообществе. Имеется ряд неоднозначных данных о роли в развитии РПЖ таких социальных факторов, как профессиональный анамнез [10] и уровень физической активности [11, 12]. Нет четкого понимания о влиянии хронического воспалительного процесса в тканях простаты, а также многих других соматических заболеваний, хотя значение метаболического синдрома в канцерогенезе является очевидным [13, 14].

Цель исследования — изучить влияние различных факторов на риск развития рака предстательной железы.

Выполнено эпидемиологическое аналитическое ретроспективное выборочное исследование типа «случай—контроль». Группы в исследовании формировались с использованием метода соответствующих (метчированных) пар: все участники были мужского пола, старше 45 лет и проживали в Кемеровской области — Кузбассе не менее 10 лет подряд. Соотношение случаев и контролей выбрано как 1:1 с равной медианой возраста 68 лет и межквартильным интервалом 43—92 года. Сформированы группы: основная — 305 человек с гистологически подтвержденным РПЖ; контрольная — 330 пациентов, получавших лечение по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы и других урологических заболеваний (мочекаменная болезнь, варикоцеле, цистит и др.). Все заболевания диагностированы в соответствии с клиническими рекомендациями и стандартами оказания медицинской помощи.

Сведения о профессии, характере выполняемой работы, физической активности, курении и пищевых привычках собраны методом прямого закрытого анкетирования. Бланк вопросов создан авторами на основании анкеты по оценке качества и частоты питания Food Frequency Questionnaire (FFQ), вопросника для выявления расстройств, связанных с употреблением алкоголя Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT), и методических рекомендаций «Организация проведения диспансеризации и профилактических медицинских осмотров взрослого населения» (2013)¹. Проанализирована информация о принадлежности к группам крови системы AB0 и Rh, концентрациях в сыворотке крови простатспецифического антигена (ПСА) и общего тестостерона. Данные сведения, а также возраст пациента, район его проживания, основной и сопутствующие диагнозы взяты из карт амбулаторного (№025/у) и стационарного больного (№003/у) всех участников.

Наличие геномных полиморфизмов оценивали на основании образцов венозной крови, взятых у 200 участников исследования (100 человек основной и 100 человек контрольной группы). ДНК выделяли методом фенол-хлороформной экстракции. Для выявления мутации в гене BRCA2 6174delT (rs80359550) и (CAG)n полиморфизма гена AR в экзоне 1 использовали коммерческие тест-системы ООО («СибДНК», Россия). Определение осуществляли с помощью метода асимметричной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени. Для постановки ПЦР использовали амплификатор «CFX96» («Bio-Rad Laboratories, Inc.», США). Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта» с поправками от 2013 г. До включения в исследование все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие.

Межгрупповое сравнение признаков проведено с применением показателя отношения шансов (ОШ), критерия согласия Пирсона (χ²) с поправкой Йетса, а также U-критерия Манна—Уитни с 95%-ным доверительным интервалом (ДИ) для каждого из них. Различия считали статистически значимыми при вероятности отвергнуть верную нулевую гипотезу менее 5% (p<0,05). Для корреляционного анализа использован расчет коэффициентов ранговой корреляции Спирмена (r). Проведен многофакторный анализ выбранных предикторов (множественная логистическая регрессия) с построением ROC-кривой и вычислением площади под ней (AUC, Area Under the Curve). Статистическая обработка и графическое представление результатов выполнены в программе GraphPad Prism 9.

По данным популяционного ракового регистра Кемеровской области, средний возраст установления диагноза РПЖ составил 69,26±22,54 года, средняя продолжительность жизни больных мужчин — 73,51±19,01 года. В 2021 г. в Кемеровской области зарегистрирован 791 случай РПЖ, из них только 7 случаев приходились на мужчин в возрасте до 50 лет. Таким образом, установлено, что возраст старше 50 лет является неоспоримым фактором риска развития изучаемой патологии: χ²=1820,43, p<0,0001 (рис. 1).

Рис. 1. Конституциональные факторы риска развития рака предстательной железы.

Изучено наличие у близких родственников пациента (первой и второй степени родства — отцы, братья) случаев рака простаты. Так, лица, имевшие родственников с подобным диагнозом, в 4 раза чаще заболевали РПЖ, чем пациенты с неотягощенным семейным анамнезом: χ²=7,525, p=0,006. В нашем исследовании у всех обследованных мужчин не обнаружена делеция в гене BRCA2. Вместе с тем установлено, что увеличение CAG-триплета более 22 копий в первом экзоне гена AR является значимым фактором риска: χ²=23,311, p<0,0001 (см. рис. 1).

На территории Южной Сибири проживает большое количество коренных малочисленных народов. Среди них самым урбанизированным этносом являются шорцы. В нашем исследовании мы попытались оценить распространенность РПЖ в их популяции по разным возрастным группам и сравнить с заболеваемостью по всей области. Так, в 2010 г. среди шорцев старше 45 лет зарегистрировано 10 случаев РПЖ (из 4 948 мужчин данной возрастной группы, проживавших в Кузбассе): 202,10⁰/₀₀₀₀ [95% ДИ 96,77—371,36]. По всей Кемеровской области этот показатель составил 34,22⁰/₀₀₀₀ [95% ДИ 32,71—39,40]. Таким образом, заболеваемость РПЖ среди шорцев Кемеровской области может быть от 3 до 12 раз выше, чем среди всего населения Кузбасса.

Из социальных факторов изучено влияние профессии (при стаже более 10 лет), а также длительного контакта с производственными вредностями (угольная пыль, соединения азота и фенола), наиболее распространенными в этом регионе. Установлено, что мужчины, занимавшиеся умственным или легким физическим трудом (1-я и 2-я группы по тяжести трудового процесса — руководители предприятий, педагоги, инженерно-технические рабочие и др.) имели почти вдвое большие шансы развития РПЖ: χ²=9,618, p=0,002, ОШ=1,68 [95% ДИ=1,20—2,34]. Остальные факторы не имели значимых различий по группам.

Среди поведенческих факторов изучены уровни физической активности и индексы массы тела участников, частота употребления алкоголя, вид предпочитаемых напитков (пиво, слабоалкогольные и крепкие — 35% спирта и выше), количество порций, употребляемых за день приема (1 порция ≈ 10 г спирта: 330 мл пива/120—150 мл вина/40 мл водки), а также оценивалось влияние курения при помощи индекса «пачка/лет».

Установлено, что мужчины, чей индекс курящего человека составлял 20 пачек/лет и больше, имели в 2 раза более высокие шансы развития РПЖ, чем некурящие: χ²=18,624, p<0,001 (рис. 2). Обнаружено, что люди, употреблявшие более 3 стандартных доз алкоголя 2 раза в неделю и чаще, также относились к группе риска: χ²=19,262, p<0,001. Несмотря на связь употребления алкоголя и РПЖ, выявить группу напитков, вносящих наибольший вклад в заболеваемость, не удалось. Однако мы обнаружили слабую связь между раком простаты и гипокинезией (хождение пешком менее часа в день): χ²=4,873, p=0,027 (см. рис. 2). Влияние ожирения на заболеваемость РПЖ не установлено (p=0,081).

Рис. 2. Поведенческие факторы риска развития рака предстательной железы.

Из факторов питания связь с РПЖ показало частое употребление (3 раза в неделю и чаще) жирной жареной пищи — χ²=13,264, p<0,001, ОШ=1,84 [95% ДИ=1,32—2,58] и молочных продуктов с высоким (более 15%) содержанием жира (сыр, сливки, сметана) — χ²=4,724, p=0,030, ОШ=1,43 [95% ДИ=1,13—1,98], рис. 3.

Рис. 3. Пищевые факторы риска развития рака предстательной железы.

Обнаружены факторы, снижающие шансы развития РПЖ. Так, мужчины, употреблявшие 3 раза в неделю и более рыбу, а также фрукты и овощи, чаще встречались в контрольной группе: χ²=4,764, p=0,029 для рыбы и χ²=5,425, p=0,020 для фруктов и овощей соответственно (см. рис. 3). Остальные изученные нами особенности пищевого рациона не имели статистически значимых различий.

Для установления влияния коморбидной патологии проведено сравнение между участниками исследования по наличию у них таких заболеваний, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2-го типа, венерические болезни и хронический простатит в анамнезе. По результатам исследования 4 из 5 заболеваний не оказывали статистически значимого влияния на развитие РПЖ, кроме хронического простатита: лица с данным диагнозом более чем в 1,5 раза чаще заболевали аденокарциномой простаты — χ²=6,096, p=0,014, ОШ=1,66 [95% ДИ=1,11—2,50].

В нашем исследовании мы не обнаружили статистически значимых различий по группам крови системы AB0 и резус-фактору.

При анализе корреляционной матрицы изучаемых параметров выявлена умеренная сила связи с индексом массы тела: прямая для частоты употребления жирной жареной пищи (r=0,58) и обратная для физической активности (r= –0,51).

Простатспецифический антиген (ПСА) — это фермент группы сериновых протеаз, секретирующийся клетками предстательной железы. Несмотря на то, что сам он не влияет на канцерогенез простаты, его обнаружение в сыворотке крови позволяет напрямую судить о состоянии этого органа. В нашем исследовании подтверждается, что высокие уровни ПСА чаще наблюдались у мужчин основной группы: χ²=120,731, p<0,001 (рис. 4). Помимо этого, обнаружено, что и концентрация общего тестостерона более 24,9 нмоль/л в 5 раз чаще встречалась именно у лиц с РПЖ: χ²=32,912, p<0,001 (см. рис. 4). Это позволяет сделать вывод, что роль гормонального профиля очевидна и должна быть изучена в дальнейшем.

Рис. 4. Уровни специальных параметров у больных раком предстательной железы и урологических пациентов.

Для оценки связи высоких уровней тестостерона со стадией опухолевого процесса нами выполнен корреляционный анализ, при этом ряд значений общего тестостерона разделен на nhb группы (согласно расчетам 33-го и 66-го процентиля): 0—21,3 нмоль/л; 21,4—28,7 нмоль/л и 28,8 нмоль/л и больше соответственно. Обнаружена прямая сильная корреляционная связь этих показателей: r=0,81 [95% ДИ 0,71—0,83], рис. 5.

Рис. 5. Зависимость между уровнями общего тестостерона (нмоль/л) и стадией рака предстательной железы.

Проведен анализ множественной логистической регрессионной модели всех предикторов, показавших влияние на шансы развития РПЖ. При этом наибольшее влияние установлено для отягощенного семейного анамнеза (коэффициент логистической регрессии 1,46±0,51, p=0,0014), частого употребления жирной жареной пищи (0,97±0,17, p=0,0022) и злоупотребления алкоголем (0,75±0,17, p<0,0001). Качество полученной логистической регрессионной модели характеризуется очень хорошей прогностической значимостью: площадь под кривой (AUC) 0,852 [95% ДИ 0,822—0,882], p<0,0001, с чувствительностью — 73,4% и специфичностью — 86,7% (рис. 6).

Рис. 6. ROC-кривая для факторов риска развития рака предстательной железы у мужчин Кемеровской области.

В целом результаты нашего исследования подтверждаются данными научной литературы. Значение конституциональных факторов (возраст старше 55 лет, этническая принадлежность и наследственность) признаются очевидными. Однако влияние полиморфизмов в генах BRCA2 и AR на риск развития РПЖ ранее широко обсуждались в научном сообществе. Известно, что изменение структуры в первом из них способно увеличивать риск развития заболевания на 40% [15]. Длина повтора CAG-триплета в первом экзоне гена адренорецептора может изменяться от 8 до 35 копий в зависимости от этнической группы. Ранее считалось, что меньшая длина повтора положительно коррелирует с раком простаты из-за большей распространенности данного полиморфизма среди людей негроидной расы. Однако последние исследования не находят подтверждения данной гипотезы, чаще указывая на прямую связь длины повтора со стадией опухолевого процесса РПЖ [16].

В 2018 г. Всемирный фонд исследования рака опубликовал в своем экспертном отчете по факторам риска развития злокачественных новообразований заявление о вероятном влиянии жирных продуктов на риск развития РПЖ. Многие авторы объясняют такую связь влиянием содержащихся в них глутамина, инсулиноподбного фактора роста (IGF-1) и пальмитиновой кислоты на активацию сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, ответственного за метаболизм и пролиферацию клеток [17]. Такая ассоциация также может быть результатом использования экзогенного холестерола для синтеза тестостерона, необходимого для роста и дифференцировки как нормальных, так и раковых клеток простаты [18]. Наше прошлое исследование подтвердило связь употребления данных пищевых продуктов с гиперхолестеринемией, а также влияние дислипидемии на шансы развития РПЖ: ОШ 2,90 [95% ДИ 1,15—7,56], p=0,023 [19].

Влияние различных уровней андрогенов на риск развития РПЖ долгое время было предметом дискуссий в научном сообществе. Однако сейчас многие исследователи заявляют о том, что высокие уровни тестостерона являются одним из значимых факторов риска развития РПЖ [20].

Установлена ведущая роль в развитии рака предстательной железы таких конституциональных факторов, как возраст старше 50 лет, наследственность и принадлежность к этническим группам (шорцы). Выявлены социально обусловленные факторы риска: принадлежность к группе умственного или легкого физического труда, курение, злоупотребление алкоголем и малая физическая активность. Установлена связь развития рака предстательной железы с частым употреблением жирной жареной пищи, молочных продуктов с содержанием жира более 15%, а также с метаболическим синдромом (гиперлипидемия). Обнаружена связь шансов развития рака предстательной железы с сопутствующим хроническим простатитом в анамнезе. Выявлены факторы, имеющие протективное значение: частое употребление рыбы, а также фруктов и овощей. Показано наличие прямой сильной связи между концентрацией общего тестостерона и стадией опухолевого процесса.

Данные сведения расширяют представление об этиологии аденокарциомы предстательной железы и позволяют улучшить региональную систему профилактики и скрининга рака простаты в Кемеровской области.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Е.Б. Брусина; сбор и обработка материала — Ю.А. Магарилл, Л.А. Гордеева; статистический анализ данных — А.В. Смирнов; написание текста — А.В. Смирнов; редактирование — Е.Б. Брусина.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70229844/?ysclid=l5l62t3m4l219844676