В эпоху медицины, основанной на доказательствах, вопросы надежности результатов, полученных в исследованиях, приобретают особенное значение. Имеется множество вопросов, которые исследователю необходимо иметь в виду при планировании, проведении и анализе результатов. В наблюдательных одномоментных исследованиях одной из важных характеристик является охват обследованием или отклик на приглашение принять участие в обследовании (от английского "response rate"). Отклик рассчитывают как число лиц, завершивших обследование (участники исследования), деленное на общее число лиц, подлежащих обследованию. Обычно умножается на 100 (%) [1]. Неучастие может иметь различные причины: например, уже имеющиеся заболевания, перемена места жительства или другие. Это понятие относится к характеристикам обследованной выборки. Обычно обследуют не все население, что дорого, да и не нужно, а так называемую представительную выборку. Согласно представленным в литературе рекомендациям, для того чтобы обследованная выборка была достаточно надежной (или, как говорят статистики, несмещенной), необходим не только ее достаточный объем, но и достаточный отклик. Уровень отклика, который является приемлемым, зависит и от изучаемого вопроса, и от популяции, относительно которой этот вопрос задается. Проблемы возникают, если обследованный контингент сильно отличается от отказавшихся. Например, в многоцентровом исследовании по многофакторной профилактике более тяжелые пациенты отказывались от обследования чаще, чем другие пациенты [2]. H. Tolonen и соавт. [3] показали, что смертность от всех причин и от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) была выше среди мужчин и женщин, отказавшихся от обследования. Полученные результаты позволили авторам сделать заключение, что неучаствовавшие в исследовании чаще имеют нездоровые поведенческие привычки, такие как курение и злоупотребление алкоголем. У таких лиц выявляют более тяжелые проблемы со здоровьем, у них чаще развиваются острые состояния, что может быть причиной неучастия в исследовании этой части популяции.

Цель настоящего исследования - дать характеристику лицам, отказавшимся от обследования, для понимания значения отклика в одномоментном эпидемиологическом исследовании.

Характеристику отказавшихся от обследования изучали на материале одномоментного популяционного исследования, которое было частью проспективного исследования "Стресс, Старение и Здоровье" (Тhe Stress, Aging and Health Study in Russia - SAHR). Работу проводили на базе Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины (ГНИЦ ПМ) с 2006 по 2011 г. Исследование выполнено совместно с Институтом Демографических Исследований Макса Планка (Росток, Германия) и Университетом Дьюка (Дарем, США; грант No R 01AG026786, NIA, США).

Протокол исследования "Стресс, старение и здоровье" был опубликован ранее [4]. Исследование было одоб­рено локальным этическим комитетом ГНИЦ ПМ и Экспертным Советом Университета Дьюка. Все участники исследования подписывали информированное согласие.

Выборка для данного обследования была сформирована случайным образом из неорганизованного населения Москвы, обследованного ранее в разные годы в ГНИЦ ПМ (1975-2001) и проспективно наблюдающихся до настоящего времени с определением витального статуса. Среднее время от первичного обследования до момента формирования выборки для исследования SAHR составило 20,9±7,1 года: минимальное - 7,5 года, максимальное - 33,8 года.

После верификации в Центральном адресном бюро с целью уточнения жизненного статуса и места жительства, в список участников вошли случайным образом отобранные 2915 человек 55 лет и старше, которым были разосланы письма. Всего были обследованы 1876 человек, что составило 64,4% от числа подлежащих обследованию, а 35,6% приглашенных отказались от участия в исследовании, среди которых были зарегистрированы причины отказов. Всем отказавшимся было предложено посещение на дому, что также не было принято (рис. 1

Все участники, приглашенные в исследование SAHR, (обследованные и отказавшиеся), при 1-м визите в ГНИЦ ПМ (1977-2001) были обследованы по единому протоколу: проводился забор крови из локтевой вены утром натощак, после чего участники были опрошены по стандартной анкете. У всех обследуемых регистрировались антропометрические данные и ЭКГ в покое в 12 отведениях с кодированием по Миннесотскому коду, измерялись двукратно артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений. Оценивались социально-демографические характеристики (пол, возраст, уровень образования, профессиональная принадлежность), поведенческие факторы (статус курения, количество и качество потребляемого алкоголя). Среднее систолическое АД (САД), артериальная гипертензия (АГ) по стандартным критериям, повышенное АД (140/90 мм рт.ст. и более), показатели липидного обмена, индекс массы тела (ИМТ) и показатели суммарного сердечно-сосудистого риска также включались в анализ. Для выявления ишемической болезни сердца (ИБС) были использованы стандартная анкета, разработанная Лондонской школой гигиены и тропической медицины, позволяющая выявлять стенокардию напряжения, перенесенный инфаркт миокарда (опросник ВОЗ) и специфические категории Миннесотского кода [4, 5]. Результаты были использованы для сравнительной характеристики групп обследованных и отказавшихся в исследовании SAHR в 2006-2011 гг.

Проспективное наблюдение за смертностью (определение жизненного статуса) во вновь сформированной когорте SAHR (как среди обследованных, так и среди отказавшихся), также осуществлялось по данным Центрального адресного бюро и при личном контакте. Время наблюдения - 5,3 года. Было зарегистрировано 622 случая смерти, в том числе 383 от ССЗ.

Статистический анализ данных проводили с помощью системы статистического анализа и доставки информации - SAS (Statistical Analysis System). Применяли методы описательной статистики (вычисление средних, стандартных отклонений, частоты регистрации признаков и стандартных ошибок, 95% доверительных интервалов) и дисперсионно-ковариационный анализ в версии процедур SAS PROC GLM (обобщенный линейный анализ). Сравнение показателей выполнено с помощью критерия Стьюдента для количественных показателей и критерия χ² для качественных показателей. Построение прогностических моделей выполнено с помощью регрессионного метода оценки пропорционального риска (PROC PH REG) (модель Кокса). Выживаемость рассчитана по методу Каплана-Мейера, достоверность различий между кривыми выживаемости оценена на основании log-rank test. С помощью логистической регрессии исследована зависимость реального (ожидаемого) уровня показателей смертности от отклика. При всех описанных типах анализа различия считали статистически значимыми при p<0,05. Модель 1 включает поправку на пол, возраст и период наблюдения; модель 2 - на пол, возраст, период наблюдения и факторы риска; модели 3 и 4 стандартизованы как модель 2, но различаются тем, что построены для отказавшихся по медицинским причинам (МП) и для отказавшихся по немедицинским причинам (НМП).

В ходе проведенного исследования были обследованы 1876 участников, в том числе 978 (52,1%) женщин и 898 (47,9%) мужчин. Отказались от участия 1039 человек, из них 527 (51,0%) мужчин и 512 (49%) женщин. Суммированные причины отказа представлены на рис. 2

Каждый пятый (19,8%) отказался из-за плохого самочувствия (не стоит забывать, что речь идет о лицах в возрасте 55 лет и старше). Об отсутствии времени заявили почти 9%, не было желания у 35,6% лиц, 31,8% не указали причины. Такая причина неучастия, как плохое самочувствие, была более характерна у женщин (23,2%), чем у мужчин (16,5%). Мужчины чаще отказывались без указания причины.

Примечательно, что все отказавшиеся на момент 1-го обследования были несколько старше и менее образованы (табл. 1

Средние значения изучаемых параметров и распространенность отдельных факторов риска среди участников и отказавшихся от исследования представлены в табл. 2

Мужчины, отказавшиеся от обследования и принявшие участие в нем, не отличались по уровню САД, частоте повышенного АД и распространенности АГ, тогда как отказавшиеся (независимо от причины) женщины имели достоверно более высокий уровень САД (136,6 и 139,1 мм рт.ст. против 132,8 мм рт.ст.), у них чаще регистрировали повышенное АД и АГ. Следует отметить, что мужчины, пришедшие на обследование, имели несколько больший ИМТ, чем отказавшиеся по МП и НМП, тогда как женщины, напротив, отказавшиеся по МП и НМП, имели достоверно больший ИМТ по сравнению с обследованными женщинами. Не было найдено различий в уровнях холестерина (ХС) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) между пришедшими и всеми отказавшимися среди лиц обоего пола.

В свою очередь мужчины, отказавшиеся от обследования, в отличие от женщин чаще страдали стенокардией напряжения (р=0,03) и указали на более частый инфаркт миокарда в анамнезе при опросе (р=0,08). Кроме того, несмотря на значимо большую распространенность курения у мужчин по сравнению с женщинами, обследованные мужчины курили достоверно меньше, чем отказавшиеся по НМП. Среди женщин, наоборот, именно обследованные курили чаще, и существенно меньше (почти в 3 раза) - отказавшиеся по МП. В то же время мужчины, отказавшиеся по МП, выкуривали большее количество сигарет (р=0,03) по сравнению с мужчинами других групп. Следует отметить, что при сравнении с обследованными отказавшиеся по причине плохого самочувствия мужчины дополнительно к другим факторам риска имели более высокий уровень ХС и достоверно чаще злоупотребляли алкоголем. У женщин этой группы чаще регистрировали повышенный уровень САД, они чаще страдали стенокардией напряжения и имели инфаркт миокарда в анамнезе - иначе говоря, характеризовались более выраженными показателями риска.

Сравнительный анализ смертности отказавшихся лиц и обследованных позволил выявить увеличение риска смерти как от всех причин, так и от ССЗ в группах отказавшихся от обследования (табл. 3

Так, при поправке только на пол и возраст риск умереть был на 38% выше среди всех отказавшихся по сравнению с обследованными. При коррекции на дополнительные факторы риска и клинические состояния риск уменьшается до 34%, но остается статистическая значимость; при исключении отказавшихся по состоянию здоровья риск умереть был на 27 и 32% выше соответственно для смертности от всех причин и от ССЗ. Наибольшие различия выявлены в группе отказавшихся по медицинским причинам (модель 3).

Другим показателем, который может быть использован для оценки когорты, является выживаемость. Выживаемость изучаемой когорты в зависимости от отклика на обследование представлена на рис. 3

Очевидно, что отказавшиеся по МП живут существенно меньше, чем обследованные. Различие в ожидаемой продолжительности жизни составило около 3 лет. Отказавшиеся по другим причинами занимают промежуточное положение и также достоверно отличаются по выживаемости участников исследования.

С помощью логистической регрессии был проведен расчет, какова вероятность того, что полученные результаты отличаются от реальности из-за неполного отклика (табл. 4

Если отклик составляет 100%, то смещение отсутствует, поскольку все отобранные на обследование являются участниками исследования. С уменьшением отклика смещение увеличивается. Так, при отклике 65% (наиболее близкий показатель полученному в нашем исследовании) несмещенная оценка смертности на 13,3% выше в общей выборке подлежащих обследованию. Иначе говоря, полученные результаты недооценивают риск возникновения событий в изучаемой выборке с полным откликом.

Снижение отклика на обследование беспокоит исследователей, занятых в области наблюдательной эпидемиологии, уже не одно десятилетие [3, 6, 7].

Смещение в результате неучастия является потенциальной проблемой в большинстве популяционных исследований, поскольку отклик 100% достичь почти невозможно [8]. Однако очень важно добиться высокой степени участия населения в исследовании, поскольку лица, не пришедшие на него, как правило, отличаются по показателям здоровья от тех, кто откликнулся на приглашение. С уменьшением отклика вероятность ошибки в оценке результатов распространенности показателей увеличивается. Величина ошибки зависит от частоты признака в выборке в целом, доли лиц, отказавшихся от обследования, и степени их различий от остальной части выборки по распространенности изучаемого показателя. Чем ниже распространенность показателя в популяции, тем больше величина ошибки при низком отклике на обследование.

Большинство исследователей пытаются повысить посещаемость, например посылкой одного или более напоминаний [7, 9]. Мы использовали, по крайней мере, до 7 телефонных контактов после посылки письма-приглашения. В то же время некоторые исследователи показали, что распространенность ряда социально-демографических показателей демонстрирует лишь умеренные изменения при сравнении результатов увеличения отклика в диапазоне от 30 до 70% [9-11].

Мы провели сравнение социальных характеристик и профиля риска по данным первичного обследования участников наблюдения и отказавшихся. Отказавшиеся были старше, среди них было больше лиц с низким образовательным цензом. Однако сильных различий в профиле риска не было обнаружено, за исключением группы отказавшихся по причине плохого самочувствия. Эта группа была существенно тяжелее уже исходно: например, у женщин было выше АД и чаще регистрировалась АГ. Независимо от пола выявлялись достоверно более высокий ИМТ, указания на ССЗ в анамнезе. Следует напомнить, что отказавшимся лицам было предложено посещение врача на дому, на которое они также не согласились. Аналогичные результаты получили A. Tamosjunas и соавт. [6] при анализе данных мужчин 40-59 лет, проживающих в Москве и Каунасе. Авторы обнаружили, что в группе отказавшихся была выше частота АГ, курения, низкой физической активности. С другой стороны, S. Suominen и соавт. [12] при изучении различий смертности между ответившими и не ответившими на почтовый вопросник в проспективном когортном исследовании финских мужчин и женщин 20-54 лет при отклике 40% показали, что превышение смертности от всех причин у отказавшихся женщин составило в 1,75 раза (1,40-2,19 раза) по сравнению с ответившими респондентами, а у отказавшихся мужчин - в 1,41 раза (1,20-1,65 раза). Озабоченность этим высказывают и J. Griffin и соавт. [13], предлагая свой способ повышения отклика: минимальное денежное вознаграждение за заполнение небольшого вопросника, полученного по электронной почте. Q. Burkhart и соавт. [14] также изучали различные дополнительные подходы повышения отклика: дополнительные почтовые приглашения и телефонные звонки. Авторы делают заключение, что целесообразно использовать любые стратегии повышения отклика, причем дополнительные рассылки являются более эффективным средством в одних группах, в то время как дополнительные телефонные звонки показали себя более действенными в других.

Анализ смертности, проведенный в нашем исследовании, показал преобладание смертности от всех причин среди отказавшихся на 38% (модель 1). После полной коррекции риск умереть для отказавшихся был на 34% выше, чем среди пришедших на обследование, а среди отказавшихся по состоянию здоровья превышение смертности от всех причин составило 54%, для смертности от ССЗ - 70%. Гораздо более выраженные показатели относительного риска были найдены в исследовании по многофакторной профилактике по результатам Каунасского и Минского центров. В этих центрах отношение шансов составило 2,2 [2]. Такие большие различия объясняются тем, что в многофакторной профилактике оценивалась реакция впервые приглашенных, еще не затронутых обследованием, тогда как в нашем исследовании участники наблюдались в разные годы в ГНИЦ ПМ. Поэтому смещение было выражено значительно меньше. Выживаемость - как показатель, обратный смертности от всех причин - наименьшая в группе отказавшихся по МП и наибольшая в группе обследованных.

Отдельного внимания заслуживают результаты анализа по оценке зависимости "реального" уровня смертности от отклика в исследовании SAHR, которые дают основания полагать, что результаты выборочного обследования при данном отклике можно использовать не только для оценки распространенности, но и анализа смертности в полученной когорте и возможности экстраполяции их на популяционную когорту аналогичного возраста. В то же время, если бы отклик составлял 40%, то смертность была бы недооценена почти на ¹/4.

Результаты, полученные при сравнении исходных данных (социально-демографические и факторные), продемонстрировали большую тяжесть состояния здоровья у неучастников по медицинским причинам, что нашло отражение в более высоком уровне смертности как от всех причин, так и от ССЗ. Женщины отказываются несколько реже и чаще по МП по сравнению с мужчинами.

Авторы благодарят Е.М. Андреева - ведущего научного сотрудника Центра демографических исследований Российской экономической школы, и В.М. Школьникова - руководителя лаборатории оценки данных, международного Института Демографических Исследований Макса Планка (Росток, Германия) за помощь в организации исследования и в разработке методических подходов к анализу участия населения в популяционных исследованиях.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования, подготовка текста - С.Ш., А.К.

Окончательная редакция текста - С.Ш.

Сбор и подготовка материала - А.К., М.Х.

Статистическая обработка, редактирование - А.Д.