Введение
Сахарный диабет (СД) 2-го типа (СД2) — частое комплексное заболевание и одна из главных проблем современного здравоохранения. СД2 является основной причиной слепоты, почечной недостаточности и ампутации нижних конечностей, в 2019 г. диабет стал прямой причиной 1,5 млн смертей во всем мире [1]. Кроме того, по данным эпидемиологических исследований, исследований с фармакологическими вмешательствами и менделевской рандомизации, СД2 является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), наличие которого значимо повышает сердечно-сосудистый риск (ССР). Пациенты с СД2 имеют риск ССЗ, аналогичный риску у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), что приводит к снижению продолжительности жизни. Пациенты с СД2 и поражением органов-мишеней или наличием как минимум трех факторов риска относятся к категории очень высокого ССР. Только молодых лиц без факторов риска с продолжительностью СД менее 10 лет можно отнести к категории умеренного ССР, остальные пациенты с СД2 относятся к категории высокого ССР [2].
Основными факторами риска развития СД2 являются: ожирение, неправильное питание, сниженная физическая активность и генетическая предрасположенность. В настоящее время накоплено много информации, связанной с генетикой СД2, и применение этих данных позволяет начинать профилактику развития СД2 и ССЗ в группах риска уже с момента рождения ребенка [3, 4].
Цель обзора — представление актуальных данных по вкладу наследственности в развитие СД2 и оценка генетического риска его развития.
Первые данные о вкладе генетической составляющей в развитие СД2 были получены в классических близнецовых исследованиях. В одном из ранних близнецовых исследований изучали конкордантность и дискордантность СД у 200 пар монозиготных (МЗ) близнецов. Оказалось, что для инсулиннезависимого СД конкордантность у МЗ-близнецов составила около 90%, что свидетельствует о значительном вкладе генетических факторов в развитие заболевания, тогда как для инсулинозависимого СД конкордантность была только 54% [5]. В работе J. Kaprio и соавт. [6] генетическая предрасположенность к СД2 была изучена на 505 парах МЗ- и дизиготных (ДЗ) близнецов. Конкордантность для СД2 у МЗ- и ДЗ-близнецов составила 34 и 16% соответственно, таким образом, вклад наследуемости в развитие СД2 был 36%. К ограничениям данного исследования можно отнести тот факт, что распространенность СД2 среди близнецов не оценивалась в динамике. Более поздние и масштабные исследования продемонстрировали, что при длительном наблюдении показатель наследуемости возрастает. Так, по данным крупного метаанализа, включавшего около 34 тыс. пар близнецов с СД2, наследуемость СД2 составляет 72% (95% ДИ 61—78) [7].
Моногенные формы
Наиболее распространенная группа моногенных форм СД — СД взрослого типа у молодых (Maturity onset diabetes of the young — MODY), для которой характерно аутосомно-доминантное наследование. Имеются несколько распространенных типов MODY. Определение генетического типа MODY клинически значимо, поскольку это влияет на выбор терапии. На сегодняшний день известно более 14 генов, варианты в которых приводят к развитию MODY.
Варианты в гене глюкокиназы (GCK), ассоциированные с возникновением MODY 2, составляют до 1/2 случаев MODY, что само по себе составляет около 1—2% всех случаев диабета [8]. Распространенность СД, вызванного вариантами в гене GCK, составляет 1:1000 [9]. Варианты в гене ядерного фактора гепатоцитов 1-α (HNF1A) ответственны за развитие MODY 3 [9]. MODY 1 и MODY 5 обусловлены вариантами в генах HNF4A и HNF1B соответственно и составляют 10% всех диагностируемых случаев MODY [10, 11]. Еще несколько генов, в том числе ген фактора 1 регуляции промотора гена инсулина (IPF1) и ген фактора нейрогенной дифференцировки 1 (NEUROD1), ответственны за оставшуюся часть случаев MODY [12].
В ранних исследованиях было показано влияние редких вариантов генов, вызывающих MODY, на риск развития СД2. Позднее были получены статистические доказательства того, что гены, связанные с MODY, несут не только редкие варианты, которые вызывают раннее начало MODY, но также и более широкий «аллельный ряд» вариантов, носители которых предрасположены к более поздней форме СД2. Это свидетельствует о том, что MODY и СД2, возможно, являются не отдельными состояниями, а крайними вариантами спектра подтипов диабета [13].
К другим причинам развития моногенных форм СД относят наследственные синдромы, сопровождающиеся развитием инсулинорезистентности. К ним относят лепречаунизм, синдром Рабсона—Менденхолла, причиной которых являются варианты в гене рецептора инсулина (INSR). В настоящей статье указанные синдромы не рассматриваются подробно, так как в подавляющем большинстве случаев они диагностируются в раннем детстве, а клинические проявления носят крайне агрессивный характер, что позволяет дифференцировать их с СД2 [14].
Полногеномный поиск ассоциаций
Для поиска генетических факторов комплексных заболеваний широко применяется метод полногеномного поиска ассоциаций (Genome-Wide Association Studies — GWAS), который направлен на выявление аллелей, статистически значимо ассоциированных с заболеванием. GWAS проводятся с помощью технологий секвенирования нового поколения или микрочипов, разработка которых стала возможной благодаря проекту HapMap и систематической классификации миллионов вариантов нуклеотидной последовательности (ВНП) [15]. В базе данных GWAS Catalog представлено 178 исследований [16], в которых было выявлено 4124 ассоциации с СД2 [17]. Наиболее значимые результаты были получены при объединении нескольких GWAS в метаанализы. Первые исследования были проведены преимущественно с участием лиц европейского происхождения, однако на сегодняшний день большинство исследований используют выборки разного этнического происхождения.
Так, с помощью метаанализа 2008 г. [18], включавшего данные трех предыдущих GWAS (10 128 лиц европейского происхождения), с последующей репликацией 11 ВНП в независимой выборке (53 975 участников), было обнаружено шесть ранее неизвестных локусов, ассоциированных с СД2: JAZF1 (p=5,0∙10–14), CDC123-CAMK1D (p=1,2∙10−10), TSPAN8-LGR5 (p=1,1∙10−9), THADA (p=1,1∙10−9), ADAMTS9 (p=1,2∙10−8) и NOTCH2 (p=4,1∙10−8). В связи с тем, что целью настоящего исследования являлась идентификация ранее неизвестных локусов, 1981 ВНП, находящихся рядом с локусами, которые ранее показали ассоциацию с СД2, были исключены из анализа.
Метаанализ 2012 г. [19] включал ВНП из двух GWAS (149 821 лиц преимущественно европейского происхождения) и выявил 110 ассоциаций с СД2, 10 из которых были ранее неизвестны, включая две, имевшие дифференциацию по полу. Доля вариабельности, объясненной всеми ВНП GWAS, была рассчитана посредством преобразования риска дихотомического заболевания в непрерывную шкалу ответственности за заболевание (Liability scale) и составила ~63%. Так, 63 впервые найденных аутосомных локуса суммарно объясняли примерно 5,7% вариабельности предрасположенности к СД2 [19].
В метаанализе 2014 г. [20] были собраны опубликованные метаанализы GWAS, включавшие в общей сложности 110 452 лиц европейского, восточноазиатского, южноазиатского, мексиканского происхождения. В процессе этого исследования, целью которого было выявление новых вариантов, было идентифицировано семь новых локусов, ассоциированных с СД2. В рамках этого метаанализы были показаны преимущества мультиэтнического GWAS при изучении «генетической архитектуры» и патогенеза комплексных заболеваний человека в популяциях разного происхождения [20].
В метаанализе 2017 г. [21], включавшем результаты 4 исследований (265 678 пациентов), было идентифицировано 157 ВНП, ассоциированных с СД2, 16 из них были новыми.
Метаанализ 2018 г. [23] объединил данные генотипирования из 32 GWAS (898 130 лиц европейского происхождения) и выявил 243 полногеномно значимых локуса, 135 из которых ранее не были ассоциированы с СД2 [22]. Доля объясненной наследуемости СД2 авторами была оценена в 18% по Liability scale [22]. Оценки наследуемости были немного выше у женщин (23%), чем у мужчин (17%), что согласовывалось с данными другого исследования, основанного только на данных UK Biobank (Биобанк Соединенного Королевства).
Другой метаанализ GWAS 2018 г. [24] на выборке, включавшей 659 316 лиц европейского происхождения, идентифицировал 139 частых и 4 редких ВНП, ассоциированных с СД2. Доля объясненной наследуемости СД2 составила 19,6% по Liability scale [24]. Интеграция данных об экспрессии генов в крови (14 115 и 2765 лиц) с результатами GWAS выявила 33 предполагаемых функциональных гена СД2, три из которых были связаны с одобренными лекарственными препаратами. А интеграция с данными метилирования ДНК (1980 случаев) и данными эпигеномной аннотации выделили 3 гена (CAMK1D, TP53INP1, ATP5G1), генетические варианты в которых могут оказывать влияние на СД2 через эпигенетическую регуляцию активности генов [24].
В одном из недавних метаанализов GWAS [25] (1 407 282 лиц европейского, афро- и латиноамериканского, южно- и восточноазиатского происхождения) были выявлены 568 ассоциаций с СД2, включая 286 аутосомных, 7 на X-хромосоме и 25 новых ассоциаций, обнаруженных в результате анализа, учитывающего происхождение. Полногеномный анализ наследуемости объяснил 19% риска СД2 по Liability scale [25].
Шкалы генетического риска
Для выявления лиц с высоким риском развития СД2 могут быть использованы шкалы генетического риска (ШГР). Выбор генов-кандидатов определяется известными данными о связи их полиморфизмов с СД2. ШГР разрабатываются на основе выявленных в метаанализах GWAS ассоциаций. Поскольку размеры выборки GWAS увеличиваются, возрастает и количество найденных ассоциаций, которые могут быть использованы при конструировании ШГР, для предсказания индивидуального риска развития заболевания. В таблице представлены данные о ШГР СД2.
ШГР для оценки риска развития СД2
| Исследование | Число пациентов | Количество ВНП |
| J. Meigs и соавт. (2008) [26] | 2377 | 18 |
| M. Cornelis и соавт. (2009) [27] | 6310 | 10 |
| M. Hivert и соавт. (2011) [28] | 2843 | 34 [26, 27] |
| J. Vassy и соавт. (2014) [29] | 5941 | 62 |
| G. Walford и соавт. (2014) [30] | 1622 | 62 [29] |
| C. Langenberg и соавт. (2014) [31] | 19 651 | 49 [19] |
| R. Villegas и соавт. (2014) [32] | 13 120 | 15 |
| P. Talmud и соавт. (2015) [33] | 13 294 | 65 [19] |
| Y. Klimentidis и соавт. (2015) [34] | 16 485 | 31 |
| S. Liu и соавт. (2015) [35] | 8398 | 39 |
| A. Leong и соавт. (2016) [36] | 6501 | 38 [20] |
| Q. Qi и соавт. (2017) [37] | 7746 | 80 |
| K. Läll и соавт. (2017) [38] | 10 273 | 1000 |
| T. Liu и соавт. (2018) [39] | 6895 | 12 |
| A. Khera и соавт. (2018) [40] | 288 978 | 6 917 436 |
| A. Mahajan и соавт. (2018) [22] | 441 894 | 136 795 |
| S. Ritchie и соавт. (2019) [41] | 50 000 | 2 017 387 [42] |
| Ł. Szczerbiński и соавт. (2019) [43] | 1192 | 19 |
| M. Vujkovic и соавт. (2020) [25] | 1 407 282 | 136 795 [22] |
| N. Mars и соавт. (2020) [44] | 21 030 | 6 437 380 [22] |
| X. Chen и соавт. (2021) [45] | 303 053 | 1692 |
| N. Sinnott-Armstrong и соавт. (2021) [46] | 363 228 | 183 695 |
| L. Polfus и соавт. (2021) [47] | 243 781 | 582 [25] |
Ранние ШГР сравнительно плохо предсказывали риск развития СД2. Так, одна из первых ШГР по СД2 включала 18 ВНП и была проверена у 2377 участников Framingham Offspring Study с помощью генотипирования методом масс-спектрометрии Sequenom iPLEX [26]. В модели, скорректированной с учетом пола, возраста, семейного анамнеза, индекса массы тела (ИМТ), уровня глюкозы натощак, систолического артериального давления, уровня холестерина липопротеинов высокой плотности и уровня триглицеридов, C-статистика составила 0,900 без ШГР и 0,901 с оценкой по ШГР (p=0,49). Оценка генотипа привела к соответствующей реклассификации риска не более чем у 4% субъектов [26]. В другой работе на выборке из 6310 лиц, генотипирование которых было проведено с помощью OpenArray SNP Genotyping System, было создано две ШГР из 10 ВНП на основе взвешенного (учитывающего β-коэффициент каждого варианта) и невзвешенного подходов. Для невзвешенной ШГР после поправки на возраст и ИМТ было показано увеличение отношения шансов (ОШ) возникновения СД на 19% у мужчин и 16% у женщин при наличии одного из аллелей, ассоциированных с заболеванием: 1,19 (95% ДИ 1,14—1,24) и 1,16 (95% ДИ 1,12—1,20) соответственно. Площадь под кривой (AUC), составлявшая 0,78 (95% ДИ 0,77—0,79) для модели, включающей традиционные факторы риска (возраст, пол, ИМТ, СД2 в семейном анамнезе, курение, потребление алкоголя, физическая активность), значимо возросла до 0,79 (95% ДИ 0,78—0,80) при добавлении оценки по ШГР (p<0,001). Авторы предположили, что использование ШГР в сочетании с некоторыми традиционными факторами риска, такими как ожирение, может быть полезно для выявления подгрупп с особенно высоким риском СД2 [27]. Кроме того, 34 ВНП из двух ШГР [26, 27] были проверены на выборке из 2843 лиц, генотипированных методом масс-спектрометрии Sequenom iPLEX [28]. Оценка по ШГР была достоверно ассоциирована с повышенным риском прогрессирования СД2: отношение рисков (hazard ratio — HR) 1,02 на аллель риска (95% ДИ 1,00—1,05; p=0,03). Однако после добавления оценки ШГР к модели, включавшей возраст, пол, этническую принадлежность, назначение лечения и обхват талии, достоверного улучшения C-статистики не было получено [28].
Работа J. Vassy и соавт. [29] была выполнена на основе генотипирования 5941 лица, в том числе 3471 из выборки Framingham Offspring Study с помощью микрочипов. В результате была создана ШГР СД2, которая состояла из 62 ВНП, ассоциации которых с СД2 были известны на тот момент. Эта ШГР объясняла 1,5—1,6% вариабельности риска СД2 [29]. ШГР [29] была использована в другом исследовании, включавшем 1622 участника Framingham Offspring Study, генотипированных методом масс-спектрометрии Sequenom iPLEX, задачей которого было проверить, предоставляют ли генетические маркеры и маркеры метаболитов сыворотки крови дополнительную информацию для прогнозирования СД2 и повышают ли точность моделей прогнозирования, содержащих клинические данные [30]. AUC для модели, включающей только ШГР, составила 0,641. Для модели, содержащей оценку по ШГР, маркеры метаболитов и клинические признаки, AUC была больше по сравнению с моделью, включающей только клинические признаки (0,861 против 0,856; p=0,002) [30].
В исследовании K. Läll и соавт. [38] на основе GWAS создали ШГР из 1000 ВНП, которая показала ассоциацию с СД2 в популяционной когорте (10 273 участника), генотипирование было проведено с помощью микрочипов. Риск возникновения СД2 был в 3,45 раза (95% ДИ 2,31—5,17) выше в наивысшем квинтиле ШГР по сравнению с самым низким квинтилем после поправки на ИМТ и другие известные предикторы. Добавление оценки по ШГР к модели предсказания 5-летнего риска СД2 привело к улучшению реклассификации на 0,324 (95% ДИ 0,211—0,444). Кроме того, наблюдалась значительная связь оценки ШГР как с общей смертностью, так и со смертностью от ССЗ.
В работе A. Khera и соавт. [40] на основе GWAS (159 208 пациентов) [48] была создана ШГР, состоящая из 6 млн ВНП. Исследование включало лиц преимущественно европейского происхождения (288 978 участников), валидация проводилась на выборке UK Biobank из 120 280 лиц, генотипирование было проведено с использованием микрочипов. С помощью ШГР было показано, что 3,5% населения имели 3-кратный и выше риск развития СД2, а 1% — 3,3-кратный риск. ВНП, входящие в состав ШГР, объясняли 2,9% вариабельности СД2 (Nagelkerke’s pseudo-R2 metric) [40].
На основе другого метаанализа GWAS была построена ШГР, включающая 136 795 ВНП (r2>0,6; p<0,076) [22], которая была использована на выборке UK Biobank (441 894 участников), генотипирование было проведено с помощью микрочипов. Площадь под кривой (AUC) C-статистики составила 66%. Лица с показателями в верхних 2,5% распределения ШГР имели повышенный в 3,4 и 9,4 раза риск СД2 по сравнению с участниками исследования, соответствующими показателям ШГР ниже медианы и 2,5 перцентиля соответственно [22]. Эта ШГР была оценена также в еще одном GWAS метаанализе (1407 282 участников, генотипирование проведено с помощью микрочипов) [25]. Лица с наивысшими показателями по ШГР (90—100% процентиль) показали самый высокий риск развития СД2 (ОШ 5,21; 95% ДИ 4,94—5,49) по сравнению с контрольной группой (0—10% процентиль) [25]. В GWAS L. Polfus и соавт. (246 781 лицо разного этнического происхождения; генотипирование проведено с помощью микрочипов) была использована ШГР, созданная на основе 582 ВНП из GWAS [25]. При сравнении лиц с наиболее высокими показателями по ШГР (10% процентиль) с обследуемыми, значение по ШГР у которых соответствовало 40—60% процентилям, наблюдались значительные различия в оценках эффекта в зависимости от популяции, причем риск СД2 для европейцев был одним из наиболее высоких (ОШ 2,94; 95% ДИ 2,80—3,08). AUC для ШГР составила 0,659 в популяции европейского происхождения. В совокупности 582 ВНП, использованные в ШГР, объясняли 15,3% относительного семейного риска СД2 (относительный риск для родственников лиц с СД2 первой степени родства) среди европейцев [47].
Другая группа ученых [41] использовала данные GWAS [42] для конструирования ШГР, состоящей из 2 017 387 ВНП, которая была применена на выборке из 50 тыс. лиц преимущественно европейского происхождения (генотипирование проведено с помощью микрочипов). В результате анализа ассоциаций оценки по ШГР пяти кардиометаболических заболеваний с уровнями белков плазмы было идентифицировано 48 белков плазмы, уровни которых были ассоциированы с оценкой по ШГР при ИБС, хронической болезни почек и СД2 [41]. В работе N. Mars и соавт. в ШГР были включены 6 437 380 ВНП из GWAS [22], а выборка составила 21 030 лиц финского происхождения, генотипирование которых было проведено с помощью микрочипов [44]. Более высокое значение ШГР было ассоциировано с более высоким уровнем заболеваемости. HR для стандартного отклонения прироста составило 1,74 для СД2 (1,72—1,77; p<1,00∙10−300). От средних значений ШГР (20—80% процентиль) до верхних 2,5% распределения ШГР риск развития СД2 увеличился с 28,3% (28,0—28,6%) до 66,7% (65,1—68,3%). По сравнению с лицами со средними показателями ШГР, у обследуемых, значения по ШГР у которых находились в верхних 2,5% распределения, заболевание СД2 начиналось на 8,81 года раньше. Для СД2 наблюдалась наибольшая разница в возрасте начала заболевания между верхними и нижними 2,5% — 13,4 года [44].
В работе X. Chen и соавт. [45] была разработана мета-ШГР из 1692 ВНП, состоящая из 17 ШГР для фенотипов, ассоциированных с СД2 и факторами риска атеросклероза (СД2 [19], гликированный гемоглобин, глюкоза крови через 2 ч после еды, глюкоза натощак, инсулин натощак, липопротеиды высокой и низкой плотности, общий холестерин, триглицериды, систолическое и диастолическое артериальное давление, обхват талии и бедер, ИМТ, рост, курение). ШГР была обучена на выборке UK Biobank из 47 981 лиц, генотипирование которых проводилось с помощью микрочипов, и валидирована с участием 303 053 человек. HR для СД2 составил 1,32 (95% ДИ 1,29—1,35) на стандартное отклонение мета-ШГР. Добавление мета-ШГР ко всем общепринятым факторам риска значительно увеличивало AUC с 0,850 (95% ДИ 0,843—0,856) до 0,854 (95% ДИ 0,848—0,860) (p<0,001). Добавление мета-ШГР ко всем стандартным факторам риска значительно повысило точность переклассификации (11,8%; 95% ДИ 9,2—14,2%). Согласно результатам исследования подход, который объединяет несколько ШГР в одну мета-ШГР, улучшает его предсказательную способность [45].
Исследования, посвященные разработке ШГР, свидетельствуют о ценности использования шкал для оценки риска заболевания. Однако их практическое применение для стратифицированного скрининга, а также для принятия решения об изменении образа жизни и медицинском вмешательстве еще предстоит определить в дальнейших исследованиях.
Вклад редких вариантов
Несмотря на то что данные близнецовых исследований показали высокую наследуемость СД2, выявленные с помощью GWAS варианты объясняли лишь малую долю его вариабельности. Поэтому была выдвинута гипотеза «потерянной наследуемости», которая предполагала, что наследуемость не всех признаков можно объяснить небольшим числом частых вариантов с большим эффектом [49], так как чем ниже выраженность эффекта или частота варианта, тем больший размер выборки требуется для выявления статистически достоверных ассоциаций с признаком [50]. В связи с этим было предложено несколько вариантов решения проблемы «потерянной наследуемости», касающихся вклада низкочастотных (MAF <5%) и редких (MAF <0,5%) вариантов в «генетическую архитектуру» комплексных заболеваний. Однако результаты таких исследований противоречивы.
C. Fuchsberger и соавт. [51] в работе с использованием данных полногеномного и полноэкзомного секвенирования (2657 и 12940 случаев соответственно) и генотипирования с помощью микрочипов (111 548 случаев) проводили оценку вклада редких вариантов в наследуемость СД2. Ни в одном из локусов не было найдено низкочастотного или редкого варианта, позволяющего объяснить сигнал GWAS.
A. Mahajan и соавт. [42] изучали варианты кодирующих последовательностей, используя данные генотипирования 452 244 образцов 5 разных групп происхождения, с помощью экзомных и GWAS-микрочипов, а также полноэкзомного секвенирования. Среди выявленных 40 ассоциированных с СД2 вариантов у 5 частота встречаемости минорного аллеля (MAF) была меньше 5% (ОШ 1,02—1,36). Два низкочастотных ВНП были новыми и очень редкими у лиц неевропейского происхождения, минорный аллель каждого был протективным по отношению к СД2: FAM63A p.Tyr95Asn (rs140386498; MAF 1,2%; ОШ 0,82; 95% ДИ 0,77—0,88; pEUR=5,8∙10−8) и ANKH p.Arg187Gln (rs146886108; MAF 0,4%; ОШ 0,78; 95% ДИ 0,69—0,87; pEUR=2,0∙10−7).
В другой работе были использованы данные 32 GWAS на основе полногеномных микрочипов, размер выборки составил 898 130 лиц европейского происхождения. Было найдено 56 низкочастотных и 24 редких варианта (ОШ 1,08—8,05), 6 из них картированы на известные СД2-ассоциированные локусы, 5 были известны ранее. Суммарно эти варианты объясняли 1,13% наследуемости СД2 по сравнению с 16,3%, относящихся к частым вариантам, у 14 из них ОШ было больше 2 и у двух вариантов — примерно 8 [22].
В работе J. Wessel и соавт. [52] был проведен анализ данных полногеномного секвенирования 44 633 образцов. Наследуемость СД2, связанная с редкими вариантами (MAF <0,1%) в некодирующих областях, составила 53% (p=4,2∙10−5) в подвыборке лиц европейского происхождения, при этом не было обнаружено редких вариантов со значительным протективным эффектом.
A. Deaton и соавт. [53] провели поиск редких вариантов (MAF ≤1%), ассоциированных с СД2, среди 363 977 участников исследования UK Biobank, для которых было проведено экзомное секвенирование. Поскольку около ½ миссенс-вариантов и вариантов с предсказанным эффектом потери функции белка были найдены один раз, авторы использовали статистические подходы (gene-based collapsing tests) для поиска генов, ассоциированных с уровнями глюкозы, гликированного гемоглобина и СД2 (24 695 участников). Помимо генов, ассоциации которых с СД2 были показаны ранее, была выявлена неизвестная ранее ассоциация гена GIGYF1 со всеми тремя признаками.
Таким образом, часть «потерянной наследуемости» может быть связана с редкими вариантами, которые могут быть использованы в персонализированной медицине в качестве генетических маркеров риска заболевания и мишеней для функционального анализа, а также для обнаружения ранее неизвестных генов, связанных с заболеванием [54].
Заключение
Знание «генетической архитектуры» СД2 и выделение пациентов с высоким генетическим риском развития СД2 может помочь в разработке профилактических программ, направленных на снижение частоты новых случаев СД2, а следовательно, и ССЗ, а также может способствовать разработке новой таргетной фармакотерапии с возможным индивидуально ориентированным лечением.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — А.В. Киселева, А.Н. Мешков, А.И. Ершова, О.М. Драпкина; сбор и обработка материала — О.В. Курилова, А.В. Киселева, Е.А. Сотникова, А.А. Иванова, А.С. Лимонова; написание текста — О.В. Курилова, А.В. Киселева, А.Н. Мешков, Е.А. Сотникова, А.И. Ершова, А.А. Иванова; редактирование — А.В. Киселева, А.Н. Мешков, Е.А. Сотникова, А.И. Ершова.
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.