Сезонные колебания уровня артериального давления (АД) в популяции активно изучаются более двух десятилетий. Безусловным стимулом к разработке проблемы послужили две статьи [1, 2], цитированные в рекомендациях Европейского общества гипертонии (European Society of Hypertension — ESH) 2007 г. [3].
Уже первое серьезное исследование по теме [1] продемонстрировало, что уровень АД зимой у различных категорий пациентов существенно выше, чем летом, причем эта закономерность не зависела от метода измерения. В то же время наиболее объективный метод — суточное мониторирование АД (СМАД) — демонстрировал меньшие по абсолютной величине колебания АД. В дальнейших исследованиях были уточнены многие аспекты сезонной вариабельности АД, подробно изучена взаимосвязь уровня АД и температуры воздуха [3—5]. Применение СМАД дало возможность описать характерную особенность суточного профиля АД в летний период: более жаркое время года ассоциировалось не со снижением, а с заметным повышением уровня ночного АД. Этот эффект был особенно выражен у пожилых больных, получавших антигипертензивную терапию (АГТ) [3, 6].
Важность изучения сезонных колебаний АД очевидна. Не вызывает особых сомнений, что подъем уровня АД в холодную погоду является одной из причин повышения общей смертности в зимний период [7—9]. Однако, несмотря на все возрастающее число исследований в этой области, остаются нерешенными многие вопросы, важные как с научной, так и с практической точки зрения. До настоящего времени недостаточное внимание уделяется индивидуальному анализу сезонных вариаций АД. Сезонный перепад давления может быть как «типичным» (зимний уровень выше летнего), так и «парадоксальным», «инвертированным», с преобладанием повышения АД летом. Колебания АД могут быть различны по величине, например в зависимости от используемого метода измерения АД. Ключевым вопросом, несомненно, остается взаимосвязь колебаний АД с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью, в особенности у больных артериальной гипертонией (АГ).
Цель исследования — изучение сезонных изменений индивидуальных уровней клинического (клАД) и 24-часового АД и их прогностического значения у больных АГ в двух регионах Российской Федерации (Иваново и Саратов).
Материал и методы
Было проведено когортное проспективное исследование. Протокол первой части исследования описывался ранее [10]. В первой части в Национальном медицинском исследовательском центре терапии и профилактической медицины с 2012 по 2014 г. осуществлялось исследование по теме «Сезонные изменения гемодинамических параметров у больных с контролируемой артериальной гипертензией и высоким нормальным артериальным давлением в двух регионах Российской Федерации с различными климатическими характеристиками». Важной особенностью исследования был охват двух городов, различающихся по своим климатогеографическим характеристикам (Иваново и Саратов). Были обследованы пациенты из числа обратившихся по различным причинам на амбулаторный прием к врачам (терапевту, кардиологу) или находящихся на диспансерном учете в поликлиниках. Включение пациентов в исследование осуществлялось летом (июнь — август) и зимой (декабрь — февраль). Исследование предусматривало два визита с интервалом 6 мес ± 7 сут. На каждом визите выполнялись: стандартный опрос, антропометрия, измерение клАД автоматическим тонометром, СМАД (BPLab, ООО «Петр Телегин», Россия).
Вторая часть проводилась в 2017—2019 гг. и заключалась в проведении отсроченного проспективного наблюдения пациентов, обследованных в 2012—2014 гг. Сбор данных осуществлялся при опросе пациента и на основании записей в первичной медицинской и иной документации с указанием соответствующих дат (день/месяц/год).
Комбинированная первичная конечная точка включала: инфаркт миокарда, развитие нестабильной стенокардии, мозговой инсульт, транзиторную ишемическую атаку, развитие и/или прогрессирование сердечной недостаточности, прогрессирование ишемической болезни сердца (ИБС) (увеличение функциональная класса стенокардии), реваскуляризацию любых артерий (пластика, стентирование, шунтирование), смерть по любой причине, в том числе клиническую смерть с успешной реанимацией.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы SPSS v. 21 (IBM Inc., США). Была использована описательная статистика: анализ средних величин, стандартных отклонений и ошибок показателей. С целью оценки достоверности различий параметров АД по сезону и региону применяли дисперсионный анализ (ANOVA). Для описания индивидуальных сезонных колебаний АД пациенты были разделены на секстили (6-е доли распределения) с шагом 5 мм рт.ст. При оценке различий индивидуальных сезонных колебаний АД в зависимости от наступления конечных точек также использовали дисперсионный анализ (ANOVA). Были сделаны поправки на пол и возраст. При изучении прогностического значения сезонной вариабельности АД выполняли дополнительные поправки на индекс курения и наличие ИБС в анамнезе. Показатели приведены в виде средних величин (М) с соответствующим стандартным отклонением (SD). Различия считали статистически значимыми при уровне p<0,05.
Результаты
Два запланированных визита прошли 770 пациентов: 499 в Иваново (средний возраст 52±10 лет, мужчин 36,3%) и 269 в Саратове (средний возраст 58±11 лет, мужчин 56,1%). Из них у 263 пациентов (в том числе у 83 пациентов с высоким нормальным АД на визите включения) ранее не была диагностирована АГ и они не получали антигипертензивные препараты (АГП). Исходные усредненные характеристики АД и частоты сердечных сокращений пациентов представлены в табл. 1.
Таблица 1. Исходные гемодинамические характеристики больных, закончивших первую часть исследования, в двух регионах (M±SD, n=770)
Table 1. Baseline hemodynamic characteristics of patients who completed the first part of the study in two regions (M±SD, n=770)
| Показатель | Оба региона | Иваново | Саратов |
| Число пациентов | 770 | 499 | 271 |
| клСАД, мм рт.ст. | 130,6±14,4 | 132,3±13,4 | 127,5±15,5* |
| клДАД, мм рт.ст. | 78,2±10,5 | 79,7±10,0 | 75,4±10,8* |
| клЧСС, уд./мин | 72,4±12,1 | 73,7±10,9 | 70,0±13,8* |
| САД24, мм рт.ст. | 131,2±13,1 | 133,1±15,6 | 127,7±12,3* |
| ДАД24, мм рт.ст | 82,0±8,9 | 83,0±9,2 | 80,0±8,0* |
| САДд, мм рт.ст. | 134,5±13,6 | 136,9±13,6 | 127,9±12,3* |
| ДАДд, мм рт.ст. | 85,8±9,5 | 86,3±9,7 | 82,1±8,4* |
| САДн, мм рт.ст. | 120,1±14,6 | 120,3±14,8 | 119,7±14,1 |
| ДАДн, мм рт.ст. | 72,6±9,4 | 72,3±9,6 | 73,1±9,2 |
Примечание. * — статистически значимые отличия; д, н — усредненные показатели за 24 ч, дневной и ночной периоды соответственно.
Note. * — statistically significant differences; д, н — averaged values for 24 hours, day and night periods, respectively.
Индивидуальная сезонная вариабельность офисного и 24-часового АД
Среднегрупповые сезонные изменения основных показателей АД, а также различия, выявленные при сравнении данных, полученных в Иваново и Саратове, подробно описаны нами ранее [10]. Была подтверждена общая закономерность: уровень АД был в среднем выше зимой. У пациентов из Иваново это относится как к клАД (средняя разница для клСАД около 4 мм рт.ст., p<0,01), так и к 24-часовому АД (средняя разница для САД 2 мм рт.ст., p<0,05). В то же время у пациентов Саратова эта закономерность относится лишь к клАД (средняя разница для клСАД около 5 мм рт.ст., p<0,001.) У этих же пациентов усредненные различия «зима — лето» для 24-часовых САД и ДАД составили менее 1 мм рт.ст. и были статистически недостоверны.
При индивидуальном анализе был выявлен значительный разброс показателей сезонной динамики АД (см. рисунок). В частности, у 34% больных зимнее клСАД превышало соответствующий летний показатель более чем на 10 мм рт.ст. В то же время у 14% пациентов наблюдалась диаметрально противоположная картина. Для клДАД доля пациентов составила 23% и 10% соответственно. Результаты СМАД, в особенности относящиеся к ДАД, дали несколько более равномерное разделение пациентов на секстили в сравнении с клАД. Обратили на себя существенное внимание сезонные колебания ночного АД — более чем у 50% пациентов отмечалось «инвертированное» соотношение: летнее АД выше зимнего, причем почти у 30% эта разница была весьма значительна (более 10 мм рт.ст.).
Рис. Сезонная разность систолического (а) и диастолического (б) АД у обследованных пациентов (n=770).
Fig. Seasonal difference in systolic (a) and diastolic (b) blood pressure in the examined patients (n=770).
В крайних секстилях распределения отмечалось значительное расхождение результатов клАД и СМАД. В первом секстиле (разность клСАД «зима — лето» более 10 мм рт.ст.) соответствующий показатель дневного САД был менее 10 мм рт.ст. в 43% наблюдений. В шестом секстиле (разность «лето — зима» более 10 мм рт.ст.) аналогичное несоответствие составило уже 69% случаев.
При этом корреляция между индивидуальной сезонной вариабельностью клАД и результатами СМАД была статистически значима. В частности, значение r составило 0,42 (p<0,0001) для САД и 0,47 для ДАД (p<0,0001) (в обоих случаях были использованы усредненные значения дневного АД; табл. 2).
Таблица 2. Коэффициенты корреляции между показателями сезонных колебаний клинического АД и СМАД
Table 2. Coefficients of correlation between indicators of seasonal fluctuations in clinical blood pressure and ABPM
| Показатель | СМАД | |||||
| 24 | д | н | ||||
| ∆САД | ∆ДАД | САД | ∆ДАД | ∆САД | ∆САД | |
| ∆клСАД | 0,41 | 0,29 | 0,42 | 0,29 | 0,28 | 0,19 |
| ∆клДАД | 0,32 | 0,45 | 0,34 | 0,47 | 0,16 | 0,27 |
Примечание. Здесь и в табл. 5: ∆ — разница показателей «зима — лето»; д, н — усредненные показатели за 24 ч, дневной и ночной периоды соответственно (p<0,001).
Note. Here and in table. 5: ∆ is the difference between the winter-summer indicators; д, н — averaged values for 24 hours, day and night periods, respectively (p<0.001).
Взаимосвязь сезонных колебаний АД и исходов
Сведения о конечных точках и витальном статусе получены у 528 больных, прошедших два визита, средний возраст составил 54,5±9,8 года; 220 (41,6%) мужчин; средняя продолжительность наблюдения — 6,4±0,1 года. При визите включения 197 (37,3%) пациентов не принимали АГП, 183 (34,7%) находились на монотерапии АГ, 148 (28,0%) принимали более одного АГП.
Частота применения разных классов в описываемой группе больных была следующей: ингибиторы АПФ — 36,9% (195 пациентов), β-адреноблокаторы — 22,7% (127 пациентов), диуретики — 14,6% (77 пациентов), антагонисты рецепторов к ангиотензину II — 13,8% (73 пациента), антагонисты кальция — 7,8% (41 пациент), периферические вазодилататоры — 0,6% (3 пациента).
Сопутствующие заболевания исходно имели 217 (41,1%) обследованных: 106 (20,1%) — ИБС, 21 (4%) — сахарный диабет, 2 (0,4%) пациента ранее перенесли мозговой инсульт.
Основные усредненные показатели АД, полученные при первом визите, приведены в табл. 3.
Таблица 3. Усредненные исходные гемодинамические характеристики больных с имеющейся информацией о наличии конечных точек (M±SD, n=528)
Table 3. Average baseline hemodynamic characteristics of patients with available information on the presence of endpoints (M±SD, n=528)
| Показатель | Результат |
| клСАД/ДАД, мм рт.ст. | 130,9±13,6/78,8±10,0 |
| ЧСС, уд./мин | 71,4±11,9 |
| САД24/ДАД24 | 130,8±12,9/81,9±8,6 |
| ЧСС24, уд./мин | 69,6±10,4 |
Примечание. ЧСС — частота сердечных сокращений; 24 — усредненные показатели за 24 ч.
Note. HR — heart rate; 24 — average values for 24 hours.
Распределение конечных точек представлено в табл. 4. Необходимо отметить, что у 10 пациентов было зарегистрировано по 2 конечные точки, у 4 — по 3 конечные точки. Почти у всех этих пациентов (у 13 из 14) имели место инфаркт миокарда либо нестабильная стенокардия.
Таблица 4. Частота зарегистрированных конечных точек (n=528)
Table 4. Frequency of recorded endpoints (n=528)
| Конечная точка | Количество случаев |
| Смерть (от всех причин) | 16 |
| Инфаркт миокарда | 13 |
| Нестабильная стенокардия | 8 |
| Мозговой инсульт | 8 |
| Коронарное шунтирование | 8 |
| Чрескожное коронарное вмешательство | 6 |
| Транзиторная ишемическая атака | 4 |
| Развитие острой сердечной недостаточности | 3 |
| Имплантация кардиостимулятора | 1 |
| Реимплантация кардиостимулятора | 1 |
Взаимосвязь сезонной вариабельности АД и наличия первичной конечной точки отражена в табл. 5. У больных с первичной конечной точкой отмечена более выраженная сезонная вариабельность АД. Однако вариабельность клСАД была в среднем «нормальной», а ночного АД — «инвертированной».
Таблица 5. Величина разницы «зима — лето» (M±SD) в зависимости от наличия первичных конечных точек (n=528)
Table 5. The value of the difference winter-summer (M±SD) depending on the presence of primary endpoints (n=528)
| ∆САДкл | ∆ДАДкл | ∆САД24 | ∆ДАД24 | ∆САДд | ∆ДАДд | ∆САДн | ∆ДАДн | |
| КТ нет (n=478) | 5,0±1,5 | 3,2±0,8 | 0,9±1,6 | 1,6±1,2 | 2,0±1,5 | 2,3±1,1 | −1,8±1,8 | −0,1±1,4 |
| КТ есть (n=50) | 5,7±1,7 | 3,3±1,1 | 0,9±2,1 | 0,2±1,1 | 2,3±2,2 | 0,9±1,0 | −2,8±1,8 | −1,8±1,2 |
| p | 0,001 | 0,490 | 0,827 | >0,0001 | 0,161 | >0,0001 | >0,0001 | >0,0001 |
Примечание. КТ — конечная точка.
Note. CT is the end point.
Обсуждение
Для суждения о клиническом значении сезонных колебаний АД прежде всего важно оценить их влияние на риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Однако количественное описание сезонной вариабельности АД также представляет большой интерес, причем с разных точек зрения.
В последнее время большую дискуссию вызывает вопрос о диагностике АГ с помощью традиционных измерений АД. По этому поводу имеется противоречие между наиболее авторитетными современными рекомендациями. В рекомендациях Американской ассоциации сердца (American Heart Association — AHA) 2017 г. [11] введены новые диагностические критерии — 130/80 мм рт.ст., в то время как ESH/ESC [12] придерживаются в рекомендациях прежней «консервативной» позиции (140/90 мм рт.ст.). Помимо этого, дополнительный анализ и обсуждение исследования SPRINT неожиданно выявили некоторые новые ограничения традиционных измерений АД. В частности, G. Stergiou и соавт. [13] указывают, что под термином «офисное АД» в настоящее время объединяются фактически несколько методов, результаты которых могут различаться на 20 (!) мм рт.ст. Дополнительный вклад в это нежелательное «многообразие» значений клАД может внести его сезонная вариабельность. Мнение о том, что диагноз «АГ» может быть либо выставлен, либо нет в зависимости от сезона, в который проводится обследование, ранее уже высказывалось [7]. Полученные нами данные показывают различия свыше 10 мм рт.ст. между результатами «зимних» и «летних» офисных измерений у значительного числа пациентов (см. рисунок). Как можно трактовать эти результаты?
Согласно современным рекомендациям по АГ [11, 12], шаг в 10 мм рт.ст. соответствует разным степеням АГ (либо соседним позициям в классификации, например нормальному и высокому нормальному АД). Более того, для ДАД этот шаг составляет, как известно, всего 5 мм рт.ст. Более тонкие градации уровней АД (менее 5 мм рт.ст.) встречаются в научных публикациях. Например, в работах сторонников рекомендаций АНА 2017 г., устанавливающих взаимосвязь между градациями клАД и показателями СМАД [11, 14]. В дискуссии по поводу исследования SPRINT некоторые авторы считали разницу в 5 мм рт.ст., безусловно, существенной, влияющей на корректность тех или иных выводов и умозаключений [15]. Как показало математическое моделирование эффекта снижения потребления поваренной соли в популяции (на примере Канады), снижение АД на 5 мм рт.ст. может означать снижение распространенности АГ на 1/3 [16].
Таким образом, выявленные нами сезонные колебания уровней АД весьма значительны. Установленные колебания могут влиять на диагностику АГ, классификацию пациентов и оценку эффективности проводимой терапии.
Результаты настоящей работы подтверждают целесообразность использования разных методов измерения АД при изучении его сезонной вариабельности. Еще в первом исследовании, в котором применялся такой подход [2], эти колебания были менее выражены для данных СМАД. Объяснение заключается в большой статистической мощности СМАД и меньшей межиндивидуальной вариабельности данных в популяции; вследствие этого любое воздействие должно вызывать количественно меньший эффект. Нами были получены сходные результаты (см. рисунок). Кроме того, «экстремальные» сезонные колебания АД в нашей работе не были подтверждены соответствующими данными СМАД у значительной части больных.
Наконец, уместно вспомнить так называемую вариабельность от визита к визиту (visit-to-visit). Результаты ряда исследований продемонстрировали, что соответствующие показатели обладают прогностическим значением в отношении ССО у больных АГ. «Классическая» оценка этого вида вариабельности АД базируется на офисных измерениях. Основным ограничением этого метода считается влияние на уровень АД тревожной реакции пациента и низкой приверженности лечению. Наши данные показывают, что при длительном наблюдении столь же серьезным образом следует считаться с сезонными колебаниями АД [17], в любом случае этот фактор необходимо учитывать при планировании исследований и анализе результатов.
Прогностическое значение сезонной вариабельности АД представляет значительный интерес, однако к настоящему времени оно практически не изучалось. Первая попытка решения этого вопроса была предпринята в исследовании HOMED-BP [18], в котором использовали оригинальную классификацию пациентов. Всего были обследованы 2787 больных АГ, которых разделили на четыре группы в зависимости от разности уровней АД «зима — лето»: 1) «инвертированная» разность (отрицательное значение САД или ДАД); 2) «малая» (САД/ДАД в пределах 0—4,8/0—2,4 мм рт.ст.); 3) «средняя» (САД/ДАД в пределах 4,8—9,1/2,4—4,5 мм рт.ст.); 4) «большая» (САД/ДАД ≥9,1/≥4,5 мм рт.ст.). Относительный риск ССО составил 3,07 (p=0,004) для группы с «инвертированной» вариабельностью САД и 2,02 (p=0,041) для группы с «большой» вариабельностью САД (референсной была 2-я группа).
Настоящее исследование имеет некоторые ограничения: невозможность в достаточной степени учесть фактор АГТ и сравнительно малое число зарегистрированных конечных точек (впрочем, и в цитируемой работе оно не было столь значительным — 79; из них 45 составили major outcomes — смерть, инфаркт миокарда, мозговой инсульт). Тем интереснее определенные совпадения полученных в настоящем исследовании данных с результатами HOMED-BP [18]. Также наблюдалась ассоциация наличия конечных точек с тенденцией к «инвертированной» вариабельности АД. Особенно это заметно в отношении ночного САД (необходимо отметить, что применение самоконтроля АД, как в исследовании HOMED-BP [18], не давало возможности определить этот показатель). Более того, дополнительный анализ чувствительности с разбиением пациентов на группы в зависимости от сезонной «дельты» ДАД (<0; 0—5; 5—10; >10 мм рт.ст.) подтвердил эту гипотезу. Можно предположить, что неблагоприятное прогностическое значение «инвертированной» вариабельности АД связано с вышеописанным [3, 6] феноменом повышения ночного АД в летний период у больных, получающих АГТ.
Заключение
Таким образом, необходимо выделить двоякое значение сезонной вариабельности АД. Во-первых, значительные сезонные колебания АД создают проблемы для диагностики АГ, отнесения больного к тому или иному фенотипу АД, для выбора тактики ведения пациента и контроля эффективности лечения. Во-вторых, впервые было показано непосредственное прогностическое значение сезонной вариабельности амбулаторного АД при суточном мониторировании. Согласно нашим данным, неблагоприятной является именно «инвертированная» вариабельность (повышение АД в летний период). Это диктует необходимость дальнейших исследований в этой области, поскольку проблема глобального потепления, влияния тепловых волн на здоровье является весьма актуальной. Эти исследования должны ответить на вопрос: насколько в практическом здравоохранении необходим учет сезонной вариабельности АД?
Участие авторов: концепция статьи, написание текста — В.М. Горбунов; написание текста, редактирование текста — М.И. Смирнова; концепция статьи,статистический анализ данных — Я.Н. Кошеляевская; сбор и обработка данных — Н.В. Фурман, П.В. Долотовская, Ю.С. Слепченко, Е.Н. Белова; статистический анализ данных — А.Д. Деев; редактирование текста — С.А. Бойцов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.