Введение
Несмотря на успехи в области профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в ряде групп населения, среди женщин в частности, наблюдается определенная стагнация или даже негативная динамика заболеваемости и смертности [1]. Характерно, что значительная часть неблагоприятных сердечно-сосудистых (СС) событий наблюдается у женщин с низким уровнем СС риска, определяемым по существующим на сегодня алгоритмам и шкалам [2], что свидетельствует об их недостаточной валидности для женской популяции. Очевидно, что требуются новые алгоритмы и маркеры, выходящие за рамки традиционных факторов риска (ФР), для выявления женщин, нуждающихся в активной профилактике ССЗ, в частности приеме статинов.
Одним из наиболее сильных маркеров субклинических (асимптомных) форм ССЗ является кальциноз коронарных артерий (ККА), определяемый при компьютерной томографии (КТ). Выявление ККА улучшает прогнозирование СС риска у женщин[2] и используется для реклассификации риска (класс IIb, уровень B) при принятии решения о необходимости назначения терапии [3]. Количественным показателем, характеризующим степень кальцификации коронарных артерий (КА), является индекс коронарного кальция (ИКК), который рассчитывается по методике Агатстона и варьирует от 0 — отсутствие идентифицируемого заболевания до>400, что соответствует выраженной кальцификации и высокому риску СС событий [4]. Однако определение ККА — дорогостоящее исследование, которое сопряжено с дополнительной лучевой нагрузкой, оно не может служить методикой скрининга при обследовании больших групп населения.
В связи с широким проведением маммографии по программам профилактики рака молочной железы за рубежом наблюдается растущий интерес к возможности использования кальциноза артерий молочной железы (КАМЖ) в качестве суррогатного маркера СС риска. КАМЖ легко выявляется на маммограмме, чаще всего в виде двух параллельных линий по ходу сосуда (tram tracks), и расценивается как доброкачественная находка, не относящаяся к онкологическому заболеванию.В отличие от кальциноза интимы, связанного с атеросклеротическим поражением, КАМЖ локализуется в медиальной оболочке сосуда. Распространенность этой формы кальциноза варьирует в зависимости от возраста и сопутствующей патологии от 10—12% в популяционных когортах здоровых женщин до 60—70% у женщин старше 70 лет с заболеваниями почек.
Точно неизвестно, какими механизмами опосредуется связь КАМЖ с повышенным СС риском. Предполагают, что КАМЖ как кальциноз медиальной оболочки артерий может сочетаться с медиальным кальцинозом в других сосудистых областях, что приводит к повышению жесткости артерий, снижению адаптации к нагрузкам и развитию СС патологии [5, 6]. Не выявлена статистически значимая связь КАМЖ с такими ФР развития ССЗ, как избыточная масса тела, ожирение, курение, имеется лишь слабая связь с артериальной гипертонией [7, 8], что может свидетельствовать о самостоятельной патофизиологической роли КАМЖ в развитии сосудистой патологии и обусловливает необходимость его дальнейшего изучения.
Во многих наблюдательных исследованиях, включающих большие группы женщин [8, 9], показана связь КАМЖ с неблагоприятными СС событиями. При наличии КАМЖ имеется более высокая вероятность развития ишемической болезни сердца (ИБС) (ОШ 2,61; 95% ДИ 2,12—3,21), новых случаев ИБС (ОШ 1,32; 95% ДИ 1,08—1,60), смерти от ИБС (ОШ 1,44; 95% ДИ 1,02—2,05), смерти от ССЗ (ОШ 1,29; 95% ДИ 1,01—1,66) и развития сердечной недостаточности (ОШ 1,52; 95% ДИ 1,18—1,98). Вместе с тем многие исследования, включенные в систематические обзоры, подвергаются критике, так как наличие ССЗ устанавливается на основании медицинской документации или методом опроса [8—11]. Однако выполнено значительное количество исследований, в рамках которых связь КАМЖ с сосудистой патологией (кардио- и цереброваскулярными заболеваниями, периферическим атеросклерозом и др.) оценена с помощью инструментальных методов, одним из которых является определение ККА.
Исследования, посвященные связи кальциноза артерий молочной железы с кальцинозом коронарных артерий
Связь между КАМЖ и ККА продемонстрирована в целом ряде исследований, которые различаются по числу наблюдений (от 74 до 2100 человек) и по частоте выявления КАМЖ (от 9,5 до 59,5%), как одномоментных, так и когортных, с длительностью наблюдения до 9 лет (таблица) [12—23].
Исследования, посвященные связи кальциноза артерий молочной железы с кальцинозом коронарных артерий [12—23]
| Исследование, год | Дизайн | Длительность | n | Возраст, годы | Распространенность КАМЖ, % | Метод визуализации ККА | Основные выводы (заключение) |
| A. Pecchi и соавт., 2003 [13] | Одномоментное | — | 74 | <65 | 59,5 | МСКТ | Обнаружена сильная положительная корреляция между наличием и степенью тяжести КАМЖ и ККА |
| A.E.H.M. Maas и соавт., 2007 [14] | Когортное | 9 лет | 499 | 49—70 | 12 | МСКТ | С поправкой на возраст КАМЖ ассоциировался с наличием ИКК >0 (ОШ 2,0; 95% ДИ 1,03—3,86). КАМЖ являлся предиктором последующего прогрессирования коронарного кальциноза |
| M.E. Matsumura и соавт., 2013 [19] | Случай — контроль | — | 202 | 30—90 | — | МСКТ | Выявлена положительная связь КАМЖ с тяжелым коронарным кальцинозом (ИКК >400). У женщин с наличием и отсутствием КАМЖ частота ИКК >400 составила 11,2% и 1,0% соответственно (p=0,006). Наличие КАМЖ при скрининговой маммографии было сильным независимым предиктором (ОШ >22) наличия ИКК >400, ассоциированного с высоким риском развития ИБС |
| M. Moradi и соавт., 2014 [12] | Одномоментное | — | 150 | 68/54 (КАМЖ+/КАМЖ–) | 23 | ККТА (КТКА) | При поправке/корректировке на возраст не выявлена статистически значимая связь между степенью тяжести КАМЖ и средним показателем ИКК (r=0,09, p=0,26) |
| D. Newallo и соавт., 2015 [20] | Одномоментное | — | 195 | 46—59 Me 52,5 | 20,6 | КТ сердца ККТА | Выявлена связь КАМЖ со значением ИКК >100 — ОШ 7,66; 95% ДИ 2,75—21,29 (p<0,001). У женщин с КАМЖ имелась более высокая вероятность гемодинамически значимых стенозов КА ≥50% по данным ККТА (ОШ 5,483; 95% ДИ 1,975—15,234, p=0,001) |
| T. Chadashvili и соавт., 2016 [21] | Одномоментное | — | 145 | 56/61 (КАМЖ+/КАМЖ–) | 25,5 | КТ сосудов сердца | КАМЖ коррелировал с ИКК ≥11 и со значениями ИКК >25-го персентиля с поправкой на возраст и расу (p=0,0001). Частота ИКК ≥11 составляла 68% и 31% (p=0,001) при наличии и отсутствии КАМЖ соответственно |
| L. Margolies и соавт., 2016 [15] | Одномоментное | — | 292 | 61,5 | 42,5 | ККТА | Показана статистически значимая связь количественного показателя тяжести КАМЖ (4—12 баллов) с наличием ККА (ОШ 3,2; 95% ДИ 1,8—5,9) после поправки на традиционные факторы риска развития ССЗ. Чувствительность, специфичность, положительное и отрицательное прогностическое значение, точность КАМЖ >0 в отношение ККА >0 составляли 63%, 76%, 70%, 69%, 70% соответственно |
| A.L. Fathala и соавт., 2018 [16] | Одномоментное | — | 307 | 54/59 (КАМЖ+/КАМЖ–) | 46,3 | КТ сердца | Обнаружена сильная положительная связь между степенью тяжести КАМЖ и наличием ККА (p=0,0001) |
| Y.E. Yoon и соавт., 2019 [23] | Одномоментное | — | 2100 | 52±7 | 9,5 | ККТА | После поправки на традиционные факторы риска и уровень СС риска только наличие и тяжесть КАМЖ сохраняли статистически значимую связь с ККА (ОШ 2,87; 95% ДИ 1,67—4,94, p<0,001) и с наличием коронарных атером (ОШ 2,53; 95% ДИ 1,53—4,8; p<0,001) |
| A.İ. Soylu и соавт., 2019 [17] | Одномоментное | — | 404 | 67,9±9,9 54,5±9,1 (КАМЖ+/КАМЖ–) | 30,4 | КТ грудной клетки* | У женщин с КАМЖ частота выявления ККА статистически значимо выше, чем при отсутствии КАМЖ (45,5% по сравнению с 19,9%, p<0,001). Выявлена корреляция между степенью тяжести КАМЖ и ККА — r=0,376 (p<0,001). По данным многофакторного регрессионного анализа, КАМЖ является независимым предиктором ККА (ОШ 1,647; 95% ДИ 2,103—2,460, p=0,015) |
| Y.E. Yoon и соавт., 2020 [18] | Когортное | 4,3 года | 126 | 54,5±7,0 | 14,3 | ККТА | Наличие КАМЖ ассоциируется с 4-кратным увеличением частоты прогрессирования ККА (увеличением ИКК) (p=0,003) |
| B. Seifi и соавт., 2020 [22] | Одномоментное | — | 60 | 59,52±8,83 | 61,7 | КТ сердца | Отмечена статистически значимая корреляция между кальциозом коронарных артерий и артерий молочной железы (p=0,001) |
Примечание. * — сосудистая кальцификация определена с помощью простой визуальной оценки; КТ — компьютерная томография; МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография; ККТА — коронарная компьютерная томографическая ангиография (син. КТКА — компьютерная томографическая коронарная ангиография); КАМЖ — кальциноз артерий молочной железы; ККА — кальциноз коронарных артерий; ИКК — индекс коронарного кальция; КА — коронарные артерии.
В исследованиях по проблеме связи КАМЖ с ССЗ использованы различные градации степени тяжести КАМЖ — от «да/нет» до 12-балльной оценки [11].
В большинстве работ, за исключением [12], продемонстрирована статистически значимая связь КАМЖ с наличием ККА как такового (ИКК ≥1) [13—17] и с ККА различной степени тяжести [16—21]. Установлена статистически значимая положительная корреляция между количественными показателями, характеризующими степень тяжести кальциноза в этих двух сосудистых областях (p<0,001) [17, 22].
Наличие КАМЖ может ассоциироваться с разными градациями ИКК и, соответственно, с различной вероятностью поражения КА. По данными исследования [19], у женщин с КАМЖ тяжелый коронарный кальциноз с ИКК >400 встречался в 10 раз чаще, чем при его отсутствии (p=0,006). Наличие КАМЖ на маммограмме служило сильным независимым предиктором обнаружения ИКК >400 (ОШ >22), свидетельствующим о высокой вероятности гемодинамически значимого стеноза КА.
С учетом известных расовых и этнических различий в распространенности КАМЖ [9] выполнено специальное исследование в когорте женщин-афроамериканок [20]. Установлена статистически значимая связь КАМЖ с ИКК >100, соответствующим умеренному кальцинозу сосудов сердца (ОШ 7,66; 95% ДИ 2,75—21,29, p<0,001). В этом исследовании у женщин с КАМЖ обнаружена более высокая вероятность гемодинамически значимых стенозов КА ≥50% по данным коронарной компьютерной томографической ангиографии (ККТА) (ОШ 5,483; 95% ДИ 1,975—15,234, p=0,001).
Выявлена ассоциация КАМЖ с величиной ИКК ≥11 (p=0,0001) [21], включающей широкий диапазон значений данного показателя, соответствующих как незначительному кальцинозу, при котором возможны только минимальные стенозы КА, так и выраженному ККА, связанному с гемодинамически значимым стенозированием сосудов сердца [21].
В крупном исследовании (проспективном регистре), посвященном изучению прогностической значимости КАМЖ и сниженной костной массы в отношении ККА и ИБС, включающем 2100 женщин, прошедших маммографию, ККТА и костную денситометрию, по данным многофакторного анализа с учетом традиционных ФР и уровня СС риска показано, что только КАМЖ имел значимую связь с ККА (ОШ 2,87; 95% ДИ 1,67—4,94) [23]. В этом исследовании у женщин с КАМЖ обнаружена более высокая вероятность коронарных атером (ОШ 2,52; 95% ДИ 1,53—4,18; p<0,001).
В публикациях об использовании КАМЖ в качестве маркера СС риска признается необходимость учитывать степень тяжести кальциноза [15, 24]. Очевидно, что слабо и сильно выраженный КАМЖ может являться индикатором разных по форме и стадии патологических состояний, однако проблема унификации подходов к количественной оценке КАМЖ по маммограмме пока не решена. Серьезный шаг в данном направлении сделан в известном и часто цитируемом исследовании [15], в котором использована наиболее детализированная 12-балльная шкала тяжести КАМЖ. Особо сильная связь с ККА отмечена при умеренном и тяжелом КАМЖ — 4—12 баллов (ОШ 3,2; 95% ДИ 1,8—5,9; p=0,01) [15].
Представленные выше данные о связи КАМЖ с ККА свидетельствуют о том, что КАМЖ, который с онкологической точки зрения является доброкачественным признаком, должен тем не менее рассматриваться как прогностически неблагоприятный симптом, позволяющий заподозрить наличие у женщины более высокого риска развития ССЗ, чем при учете только традиционных ФР. При анализе маммограммы КАМЖ следует рассматривать как клинически значимую находку и обязательно отмечать во врачебном заключении.
Рекомендуемый порядок действий при обнаружении кальциноза артерий молочной железы на маммограмме
В нашей стране клиницисты и рентгенологи не располагают информацией о неблагоприятной прогностической значимости КАМЖ. В отличие от этого за рубежом >80% специалистов по визуализации молочной железы осведомлены о связи КАМЖ с ССЗ, около 40% из них направляют женщин с тяжелым КАМЖ к кардиологу и/или уточняют СС анамнез [25].
Зарубежные исследователи [26, 27] рекомендуют следующий порядок действий в случаях обнаружения КАМЖ на маммограмме:
— целесообразно провести всестороннюю оценку традиционных ФР и образа жизни женщины, определить 10-летний СС риск по шкале SCORE и при высоком уровне риска рассмотреть возможность терапии статинами в соответствии с текущими клиническими рекомендациями;
— у женщин с КАМЖ, имеющих низкий и умеренный СС риск, целесообразно использовать дополнительные методы для уточнения вероятности СС осложнений и показаний к приему статинов: оценку липидного спектра, ультразвуковое обследование для выявления периферического атеросклероза, определение ККА и другие. Весь объем дополнительного обследования, связанного с выявлением КАМЖ, следует обсудить с пациенткой в контексте совместного процесса принятия решений. При этом необходимо иметь в виду, что наличие КАМЖ может служить инструментом для выявления практически здоровых женщин с потенциально повышенным риском развития ССЗ. В то же время отсутствие КАМЖ не позволяет исключить высокий СС риск.
Определение КАМЖ открывает перспективы для использования маммографии в качестве инструмента для совместного скрининга двух наиболее тяжелых и фатальных заболеваний в женской популяции — рака молочной железы и ССЗ. Рак молочной железы и ССЗ имеют несколько общих, поддающихся изменению факторов риска: сахарный диабет, курение, отсутствие физической активности, неправильное питание и ожирение. В связи с этим выявление КАМЖ при маммографии может явиться хорошей мотивирующей темой для профилактической беседы с женщиной о возможности снизить риск развития опасных заболеваний с помощью контроля общих факторов риска.
Очевидно, что информация о наличии КАМЖ будет востребована со стороны пациенток, прошедших маммографию. Показано, что 95% женщин хотят знать о наличии или отсутствии КАМЖ и выражают готовность пройти дополнительное обследование для выявления атеросклеротических заболеваний, в частности ККТА [28].
В связи с этим необходимо разработать стандартизованные методы количественной оценки степени тяжести КАМЖ, что повысит его прогностическую значимость в отношении ССЗ. Следует продолжить накопление фактических данных о распространенности КАМЖ, поскольку старые методики (пленочная маммография) имеют более низкую чувствительность, чем современные цифровые аппараты. Важно определить приоритетные группы женщин с КАМЖ, нуждающихся в особом внимании врачей, у которых дополнительное клинико-инструментальное и лабораторное обследование может принести наибольшую пользу.
Информация о неблагоприятной прогностической значимости КАМЖ остается пока недоступной для многих врачей. Необходима подготовка специальных программ для информирования о данной проблеме врачей, прежде всего рентгенологов, гинекологов, кардиологов и врачей первичной медико-санитарной помощи, что может иметь ключевое значение для эффективного внедрения КАМЖ в качестве инструмента скрининга в клиническую практику.
Ограничения
В представленных исследованиях применялись разные методы визуализации ККА, что осложнило интерпретацию результатов. В ряде исследований представлено небольшое число наблюдений [13, 22]. Некоторые исследования охватывают группы (выборки) женщин, имеющих показания к проведению ККТА [12, 15, 16, 18, 22], то есть исходно более высокую вероятность поражения КА, чем в общей популяции. Вместе с тем большинство из этих ограничений отсутствуют в крупном исследовании [8], показавшем наличие сильной статистически значимой связи между КАМЖ и ККА, что согласуется с общей закономерностью, выявленной в большинстве работ.
Заключение
Несмотря на то что кальциноз артерий молочных желез обычно считается доброкачественной находкой при маммографии, многочисленные исследования свидетельствуют о связи данного симптома с кальцинозом коронарных артерий, коронарным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца, что позволяет рассматривать его в качестве нового гендер-специфического маркера для прогнозирования риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, не имеющих симптомов данной патологии. У женщин с кальцинозом артерий молочных желез следует оценить уровень риска по шкале SCORE, при высоком риске рассмотреть назначение статинов, при невысоком риске определить необходимость дополнительного обследования.
Участие авторов: концепция, дизайн — О.М. Драпкина; концепция, дизайн, написание текста — Е.В. Бочкарева; написание текста и редактирование — Е.К. Бутина, П.В. Ипатов; сбор и обработка материала — Н.Х. Байрамкулова.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.