Вероятные этиологические факторы развития хронической сердечной недостаточности у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — частая сочетанная патология в клинической практике. Диагностический поиск при ХСН и ХОБЛ несколько затруднен, поскольку обе патологии имеют общие факторы риска, некоторые общие механизмы патогенеза и проявляются сходной клинической симптоматикой [1]. В различных исследованиях описывается высокая распространенность нераспознанной ХСН при ХОБЛ и наоборот [2, 3]. Формирование кардиоваскулярной патологии при ХОБЛ свидетельствует не столько о сочетании двух разных форм заболеваний, сколько о взаимодействии сердечно-респираторного континуума. В таком контексте ХОБЛ является не просто сопутствующей болезнью, а патологией, которая непосредственно участвует в формировании и прогрессировании ХСН, артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) [4]. Нередки случаи сочетанного воздействия легочной гипертензии, АГ и ИБС на миокард [5]. Высокая распространенность сочетания ХСН и ХОБЛ, сложность диагностического поиска ХСН у пациентов с ХОБЛ предрасполагают к дальнейшему изучению особенностей ремоделирования при указанной коморбидности. Однако этиологические факторы развития ХСН у больных ХОБЛ остаются недостаточно изученными, что определяет актуальность исследований в этом направлении.

Цель исследования — выявить этиологические факторы развития ХСН у пациентов с ХОБЛ.

Согласно поставленной цели в исследование последовательно включили 100 больных ХОБЛ II—IV стадии, находившихся на лечении в МАУЗ ОТКЗ «Городская клиническая больница №1» Челябинска в период 2016—2019 гг. Пациентами было подписано информированное согласие на участие. Исследование одобрено комитетом по этике ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол №10 от 27.12.16). Длительность хронического заболевания легких не превышала 12 лет и была представлена средней степенью тяжести в 26 (26%) случаях, тяжелой степенью в 50 (50%) случаях и очень тяжелой степенью в 24 (24%) случаях. По тяжести ХОБЛ во всех группах преобладала доля пациентов с III стадией заболевания. Среди 100 обследованных пациентов у 40 была диагностирована ХСН II—IV функционального класса (ФК) по NYHA.

Критериями включения являлись: мужской пол, возраст 40—74 года, наличие диагностированной ХОБЛ II—IV степени тяжести. Критериями исключения служили: наличие острого коронарного синдрома менее чем за 3 мес до включения, пороки сердца, миокардиты, кардиомиопатии. Диагностику ХОБЛ выполняли в соответствии с критериями GOLD (2017) [2]. Всем пациентам для подтверждения диагноза ХОБЛ и оценки степени тяжести заболевания проводили анализ респираторной функции посредством спирометрии на прессотахоспирографе «Спиролан плюс SP0303T» (Россия). При проведении спирометрии выполняли измерение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объема воздуха, выдыхаемого в 1-ю секунду при форсированном выдохе (ОФВ₁), и проводили тест на обратимость бронхиальной обструкции с бронхолитиком (ингаляция 400 мкг сальбутамола). Постбронходилатационный показатель ОФВ₁/ФЖЕЛ<0,7 подтверждал наличие персистирующего ограничения скорости воздушного потока и, следовательно, ХОБЛ. Наличие ХСН по классификации Стражеско—Василенко и ФК по NYHA устанавливали на основании жалоб, анамнеза, оценки клинического состояния, данных эхокардиографии (ЭхоКГ), определения уровня N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP). Фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) служила ключевым показателем гемодинамики и систолической функции ЛЖ при сердечной недостаточности. При ФВЛЖ<40% диагностировали ХСН с низкой ФВ. Критериями диагностики ХСН с промежуточной ФВ считались ФВЛЖ 40—49%, ХСН с сохраненной ФВ>50%, но в сочетании с повышением уровня NT-proBNP, структурных изменений миокарда и/или с диастолической дисфункцией (ДД) [1]. Анализ тяжести клинической симптоматики ХСН проводили по Шкале оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации В.Ю. Мареева. Определение ФК ХСН на фоне сопутствующей ХОБЛ также осуществляли при помощи ШОКС ввиду ее большей специфичности к ХСН. Для оценки уровня толерантности к физической нагрузке использовали тест 6-минутной ходьбы (тест 6-МХ). Диагноз АГ устанавливали на основании суточного мониторирования артериального давления (АД) либо домашнего мониторинга АД. Факт наличия ИБС выявляли при помощи ЭхоКГ с фармакологической нагрузкой либо по перенесенному в анамнезе острому инфаркту миокарда с лабораторным подтверждением некроза кардиомиоцитов. Для оценки структурно-функционального состояния сердца регистрировали стандартную ЭхоКГ на приборе EKO7 (Samsung, Корея). Частота используемого датчика составляла 2,75 МГц с одновременной регистрацией двухмерной ЭхоКГ и доплероэхокардиограммы в импульсном режиме. ЭхоКГ-исследование включало оценку планиметрических и гемодинамических параметров правых и левых отделов сердца. Проводили измерение следующих параметров ЛЖ: индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), ФВЛЖ (%) по методу Simpson; в апикальной позиции, в В-режиме определяли линейные размеры ЛЖ (мм), левого предсердия (ЛП) (мм), индекс объема ЛП (ИОЛП) (мл/м²), а также толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП). Диастолическую функцию ЛЖ оценивали с использованием импульсно-волнового доплера методом тканевого доплеровского исследования. Для оценки диастолической функции ЛЖ на уровне митрального фиброзного кольца измеряли пик E — раннее диастолическое наполнение (см/с), а также пик é — усредненную раннюю диастолическую скорость движения фиброзного кольца (норма более 8 см/с), отношение E/é (норма менее 8). Снижение é при нарушенной релаксации ЛЖ расценивали как повышение раннего диастолического давления в ЛЖ. Сочетание высокой волны E и сниженной скорости é указывало на повышенное диастолическое давление ЛЖ и выражалось повышенным значением E/é [6]. Для правых отделов сердца измеряли следующие показатели: конечный диастолический размер (КДР) правого желудочка (ПЖ) (мм), толщину передней стенки (ТПС) ПЖ, площадь правого предсердия (ПП) в конце систолы, процент инспираторного коллапса нижней полой вены (НПВ), систолическое (СДЛА) и среднее (срДЛА) давление в легочной артерии (мм рт.ст.).

Для оценки систолической функции ПЖ при 2D-ЭхоКГ наиболее точным косвенным показателем определялось фракционное изменение площади (ФИП): отношение изменения площади ПЖ во время систолы к площади ПЖ во время диастолы, которое хорошо коррелирует с ФВПЖ по данным МРТ сердца. Нормальные значения ФИП ПЖ составляли 35—60%. Оценку регионарной систолической функции TAPSE осуществляли в M-режиме из 2-камерной позиции, оценивая продольное смещение кольца трикуспидального клапана по направлению к верхушке. В норме TAPSE>16 мм. СДЛА рассчитывали по систолическому градиенту давления между ПЖ и ПП с учетом давления в ПП. Для определения наличия легочной гипертензии использовали уровень СДЛА>30 мм рт.ст. либо срДЛА>25 мм рт.ст. Определение индекса Tei ПЖ позволяло получить информацию одновременно о систолической и диастолической функции.

Исследование NT-proBNP проводили с помощью набора реагентов для иммуноферментного определения пептида в сыворотке крови (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск). Нормальной считали концентрацию NT-proBNP, находящуюся в диапазоне 0—200 пг/мл. Значения более 200 пг/мл расценивали как вероятную ХСН. У больных ХОБЛ одышку оценивали по модифицированному опроснику Британского медицинского научного общества (modified British Medical Research Council questionnaire —mMRC), влияние ХОБЛ на здоровье — по оценочному тесту ХОБЛ (Chronic obstructive pulmonary disease Assessment Test — CAT). На основании полученных данных определяли степень тяжести ХОБЛ и риск обострений заболевания. Оценку системного воспаления осуществляли по определению уровня высокочувствительного C-реактивного белка (СРБ).

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета SPSS Statistics 19. Для количественных данных были рассчитаны среднеарифметическое значение (M) и стандартное отклонение среднего (SD). Для качественных признаков были рассчитаны абсолютная частота проявления признака (число обследованных), частота проявления признака в процентах (%). При стандартном анализе групп применяли непараметрические методы. Для сравнения 3 и более групп использовали ранговый анализ вариаций по Краскелу—Уоллису. Если нулевая гипотеза об отсутствии различий отклонялась, проводили парное сравнение групп с использованием непараметрических критериев: для количественных показателей — критерия Манна—Уитни, для качественных показателей — критерия χ² с поправкой Йейтса и точного критерия Фишера. Статистически значимыми признавались различия величин при уровне p<0,017 в случае сравнения 3 групп, p<0,013 — при сравнении 4 групп. Исследование связи между количественными показателями оценивали с помощью корреляционного анализа Спирмена. Различия между изучаемыми параметрами считали статистически значимыми при p<0,05.

В ходе настоящего исследования были рассмотрены клинические и эхокардиографические характеристики изучаемых этиологических вариантов ХСН при сопутствующей ХОБЛ (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая и лабораторная характеристика пациентов с хронической обструктивной болезнью легких с учетом вероятной этиологии хронической сердечной недостаточности

Примечание. Здесь и в табл. 2, 4: p — достоверность различий параметров; p_m — межгрупповое сравнение четырех групп; p_2—1 — сравнение 2-й и 1-й групп; p_3—1 — сравнение 3-й и 1-й групп; p_3—2 — сравнение 3-й и 2-й групп; p_4—1 — сравнение 4-й и 1-й групп; p_4—2 — сравнение 4-й и 2-й групп; p_4—3 — сравнение 4-й и 3-й групп. САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений.

Пациенты были распределены на четыре группы в зависимости от этиологии ХСН: в 1-ю группу включили 15 пациентов с ХОБЛ, ХСН и АГ; во 2-ю группу — 20 пациентов с ХОБЛ, ХСН, ИБС и АГ; в 3-ю группу — 5 пациентов с ХОБЛ и изолированной правожелудочковой сердечной недостаточностью; в 4-ю группу (сравнения) вошли 60 пациентов с ХОБЛ без сопутствующей патологии. Основные клинико-лабораторные характеристики групп исследования представлены в табл. 1. Группы сопоставимы по возрасту и тяжести ХОБЛ, а также степени тяжести АГ.

Анализ представленных данных показал, что клинический фенотип ХСН в сочетании с ХОБЛ характеризуется худшими параметрами качества жизни, сниженной толерантностью к физической нагрузке по результатам теста 6-МХ. Тяжесть симптомов по шкалам mMRC и CAT была более выражена у больных первых 3 групп, чем у пациентов с ХОБЛ без сопутствующей патологии.

При оценке степени тяжести по ШОКС была отмечена минимальная клиническая симптоматика у пациентов 4-й группы по сравнению с остальными группами, что демонстрирует тяжесть симптомов в группах с сочетанной патологией, а также в отдельности и косвенно указывает на отрицательный прогноз выживаемости [7].

В группах исследования не было выявлено различий по длительности курения и степени обструкции. Отсутствовали достоверные различия и по уровню NT-proBNP в разных по этиологии группах с ХСН.

В структуре групп с ХСН преобладала АГ у 35 (87,5%) больных, из них в сочетании с ИБС — у 23 (57,5%) пациентов. В 5 случаях отмечалась изолированная дилатация правых камер сердца как признак правожелудочковой формы ХСН при клинико-лабораторных признаках сердечной недостаточности. В табл. 2 представлены основные данные ЭхоКГ четырех групп.

Таблица 2. Эхокардиографические параметры левых камер сердца в группах исследования

Как видно из табл. 2, при сравнении результатов ЭхоКГ-исследования левых камер сердца у пациентов 1-й и 2-й групп отмечалось увеличение объемных параметров ЛП, массы миокарда ЛЖ выше референсных. Однако достоверных различий выявлено не было. При этом у пациентов 1-й и 2-й групп установлено статистически значимо более высокое значение ИОЛП в сравнении с остальными группами, что может указывать на отсутствие посткапиллярной гипертензии у пациентов 3-й и 4-й групп.

Далее проводили анализ межгрупповых различий по ФВЛЖ у пациентов с ХСН (табл. 3). Более половины пациентов с ХСН в сочетании с ХОБЛ имели сохраненную ФВЛЖ. Причем в 3-й группе сохраненная ФВЛЖ была зарегистрирована у всех пациентов.

Таблица 3. Классификация хронической сердечной недостаточности у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких с учетом величины ФВЛЖ

В группе с ХСН и сопутствующей АГ и ИБС отмечена бóльшая доля пациентов со сниженной ФВЛЖ, что, вероятно, было связано с ишемическим повреждением миокарда и гипертрофией ЛЖ. При данном сочетании нарушение насосной функции чаще обусловлено как систолическими, так и диастолическими расстройствами [8]. В группе сравнения среднее значение ФВЛЖ составляло 60,4%. В 1-й и 2-й группах повышенные ИОЛП и отношение E/é коррелировали между собой, что достоверно указывало на ДД ЛЖ. При сравнительной оценке ЭхоКГ-параметров правых камер сердца у первых трех групп было установлено отсутствие статистически значимой разницы линейных и объемных параметров ПЖ. Тем не менее были получены достоверные различия по этому показателю у пациентов 1-й и 2-й групп и группы сравнения, где было зафиксировано значимое увеличение показателей площади ПП и легочной гипертензии, а также меньший процент инспираторного коллапса НПВ и ФИП ПЖ (табл. 4).

Таблица 4. Эхокардиографические параметры правых камер сердца в группах исследования

В группе с ПЖ ХСН отмечалось промежуточное значение E/é и увеличение ИММЛЖ, обусловленное, вероятно, вовлеченностью межжелудочковой перегородки в патогенез хронического легочного сердца. Учитывая тесную анатомическую и функциональную связь желудочков, снижение глобальной насосной функции сердца нельзя традиционно оценивать по величине ФВ только ЛЖ. Данные показатели могут быть расценены как следствие перегрузки объемом правых отделов сердца.

Полученные межгрупповые различия клинических показателей, объемных и линейных параметров ЭхоКГ обусловлены в первую очередь разными механизмами развития ХСН. Клинические симптомы характерны для всех групп исследования, но в большей мере они выражены в группе пациентов с ХСН ишемической природы, без достоверных различий с 1-й и 3-й группами. Полученные данные по тесту 6-МХ и ШОКС указывают на статистически значимо низкие функциональные возможности в группах с сочетанной патологией. Следует отметить, что определение ФК ХСН у пациентов с ХОБЛ могло быть не совсем объективным за счет сопутствующей легочной патологии, приводящей к формированию дыхательной недостаточности. При изучении взаимосвязи показателей ШОКС и теста 6-МХ установлена сильная корреляционная связь между 1-й и 2-й группами по каждому показателю (p=0,000). При этом ШОКС давала более объективные результаты выраженности ХСН, чем тест 6-МХ, у пациентов с ХОБЛ и ХСН. Наименьший результат по тесту 6-МХ среди основных 3 групп с сочетанной ХСН был получен у больных 2-й группы, хотя различия показателей и не достигали статистической значимости. Это обусловлено, вероятно, мышечной атрофией и более тяжелым течением ХОБЛ и ХСН, которые часто взаимоотягощены [9, 10]. Повышенные показатели ЧСС в группах с ХСН в очередной раз указывают на высокую симпатическую активность при комбинации двух и более заболеваний. При анализе данных, представленных в табл. 3 (результаты ЭхоКГ), установлено, что снижение систолической функции ЛЖ<50% у больных с сочетанной патологией происходило в основном за счет перенесенного инфаркта миокарда. Лишь у 3 пациентов в 1-й группе была выявлена ХСН со сниженной ФВЛЖ, которая была обусловлена тяжестью основного заболевания и имела неишемический генез. Необходимо подчеркнуть, что у пациентов с промежуточной ФВЛЖ преобладал ишемический фенотип сердечной недостаточности, это также было показано в других работах [8, 11]. В большинстве случаев (26 случаев) у пациентов с сопутствующей сердечной недостаточностью диагностировали ХСН с сохраненной ФВЛЖ. Предполагается, что развитие ХСН с сохраненной ФВ инициируется системным воспалением эндотелия, триггерным механизмом которого часто служит ХОБЛ, особенно в сочетании с АГ. Как гипертрофия кардиомиоцитов, так и фиброз интерстиция миокарда являются патогенетическими механизмами снижения пластичности ЛЖ, развития ДД, а в дальнейшем и ХСН с сохраненной ФВ [11, 12]. Признаки ДД ЛЖ присутствовали в 1-й и 2-й группах, где были зафиксированы повышенные значения ИОЛП, отношения E/é, снижение é [1, 8]. Высокие показатели СДЛА и срДЛА в первых 3 группах достоверно коррелировали (p=0,000) с тяжестью ХОБЛ, что, возможно, обусловлено реактивной вазоконстрикцией легочных артериол, а в дальнейшем — сосудистым и миокардиальным ремоделированием ПЖ у пациентов с хронической бронхообструкцией [13]. С другой стороны, межжелудочковое взаимодействие способствовало пассивному повышению конечного диастолического давления ЛЖ [14]. В исследовании были указаны достоверно бóльшие значения не только ТМЖП (p=0,02) в группах с сопутствующей ХСН, но и ИММЛЖ (p=0,000). Тем не менее вклад ХОБЛ в развитие и прогрессирование гипертрофии ЛЖ изучен недостаточно. Расширение возможностей современных ультразвуковых аппаратов позволяет проще и объективнее оценивать глобальную продольную функцию не только ЛЖ, но и ПЖ [15]. Согласно показателям TAPSE и ФИП ПЖ отмечалось статистически значимое снижение систолической функции ПЖ во 2-й группе по сравнению с больными ХОБЛ без сопутствующей патологии. Снижение процента инспираторного коллапса НПВ в первых 3 группах относительно группы сравнения указывает на перегрузку объемом по большому кругу кровообращения. В 3-й группе были 5 пациентов с изолированной правожелудочковой сердечной недостаточностью. Параметры ЭхоКГ у данной категории пациентов присущи хроническому легочному сердцу с гипертрофией и дилатацией правых отделов сердца при сохраненной функции левых камер сердца. При этом необходимо отметить, что имели место ограничения в виде малого числа больных в 3-й группе. Результаты ЭхоКГ подтверждают, что при изолированной легочной патологии развивается правожелудочковая ХСН, при сердечной — левожелудочковая ХСН, при кардиореспираторной — сочетанная ХСН [15]. Среди 4 (27%) пациентов 1-й группы и 8 (40%) пациентов 2-й группы можно выделить больных с признаками легочного сердца, которые имели смешанный генез сердечной недостаточности. Это состояние характеризовалось развитием ХСН в основном с сохраненной ФВЛЖ, наличием ДД ЛЖ, легочной гипертензией. Однако оценка только клинических симптомов у пациентов с ХОБЛ может предопределять гипердиагностику ХСН. В связи с этим особую значимость приобретает определение уровня биохимического маркера ХСН — NT-proBNP. В исследовании был определен статистически значимо более высокий уровень NT-proBNP у пациентов с ХСН и ХОБЛ по сравнению с группой сравнения. Это, вероятно, связано с наличием гемодинамической нагрузки на оба желудочка сердца в условиях взаимного влияния ХСН и хронической бронхообструкции на гемодинамику малого круга кровообращения [9]. Концентрация NT-proBNP коррелировала с тяжестью ДД у больных ХСН с сохраненной ФВЛЖ [16]. У больных ХОБЛ уровни NT-proBNP>200 пг/мл в сочетании со структурными изменениями по ЭхоКГ могли свидетельствовать о наличии как правожелудочковой недостаточности, так и левожелудочковой ХСН [14, 17]. Статистически достоверных различий по уровню СРБ между группами достигнуто не было, несмотря на незначимо бóльшие значения показателя во 2-й и 3-й группах. Полученные результаты лишний раз подтверждают необходимость скринингового использования ЭхоКГ и биохимических маркеров ХСН и системного воспаления у категории пациентов с сочетанной патологией. Своевременная верификация нарушений функции миокарда ПЖ и ЛЖ у пациентов с ХОБЛ, в особенности при подозрении на ХСН, позволит выявить группу высокого риска неблагоприятного развития заболевания, улучшить клиническое течение и прогноз посредством кардиотропной терапии.

1. ХСН при ХОБЛ обусловлена в большинстве случаев наличием сопутствующей кардиальной патологии (АГ, ИБС) и лишь в отдельных случаях является проявлением хронического легочного сердца.

2. У пациентов с ХОБЛ и ХСН этиологическим фактором ХСН в 57,5% случаев являлась патология левых отделов сердца, обусловленная ИБС и АГ.

3. В 30% случаев пациенты имели смешанный генез сердечной недостаточности, а в 12,5% случаев в группах исследования отмечалось изолированное поражение ПЖ с развитием ХСН по правожелудочковому типу.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — И.И. Шапошник, В.И. Колиев; сбор и обработка материала — В.И. Колиев, И.Е. Сарапулова; обработка данных — В.И. Колиев; написание текста — В.И. Колиев; редактирование — И.И. Шапошник.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.