Введение
До настоящего времени инфаркт миокарда (ИМ), несмотря на многочисленные исследования, посвященные ИМ и разработанные клинические рекомендации по ведению таких пациентов, является социально значимым заболеванием, для которого характерна высокая смертность [1]. После широкого внедрения в медицинскую практику рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения ишемической болезни сердца появились данные, согласно которым ИМ может развиваться при неизмененных коронарных артериях (КА) или их нестенозирующем поражении (стеноз менее 50%). Это привело к появлению в 2017 г. в медицинской терминологии нового понятия — ИМ без обструктивного поражения КА (ИМБОКА; Myocardial infarction with nonobstructive coronary arteries) [1, 2]. По данным литературы [2—4], распространенность ИМБОКА в среднем составляет около 6%. Эта проблема вызвала большой интерес во многих странах мира, где созданы регистры по изучению частоты встречаемости неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ССС) у пациентов с ИМБОКА в сопоставлении с ИМ при обструктивном поражении КА (ИМОКА). Так, по данным Американского реестра, ИМБОКА ассоциировалась с меньшей частотой встречаемости внутригоспитальной смертности, чем при ИМОКА: 1,1% против 2,9% соответственно (p<0,0001) [5]. Аналогичные данные получены по результатам Канадского регистра, где внутригоспитальная смертность от всех причин при ИМБОКА составила 0,8%, а среди пациентов с обструктивным поражением КА — 2,7%, что имеет статистически значимую разницу (p<0,0001); также различалась комбинированная конечная точка (ККТ), которая включала повторный ИМ и смертность в течение года и имела место при ИМБОКА в 5,8% случаев, при ИМОКА — в 8,9% (p<0,0001) [6].
Иные результаты получены в исследовании VIRGO (Variationin Recovery: Role of Gender on Outcomes of Young AMI Patients), которые указывают на сопоставимую одно- и 12-месячную смертность при ИМБОКА и ИМОКА: одномесячная смертность — 1,1 и 1,7% соответственно (p=0,43); 12-месячная — 0,6 и 2,3% соответственно (p=0,68) [7]. Также согласно данным Корейского регистра пациенты с ИМБОКА имели сходный прогноз с пациентами при обструктивном поражении одного или двух сосудов, перенесшими ИМ: внутригоспитальная смертность составила 2,2% в группе ИМБОКА и 2,6% у больных с ИМОКА (p=0,952), а ККТ в течение года также встречалась среди пациентов без статистически значимого отличия: 7,8% против 12,2% соответственно (p=0,359). По мере прогрессирования атеросклеротического процесса в КА до трехсосудистого поражения нарастает риск ССС в сравнении с нестенозирующим поражением КА (p<0,05) [8].
Таким образом, результаты немалочисленных исследований достаточно противоречивы, однако подтверждают достаточно высокий риск развития ССС при ИМБОКА и требуют дополнительных исследований в этом направлении. Особенный интерес представляют вопросы о сравнении долгосрочного прогноза пациентов с ИМБОКА и ИМОКА, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству на инфаркт-связанной КА.
Также остается дискуссионным вопрос о взаимосвязи между принимаемой медикаментозной терапией, оказывающей влияние на прогноз, и неблагоприятными ССС при длительном наблюдении у пациентов с необструктивным поражением КА. В 2020 г. приняты новые рекомендации Европейского общества кардиологов [9], согласно которым впервые в качестве рутинной терапии пациентов с ИМБОКА предложен прием аспирина, статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)/сартанов и блокаторов кальциевых каналов (в случае подозрения на вазоспазм). Доказательств о пользе двойной антиагрегантной терапии (ДААТ) (аспирин + ингибитор рецептора P2Y12) недостаточно, рекомендовано рассматривать назначение ДААТ на основании патофизиологических соображений с классом рекомендаций IIb и только экспертным уровнем доказательности (C). Однако следует отметить, что эти рекомендации основаны на результатах Шведского регистра, опубликованных в 2017 г., когда к группе ИМБОКА также относились пациенты с неишемическим генезом некроза миокарда (кардиомиопатии, миокардиты и т.д.) [10]. В дальнейшем согласно Четвертому универсальному определению ИМ [11] с 2018 г. изменились критерии включения в определение ИМБОКА и был оставлен только ишемический генез его возникновения. Следовательно, вышеупомянутые рекомендации не могут быть в полной мере перенесены на ИМБОКА ишемической этиологии, в связи с чем представляется актуальным продолжение исследований с целью разработки научно обоснованных рекомендаций по ведению этой группы пациентов.
Прогноз при ишемической болезни сердца, и в частности после перенесенного ИМ, во многом определяется приверженностью пациента лечению [12, 13]. В ряде работ сопоставлялась приверженность лекарственному лечению при ИМБОКА и ИМОКА. Так, по результатам регистра Нидерландов пациенты с ИМБОКА были статистически значимо менее привержены приему антиагрегантов как в виде монотерапии, так и ДААТ (для всех сопоставлений p<0,001) [14]. Согласно результатам Китайского регистра, пациенты с ИМБОКА оказались менее привержены приему всех групп препаратов, оказывающих влияние на прогноз, в сопоставлении с пациентами при обструктивном поражении КА [15], что также подтверждается данными Американских исследований [5]. Однако работ, посвященных изучению влияния приверженности лечению на прогноз больных ИМБОКА по сравнению с пациентами ИМОКА как в этих регистрах, так и в другой доступной литературе не было найдено.
Цель исследования — изучить приверженность лечению и 12-месячный прогноз в группах пациентов с ИМ при необструктивном и обструктивном поражении КА.
Материал и методы
Исследование было выполнено в соответствии с требованиями надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. У пациентов получено письменное информированное согласие.
В исследование на первом этапе были включены 206 пациентов, госпитализированных в стационары Рязани с диагнозом ИМ, установленным на основании Четвертого универсального определения ИМ [11] с дальнейшим разделением пациентов на две группы по результатам коронароангиографии.
Более подробно методология представлена в статье, посвященной изучению функции эндотелия при ИМБОКА [16]. Схематичная модель дизайна исследования представлена на рис. 1.
Рис. 1. Модель исследования.
ИМБОКА — инфаркт миокарда без обструктивного поражения коронарных артерий; ИМОКА — инфаркт миокарда с обструктивным поражением коронарных артерий; КА — коронарные артерии.
При подборе пациентов во 2-ю группу использовали метод «копи-пара» относительно 1-й группы (табл. 1).
Таблица 1. Сопоставимость характеристик двух групп пациентов
| Параметр | ИМБОКА (n=103) | ИМОКА (n=103) |
| Диагноз при поступлении, абс. (%) | ||
| ИМпST | 56 (54,4) | 56 (54,4) |
| ИМбпST | 47 (45,6) | 47 (45,6) |
| Возраст, годы (Ме [Q1; Q3] | 58,7 [48,6; 67,6] | 58,3 [52,6; 63,8] |
| Мужчины, абс. (%) | 58 (56,3) | 58 (56,3) |
| Заключительный клинический диагноз, абс. (%) | ||
| Q ИМ | 45 (43,7) | 52 (50,5) |
| Не Q ИМ | 58 (56,3) | 51 (49,5) |
| Ишемический анамнез, абс. (%) | ||
| стенокардия напряжения | 50 (48,5) | 44 (42,7) |
| постинфарктный кардиосклероз | 16 (15,5) | 13 (12,6) |
| фибрилляция предсердий | 8 (7,8) | 8 (7,8) |
| хроническая сердечная недостаточность | 10 (9,7) | 10 (9,7) |
| Факторы риска, абс. (%) | ||
| артериальная гипертензия | 84 (81,6) | 79 (76,7) |
| курение | 31 (30,1) | 42 (40,8) |
| сахарный диабет | 17 (16,5) | 22 (21,4) |
| ожирение | 31 (30,1) | 33 (32,0) |
| отягощенная наследственность | 28 (27,2) | 40 (38,8) |
Примечание. Уровень статистической значимости во всех случаях p>0,05. ИМ — инфаркт миокарда; ИМбпST — инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; ИМпST — инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; Q ИМ — Q образующий инфаркт миокарда; Не Q ИМ — не Q образующий инфаркт миокарда; ИМБОКА — инфаркт миокарда без обструктивного поражения коронарных артерий; ИМОКА — инфаркт миокарда с обструктивным поражением коронарных артерий.
Изучена 12-месячная приверженность лечению медикаментозными препаратами, оказывающими влияние на долгосрочный прогноз (иАПФ/сартаны, β-адреноблокаторы (БАБ), статины, антиагреганты) среди больных ИМБОКА и ИМОКА.
Сбор данных осуществляли через 12 мес после перенесенного ИМ при повторном приеме для пациентов из Рязани и посредством телефонной связи с пациентами из удаленных районов Рязанской области, не имеющих возможности приехать на прием (7 респондентов). Анализ соответствия назначаемой и получаемой в действительности медикаментозной терапии у пациентов с ИМ проводили непосредственно по факту регулярного приема лекарственного препарата, назначенного врачом стационара при выписке, без учета пропуска в приеме, изменения дозы препарата, а также режима приема препаратов. Межгрупповую замену иАПФ и сартанами не учитывали и рассчитывали в пределах одной группы лекарственных препаратов. Причины прекращения приема лекарственных препаратов не оценивали. Приверженность приему лекарственных препаратов среди умерших пациентов анализировали при опросе ближайших родственников, обладающих достоверной информацией. При сравнении приверженности лечению пациентов с ИМ при обструктивном и необструктивном поражении КА в течение 12 мес учитывали различия в частоте назначения лекарственных препаратов пациентам групп исследования при выписке.
Был проведен анализ годового прогноза пациентов в группах исследования. Оценивали частоту встречаемости внутригоспитальной летальности, летальности от всех причин в течение 12 мес и ККТ, включающей следующие показатели: летальность, нефатальный ИМ и нефатальный инсульт.
Обработка данных осуществлялась посредством программ для Windows: Microsoft word 2016, Microsoft Excel 2016. Для статистической обработки данных использовали пакет программ IBM SPSS Statistics 10.0. При отличном от нормального распределения средние значения количественных показателей представлены в виде медианы с интерквартильным размахом. Сравнение проводили с использованием U-критерия Манна—Уитни. Качественные характеристики выражены в абсолютных значениях и долях от общего числа пациентов в группе (абс. (%)). Сопоставление двух групп по данным признакам проводилось с помощью построения таблиц сопряженности с использованием показателя χ2 Пирсона. При значениях хотя бы одного из критериев менее 10 учитывались поправки Йейтса; при значениях менее 5 — точный критерий Фишера. Частоту развития ССС в течение всего периода наблюдения анализировали с помощью метода Каплана—Мейера с использованием цензурированных показателей. Для анализа неблагоприятных исходов использовали регрессионную модель пропорциональных рисков Кокса. Изначально проводили однофакторный регрессионный анализ, в дальнейшем — многофакторный. В случае подтверждения влияния фактора на время исхода для него рассчитывали относительный риск и 95% доверительный интервал. За статистически значимые принимались различия при p<0,05.
Результаты
Через 12 мес после перенесенного ИМ удалось установить связь с 95 (95%) пациентами из 100 выписанных в группе ИМБОКА, в группе ИМОКА — с 98 (100%) из 98 выписанных больных.
При статистическом сравнительном анализе приверженности лечению антиагрегантами среди пациентов обеих групп получены следующие результаты: аспирин, ингибитор P2Y12-рецепторов и ДААТ пациенты с ИМБОКА на протяжение 12 мес принимали статистически значимо реже, чем пациенты с ИМ после эндопротезирования инфаркт-связанной КА (p<0,05). Аналогичные результаты получены при сравнении приверженности лечению БАБ: комплаентность пациентов с ИМБОКА была значимо ниже, чем при обструктивном поражении КА (p<0,05). Однако при анализе приверженности приему иАПФ/сартанов и статинов в течение года после перенесенного ИМ среди пациентов обеих групп статистически значимой разницы не получено (p>0,05) (табл. 2).
Таблица 2. Приверженность лечению среди выписанных пациентов, абс. (%)
| Препарат | ИМБОКА (n=95) | ИМОКА (n=98) | p2—4 | ||
| назначено при выписке | принимали в течение 12 мес | назначено при выписке | принимали в течение 12 мес | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 | ||
| Аспирин | 84 (88,4) | 69 (82,1) | 98 (100,0) | 91 (92,9) | 0,04 |
| Ингибитор P2Y12-рецепторов | 77+3 80 (84,2) | 51+3 54 (67,5) | 74+24 98 (100) | 71+19 90 (91,8) | <0,01 |
| ДААТ | 75 (78,9) | 49 (65,3) | 98 (100) | 90 (91,8) | <0,01 |
| БАБ | 74 (77,9) | 58 (78,4) | 81 (82,7) | 74 (91,4) | 0,04 |
| иАПФ/сартан | 78 (82,1) | 63 (80,8) | 89 (90,8) | 81 (91,0) | 0,09 |
| Статины | 91 (95,8) | 76 (83,5) | 97 (99,0) | 89 (91,8) | 0,1 |
Примечание. Здесь и в табл. 3: БАБ — β-адреноблокатор; ИМБОКА — инфаркт миокарда без обструктивного поражения коронарных артерий; ИМОКА — инфаркт миокарда с обструктивным поражением коронарных артерий; ДААТ — двойная антиагрегантная теапия; иАПФ — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента.
При изучении частоты встречаемости неблагоприятных ССС в течение года после перенесенного ИМ среди пациентов обеих групп, установлено, что внутригоспитальная летальность отмечалась одинаково часто в обеих группах пациентов: в группе ИМБОКА в 2,9% случаев против 4,6% в группе ИМОКА (p>0,05). Годовая летальность при необструктивном поражении КА составила 5,1% случаев, в группе ИМОКА — 7,8%, что не имеет статистически значимой разницы (p>0,05). Нефатальный ИМ при ИМБОКА наблюдался у 2,0% пациентов, во 2-й группе — в 3,9% (p>0,05); нефатальный инсульт имел место у 2,0% пациентов 1-й группы и не встречался среди пациентов с ИМОКА (p>0,05); ККТ зарегистрирована у 7,1% пациентов с ИМБОКА против 10,7% больных 2-й группы, что также не имело статистически значимых различий (p>0,05). Частота встречаемости ККТ в течение 12 мес в обеих группах, проанализированная методом Каплана—Мейера, представлена на рис. 2.
Рис. 2. Встречаемость ККТ в течение 12 мес у пациентов обеих групп.
ИМБОКА — инфаркт миокарда без обструктивного поражения коронарных артерий; ИМОКА — инфаркт миокарда с обструктивным поражением коронарных артерий; ККТ — комбинированная конечная точка.
Далее была проанализирована взаимосвязь между приверженностью приему лекарственных препаратов и ССС у пациентов с ИМБОКА. При этом среди выживших и умерших пациентов, так же как и среди пациентов, имеющих ККТ в течение 12 мес и без нее, статистически значимой разницы по приверженности приему всех групп препаратов, оказывающих влияние на долгосрочный прогноз, не выявлено (табл. 3).
Таблица 3. Влияние на прогноз приверженности приему лекарственной терапии в группе ИМБОКА, абс. (%)
| Препарат | Конечная точка | |||||
| летальный случай (n=5) | выжившие (n=93) | p1—2 | ККТ (n=7) | без ККТ (n=91) | p3—4 | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | |||
| Аспирин | 3 (60,0) | 70 (75,3) | 0,38 | 4 (57,1) | 69 (75,8) | 0,25 |
| Ингибитор P2Y12-рецепторов | 4 (80,0) | 55 (59,1) | 0,34 | 5 (71,4) | 54 (59,3) | 0,41 |
| ДААТ | 3 (60,0) | 51 (54,8) | 0,56 | 4 (57,4) | 50 (54,9) | 0,61 |
| иАПФ/сартан | 3 (60,0) | 64 (68,8) | 0,51 | 5 (71,4) | 62 (68,1) | 0,61 |
| БАБ | 4 (80,0) | 63 (67,7) | 0,49 | 5 (71,4) | 60 (65,9) | 0,56 |
| Статины | 4 (80,0) | 76 (81,7) | 0,65 | 6 (85,7) | 74 (81,3) | 0,62 |
Полученные данные свидетельствуют о том, что приверженность лечению не оказывает значимого влияния на прогноз при необструктивном поражении КА. В то же время при проведении многофакторного анализа установлено достоверное влияние на летальность возраста пациентов. Так, медиана возраста умерших составила 78,8 [76,5; 79,7] года, выживших — 58,4 [66,9; 58,4] года (p=0,01); отношение рисков — 1,12, 95% доверительный интервал — 1,03—1,21. При изучении факторов, влияющих на частоту встречаемости ККТ, достоверно доказали свое влияние возраст пациентов и уровень МВ-фракции креатинфосфокиназы (МВ-КФК). У пациентов с неблагоприятным прогнозом медиана возраста составила 76,5 [63,0; 79,3] года, без ССС — 58,2 [48,2; 66,9] года (p=0,02); отношение рисков — 1,09, 95% доверительный интервал — 1,02—1,16; уровень МВ-КФК — 124,0 [86,0; 334,5] и 59,0 [24,8; 100,5] соответственно (p=0,01); отношение рисков — 1,00, 95% доверительный интервал — 1,00—1,01.
Обсуждение
В предыдущих научных публикациях указаны данные, согласно которым для пациентов с ИМБОКА характерен более благоприятный или сопоставимый прогноз в сравнении с общей популяцией пациентов, перенесших ИМ. В предыдущей работе оценивали 12-месячный прогноз у пациентов с ИМБОКА в сопоставлении с больными ИМОКА, которым был восстановлен кровоток по инфаркт-связанной КА. Полученные данные подчеркивают схожий неблагоприятный прогноз у пациентов с ИМБОКА и ИМОКА после реваскуляризации миокарда. Это можно объяснить, с одной стороны, выполненным всем больным с ИМОКА эндопротезированием инфаркт-связанной КА, с другой — меньшей приверженностью пациентов с ИМБОКА приему лекарственных препаратов на протяжении 12 мес после выписки из стационара в сравнении с пациентами, перенесшими ИМ после реваскуляризации миокарда.
Однако в настоящем исследовании не установлена взаимосвязь между приверженностью приему лекарственных препаратов, оказывающих влияние на прогноз и ССС в группе ИМБОКА. Полученные данные можно сопоставить с регистром шведского исследования [10], где, как указывалось выше, впервые при ИМБОКА статистическую значимость по улучшению долгосрочного прогноза доказали иАПФ/сартаны, статины, БАБ. Полученные различия можно объяснить ограниченным периодом настоящего наблюдения и относительно небольшим числом пациентов с ИМБОКА, а также тем, что в Шведский регистр включались пациенты как с ишемическим, так и с неишемическим генезом развития ИМ. Также в настоящем исследовании учитывалась частота регулярного, в течение года, приема лекарственных препаратов, в то время как в Шведском регистре изучалось влияние на прогноз назначенных при выписке лекарственных препаратов, без учета приверженности лечению в течение всего периода наблюдения.
Факторами, оказавшими влияние на развитие неблагоприятного прогноза в группе ИМБОКА, оказались более старший возраст, что согласуется с данными других исследований [14, 15], и повышенный уровень МВ-КФК.
Выводы
1. Пациенты с ИМБОКА на протяжении 12 мес наблюдения менее привержены лечению в сравнении с пациентами, перенесшими ИМОКА и реваскуляризацию миокарда, по приему антиагрегантов как в виде монотерапии, так и ДААТ и БАБ.
2. У пациентов с ИМБОКА и ИМОКА, подвергшихся реваскуляризации миокарда, имеет место схожий неблагоприятный 12-месячный прогноз по оценке смертности и ККТ.
3. У пациентов с ИМБОКА не установлена взаимосвязь между приверженностью медикаментозному лечению и 12-месячным прогнозом, в то время как основными факторами, оказавшими неблагоприятное влияние на прогноз в этой группе больных, оказались более старший возраст и повышенный уровень МВ-фракции КФК.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — С.С. Якушин; сбор и обработка материала — О.А. Фомина; статистическая обработка данных — О.А. Фомина, К.Г. Переверзева; написание текста — С.С. Якушин, О.А. Фомина; редактирование — С.С. Якушин.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.