Введение

Среди вредных экологических и производственных факторов по распространенности одно из первых мест занимает шум. Помимо специфического поражения органа слуха, шум, воздействуя как стресс-фактор, вызывает расстройства регуляции сердечно-сосудистой системы. Большой интерес вызывают исследования воздействия производственного шума на развитие эндотелиальной дисфункции (ЭД). В настоящее время ЭД рассматривается как предиктор развития артериальной гипертензии (АГ) [1, 2], которая является основным фактором риска (ФР), определяющим прогноз заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [3]. Согласно данным литературы, производственный шум через раздражение симпатической и эндокринной систем приводит к повышению артериального давления (АД), увеличению уровня гормонов стресса, избыточному образованию свободных радикалов, которые могут повредить клетки эндотелия, нарушить выработку эндотелием биологически активных веществ и способствовать ЭД [4, 5]. Установлено, что уровень шума на рабочем месте более 80 дБА приводит к развитию АГ, увеличению частоты сердечных сокращений, снижению выработки оксида азота (NO), повышению уровня биомаркеров оксидативного стресса [6]. Данные показатели свидетельствуют о развитии ЭД, которая приводит к повышению проницаемости эндотелия, и, как следствие, к нарушению функционального состояния сосудистой стенки [3]. Одним из классических показателей ЭД считают повышение уровня эндотелина 1-го типа (ЭТ-1) и уменьшение эндотелиального синтеза NO [7, 8]. В нормально функционирующем эндотелии происходит непрерывная секреция NO, который поддерживает вазодилатацию и тонус артериальных сосудов. С уменьшением выработки NO усиливается процесс вазоконстрикции, в котором значительная роль принадлежит ЭТ-1. Вопрос о причинно-следственной связи между ЭД и повышением уровня АД широко обсуждается исследователями [3, 8]. Есть предположение, что ЭД и избыток вазоконстрикторов, в частности ЭТ-1, являются ранним событием в развитии АГ [9]. По мнению большинства авторов, многочисленные заболевания сердечно-сосудистой системы, в том числе и АГ, обусловлены дисбалансом между NO и ЭТ-1. Этот дисбаланс вызывает нарушения в динамической регуляции тонуса сосудов с помощью ЭТ-1, на первоочередную роль которого в изменении кровотока указывают экспериментальные и клинические исследования [3]. Меньшее число исследователей считает, что большую роль в поддержании тонуса сосудов и нормального уровня АД в физиологических условиях играет постоянный выброс NO, а не содержание ЭТ-1, которое меняется в зависимости от состояния рецепторов на гладких мышцах. По мнению исследователей, ЭТ-1 имеет более ограниченное влияние на регуляцию сосудистого тонуса, так как сужение сосудов уменьшается под влиянием NO, который, с одной стороны, ингибирует синтез ЭТ-1, с другой — непосредственно воздействует на сосуды, вызывая их дилатацию. Возможно, что в этом случае ЭД является скорее следствием, чем причиной повышенного уровня АД [3, 10]. Столь разноречивые данные о причинно-следственных отношениях между развитием АГ и ЭД диктуют необходимость дальнейшего изучения данной проблемы. Большой теоретический и практический интерес представляют исследования, направленные на изучение влияния вредных производственных факторов на функцию эндотелия и риск повышения уровня АД. Следует обратить внимание на лиц молодого и среднего возраста, работающих во вредных условиях, у которых компенсаторно-приспособительные механизмы сохранены, и своевременная эффективная профилактика АГ и связанных с ней сердечно-сосудистых заболеваний даст положительный эффект в плане обратимости доклинической патологии.

Цель исследования — оценить взаимосвязь уровней ЭТ-1 и общих метаболитов оксида азота (NOx) с величиной АД у лиц молодого и среднего возраста, работающих в условиях воздействия производственного шума.

Материал и методы

В период с ноября 2018 г. по май 2019 г. на базе консультативной поликлиники ФБУН «ННИИГП» Роспотребнадзора проведен периодический медицинский осмотр работников металлургического завода Нижегородской области и работников рекламного агентства Нижнего Новгорода. Для изучения взаимосвязей уровней ЭТ-1 и общих метаболитов оксида азота (NOx) с величиной АД в рамках данного медицинского осмотра выполнено одномоментное исследование, одобренное местным локальным этическим комитетом ФБУН «ННИИГП» Роспотребнадзора. Проведенное исследование не нарушало права и не подвергало опасности обследованных лиц в соответствии с требованиями биомедицинской этики, предъявляемыми Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (2000). Критерии включения: воздействие производственного шума, мужской пол, возраст от 25 до 59 лет, стаж работы не менее 5 и не более 15 лет, индекс массы тела (ИМТ) менее 30,0 кг/м², отсутствие острых инфекционных заболеваний, подписание информированного добровольного согласия. Критерии невключения: женский пол, возраст моложе 25 лет и старше 59 лет, ИМТ от 30,0 кг/м² и более, острые инфекционные заболевания, обострения хронических неинфекционных заболеваний, ишемическая болезнь сердца, инсульт, сахарный диабет, онкологические заболевания. До включения в исследование все участники, соответствующие критериям включения/невключения, осведомлены о целях и процедуре настоящего исследования и подписали информированное добровольное согласие на участие в нем, а также на обработку своих персональных данных. Отказ от участия в исследовании рассматривали как критерий исключения.

На основании установленных критериев в исследование включены 154 человека, которые распределены в две группы в зависимости от уровня шума, влияющего на работающих в ходе их трудовой деятельности. 1-я группа (основная) — 120 работников металлургического завода — мужчины в возрасте 38,6±8,3 года (кузнецы, стропальщики, резчики металла, фрезеровщики, вальцовщики, слесари-ремонтники). Стаж работы на данном производстве колебался в пределах от 5 до 15 лет. Оценка условий труда работников проведена в соответствии с ФЗ №426 от 28.12.13 «О специальной оценке условий труда». Уровень эквивалентного шума на рабочих местах составлял от 82,5—88,1 до 90,1—94,6 дБА (предельно допустимый уровень — 80 дБА) (класс 3,1—3,2, вредные условия труда 1-й и 2-й степени). Во 2-ю группу (сравнения) включены 34 человека — мужчины в возрасте 41,5±7,2 года (работники рекламного агентства, менеджеры, занимающиеся разработкой и размещением наружной рекламы в городе и области). Стаж работы колебался в пределах от 5 до 13 лет. Уровень эквивалентного шума на рабочих местах составлял от 42,5 до 59,5 дБА (класс 2, допустимые условия труда).

Согласно протоколу, у каждого обследованного основной группы и группы сравнения проводили измерение антропометрических данных (рост, масса тела). ИМТ (кг/м²) рассчитывали как отношение массы тела (кг) к величине роста (м²). Измерение уровней систолического и диастолического АД проводили аускультативным методом на плечевой артерии (по Н.С. Короткову) не менее 3 раз согласно «Клиническим рекомендациям по диагностике и лечению артериальной гипертонии» [11]. Факт курения оценивали с помощью опроса работающих. К курящим относили лиц, выкуривающих хотя бы одну сигарету/папиросу в сутки. Группы обследуемых не различались по возрасту, гендерному составу, ИМТ, стажу работы и числу курящих (p>0,05), что позволило исключить влияние этих факторов и дать оценку влияния только производственного шума на уровень показателей ЭД. Сравнительная характеристика исследуемых представлена в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительная клинико-функциональная характеристика обследованных пациентов

Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения М±σ.

Согласно «Клиническим рекомендациям по диагностике и лечению артериальной гипертонии» [11], работающие обеих групп распределены на 4 подгруппы в зависимости от уровня АД: подгруппа 1 — уровень АД менее 120/80 мм рт.ст. (оптимальное АД); подгруппа 2 — 120—129/80—84 мм рт.ст. (нормальное АД); подгруппа 3 — 130—139/85—89 мм рт.ст. (высокое нормальное АД); подгруппа 4 — 140/90 мм рт.ст. и более (АГ).

Забор крови проводили в ходе периодического медицинского осмотра. Отбор проб крови у обследуемых осуществляли утром натощак (в период с 7 до 10 часов утра) путем венепункции локтевой вены в вакуумную пробирку. Сыворотку получали стандартным методом и хранили до исследования при минус 70—80 °C.

Концентрацию ЭТ-1 в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью реагентов Endotelin (1-21) фирмы Biomedica Medizinprodukte GmbH & Co KG (Австрия). Содержание NO оценивали по его стабильным метаболитам (NOx) в депротеинезированной сыворотке крови методом В.А. Метельской и Н.Г. Гумановой [12]. Диапазон референтных значений концентрации ЭТ-1 в сыворотке крови здоровых доноров составил 1,0—3,5 пг/мл, NOx — 12,0—50,0 мкмоль/л. Для оценки дисбаланса между процессами вазоконстрикции и вазодилатации использовали показатель отношения концентрации метаболитов NOx к концентрации ЭТ-1: NOx (мкмоль/л)/ЭТ-1 (пг/мл) [отн. ед.]. У 95,4% здоровых доноров при оптимальном и нормальном уровне АД величина NOx/ЭТ-1 лежит в диапазоне от 10,00 до 25,00. Величина коффициента NOx/ЭТ-1 менее 10 свидетельствует о преобладании процессов вазоконстрикции. Если величина отношения NOx/ЭТ-1 превышает величину, равную 25, то рассматривается возможное преобладание процессов вазодилатации [13].

Статистическая обработка результатов проведена общепринятыми методами вариационной статистики на персональном компьютере с использованием программы Statistica 6.1 (Statsoft Inc., США). С использованием критерия Шапиро—Уилка проведен анализ нормальности распределения признаков и анализ равенства дисперсий. При нормальном распределении признаков данные представлены как М±σ. Статистическую значимость различий средних величин между группами оценивали с использованием параметрического t критерия Стьюдента. Для признаков, распределение которых отклонялось от нормального, использован критерий U Манна—Уитни. Данные представлены как Med ± IQR (25—75%). Для оценки статистической значимости различий нескольких относительных показателей (частот) использован непараметрический метод — критерий согласия χ² (критерий Пирсона). Критический уровень значимости результатов исследования принят при p<0,05. Значения p от 0,05 и до 0,1 включительно расценивали как тенденцию.

Результаты

Более чем у 40,0% обследованных лиц в обеих группах преобладало оптимальное и нормальное АД, примерно у 30% констатировали АГ. Следует обратить внимание на долю лиц с высоким нормальным АД: 23,3% обследованных 1-й группы и 17,6% — 2-й группы (табл. 2).

Таблица 2. Частота выявления различных уровней артериального давления у работающих в зависимости от условий труда

Примечание. p (критерий χ²) — статистическая значимость различий в частоте выявления различных уровней артериального давления между 1-й и 2-й группами; p* (критерий χ²) — статистическая значимость распределения частоты выявления различных уровней артериального давления между подгруппами в каждой группе работающих; n — число обследованных; АД — артериальное давление.

Результаты исследования концентрации ЭТ-1 в сыворотке крови исследуемых в зависимости от величины АД представлены в табл. 3, 4.

Таблица 3. Концентрация эндотелина 1-го типа в сыворотке крови работающих в разных условиях труда в зависимости от величины артериального давления

Примечание. Данные представлены в виде Med±IQR (25—75%). p (критерий Манна—Уитни) — статистическая значимость различий в концентрациях эндотелина 1-го типа между группами; p* (критерий Манна—Уитни) — статистическая значимость различий в концентрациях эндотелина 1-го типа между подгруппами в каждой группе работающих в зависимости от величины артериального давления (представлены только р*<0,05); n — число обследованных.

Таблица 4. Частота выявления повышенного содержания эндотелина 1-го типа у работающих в разных условиях труда в зависимости от величины артериального давления

Примечание. p (критерий χ²) — статистическая значимость различий в частоте выявления повышенных концентраций эндотелина 1-го типа между группами в зависимости от величины артериального давления; p* (критерий χ²) — статистическая значимость распределения частоты выявления повышенных концентраций эндотелина 1-го типа между подгруппами в каждой группе работающих в зависимости от величины артериального давления; n — число обследованных.

Выявлены статистически значимые различия в содержании ЭТ-1 в сыворотке крови работающих в условиях воздействия производственного шума (1-я группа) по сравнению с работающими вне воздействия вредных производственных факторов (2-я группа). Содержание ЭТ-1 в сыворотке крови лиц 2-й группы было ниже по сравнению с его уровнем у лиц 1-й группы (p=0,0006). Наибольшие концентрации ЭТ-1 выявлены при АГ — 5,84 (2,76—10,88) и 2,61 (2,05—2,84) у исследуемых 1-й и 2-й групп соответственно относительно его концентраций при оптимальном и нормальном АД (р*<0,05). Концентрация ЭТ-1 у исследуемых группы сравнения при разном уровне АД была статистически значимо ниже его концентрации в сыворотке крови лиц основной группы (p<0,05). Следует отметить, что у лиц обеих групп с высоким нормальным АД и АГ не выявлено статистически значимой разницы в концентрации ЭТ-1.

Выявлены различия в частоте обнаружения повышенного уровня ЭТ-1 (более 3,5 пг/мл) в сыворотке крови обследованных лиц в зависимости от величины АД (см. табл. 4).

У всех обследуемых лиц, имеющих оптимальное АД, не наблюдалось повышенного содержания ЭТ-1. С наибольшей частотой уровень ЭТ-1 более 3,5 пг/мл выявляли у лиц с высоким нормальным АД и АГ. Доля лиц с повышенным уровнем ЭТ-1 в сыворотке крови в подгруппе 4 1-й группы превышала на 50,6% долю лиц в подгруппе 2. Аналогичная тенденция выявлена в группе сравнения, однако превышение частоты повышенного уровня ЭТ-1 в подгруппах с высоким АД и АГ было незначительным и составляло 7,6%. Обращают на себя внимание лица с высоким нормальным АД: уровень ЭТ-1 превышал референсные границы у 46,4% обследуемых 1-й группы и у 16,7% обследуемых 2-й группы.

Данные о распределении концентраций NOx в сыворотке крови работающих в зависимости от АД представлены в табл. 5.

Таблица 5. Концентрация общих метаболитов оксида азота в сыворотке крови работающих в разных условиях труда и их зависимость от величины артериального давления

Примечание. Данные представлены в виде Med±IQR (25—75%). p (критерий Манна—Уитни) — статистическая значимость различий в концентрациях общих метаболитов оксида азота между группами; n — число обследованных.

Не выявлены различия в содержании NOx между группами работающих. При разной величине АД средняя концентрация NOx в сыворотке крови обследуемых лиц внутри каждой группы сохранялась на сопоставимом уровне.

Выявлены различия в частоте обнаружения повышенного уровня NOx (более 50 мкмоль/л) в сыворотке крови обследованных лиц в зависимости от величины АД. С наибольшей частотой повышенный уровень NOx выявляли у лиц с нормальным и высоким нормальным АД в 1-й и 2-й группах: (23,1 и 17,9%) и (18,2 и 16,7%) соответственно. При АГ доля лиц 1-й группы с повышенным содержанием NOx составляла 9,8% и оставалась на уровне 16,7% у лиц 2-й группы. При оптимальном АД частота обнаружения повышенного уровня NOx была наименьшей в обеих группах. У лиц 1-й группы с оптимальным АД пониженный уровень NOx (менее 12 мкмоль/л) не выявлен и обнаружен у 25,0% лиц с высоким нормальным АД (χ²=28,588, p<0,001). У исследуемых 2-й группы пониженный уровень NOx не обнаружен.

Величина коэффициента NOx/ЭТ-1 у обследуемых разных групп при различном уровне АД представлена в табл. 6.

Таблица 6. Величина коэффициента общих метаболитов оксида азота/эндотелина 1-го типа у работающих в разных условиях и его зависимость от уровня артериального давления

Примечание. Данные представлены в виде Med±IQR (25—75%). p (критерий Манна—Уитни) — статистическая значимость различий в величине коэффициента общих метаболитов оксида азота/эндотелина 1-го типа между группами работающих в разных условиях труда; р* (критерий Манна—Уитни) — статистическая значимость различий в величине коэффициента общих метаболитов оксида азота/эндотелина 1-го типа в каждой группе работающих между подгруппами в зависимости от величины артериального давления (представлены только р*<0,05); n — число обследованных, NOx/ЭТ-1 — коэффициент общих метаболитов оксида азота/эндотелина 1-го типа.

Величина отношения NOx/ЭТ-1 у работающих 1-й группы была ниже по сравнению с данной величиной у лиц 2-й группы (p=0,03). Подобная разница в величине коэффициента NOx/ЭТ-1 сохранялась между группами при разной величине АД у исследуемых. Наименьший коэффициент выявлен у лиц с нормальным высоким АД и АГ в группе обследуемых, подвергающихся воздействию производственного шума (4,2 (4,1—7,1) и 4,4 (4,2—7,5) соответственно).

Обсуждение

Таким образом, полученные результаты демонстрируют как общие закономерности, так и различия во взаимоотношениях показателей ЭД с величиной АД у работающих в разных условиях труда. У всех обследованных отмечено, что при высоком нормальном АД и АГ констатированы более высокие уровни ЭТ-1 по сравнению с уровнями у лиц с оптимальным АД и нормальным АД. Различия заключались в величине ЭТ-1 и частоте выявления его повышенного уровня. У работающих с высоким нормальным АД и АГ при уровне шума более 80 дБА среднее содержание ЭТ-1 превышало верхнюю границу референтных значений, при уровне шума менее 80 дБА — величина ЭТ-1 не выходила за их пределы. Частота выявления повышенного уровня ЭТ-1 у работающих с высоким нормальным АД и АГ при уровне шума более 80 дБА была наибольшей и превышала в среднем на 50% частоту его выявления у лиц с нормальным АД, у работающих в условиях с более низкой шумовой нагрузкой — только на 7,6%. Не выявлены четкие закономерности во взаимоотношениях между концентрацией NOx в сыворотке крови обследуемых лиц и величиной АД. Среднее содержание NOx оставалось на одном уровне при разной величине АД и не зависело от уровня шума. Однако следует обратить внимание, что у всех обследованных повышенный уровень NOx регистрировали в среднем у 30% лиц с нормальным и высоким нормальным АД. Можно предположить, что у лиц с нормальным АД и высокими уровнями NOx и ЭТ-1 сохраняется необходимый для поддержания нормального сосудистого тонуса баланс между вазоконстрикцией и вазодилатацией [14]. Кроме того, высокие концентрации NO могут ингибировать усиленный синтез ЭТ-1. У обследуемых с АГ экспрессия ЭТ-1 усиливается, количество высвобожденного NO уменьшается и ингибирования синтеза ЭТ-1 не происходит, что может приводить к выраженной вазоконстрикции и стойкой гипертензии. Выявлено, что среди работающих при уровне шума более 80 дБА низкие концентрации NOx определялись у 25% лиц с высоким нормальным АД и не определялись у лиц с оптимальным АД. Подобной зависимости не отмечалось у работающих в условиях более низкой шумовой нагрузки. Полученные данные свидетельствуют о том, что у лиц с высоким нормальным АД, работающих в условиях шума, превышающего предельно допустимый уровень, возникает ЭД, которая проявляется в высоких концентрациях ЭТ-1 и низких концентрациях NOx, и, по данным многих исследователей, может служить предиктором развития АГ [6, 15]. Данные результаты согласуются с исследованиями авторов, которые продемонстрировали повышенный уровень ЭТ-1 и пониженное содержание NO в плазме у подростков и взрослых людей с АГ по сравнению со здоровыми субъектами. Исследователями выдвинута гипотеза о том, что эти показатели могут быть выбраны в качестве биомаркеров риска развития АГ [16]. Более полное представление о состоянии сосудистого тонуса работающих в разных условиях труда дает анализ отношения показателей ЭД — NOx/ЭТ-1. Установлено, что у лиц с высоким нормальным АД коэффициент NOx/ЭТ-1 не отличался от его значений у лиц с АГ и был ниже по сравнению с его величинами у лиц с оптимальным АД и нормальным АД. Однако величина данного коэффициента у работающих в условиях воздействия производственного шума более 80 дБА была значительно ниже по сравнению с ее величиной у лиц, работающих при более низкой шумовой нагрузке. Этот факт свидетельствует о более выраженных процессах вазоконстрикции у работающих в условиях производственного шума. Информативность использования данного коэффициента в качестве доклинического биомаркера АГ показана в работах других исследователей [13].

Заключение

При периодических медицинских осмотрах следует обратить внимание на лиц с нормальным и высоким нормальным артериальным давлением, в сыворотке которых выявлено повышенное содержание эндотелина 1-го типа и общих метаболитов оксида азота, а величина коэффициента NOx/ЭТ-1 менее 10, поскольку данные лица могут находиться в зоне риска развития стойкой артериальной гипертензии.

Проведенное одномоментное исследование не дает возможности, основываясь на полученных данных, установить причинно-следственные отношения между уровнями эндотелина-1, оксида азота и артериального давления. Для этого необходимы углубленные исследования. Полученные результаты и сделанные выводы носят предварительный характер. Показатели эндотелиальной дисфункции — уровни эндотелина 1-го типа и общих метаболитов оксида азота могут быть предложены для использования в качестве биомаркеров риска развития артериальной гипертензии у лиц молодого и среднего возраста, работающих в условиях воздействия производственного шума. Исследования, направленные на изучение взаимоотношений между биохимическими показателями как биомаркерами эффекта и развитием риск-ассоциированной сердечно-сосудистой патологии у работающих в условиях воздействия производственного шума, должны быть продолжены.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Т.В. Блинова, В.В. Трошин; сбор и обработка материала — Л.А. Страхова, Т.В. Блинова, Ю.В. Иванова, М.Д. Рудой; статистический анализ данных — Л.А. Страхова, Ю.В. Иванова, М.Д. Рудой; написание текста — Л.А. Страхова, Т.В. Блинова; редактирование — Т.В. Блинова, В.В. Трошин.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.