В настоящее время не возникает сомнения в том, что в патогенезе сахарного диабета (СД) и его осложнений основное значение принадлежит инсулиновой резистентности (ИР), которая также является одним из ведущих факторов в патогенезе возраст-ассоциированной патологии, обусловливающей ускоренное старение организма [1].

Термин «инсулинорезистентность» не следует отож­дествлять с «синдромом инсулинорезистентности» или «метаболическим синдромом», описанным G. Reaven [4].

В целом ИР - достаточно широкое понятие, определяющее снижение биологического ответа к одному или нескольким эффектам действия инсулина. Однако более часто ИР определяют как состояние, которое сопровождается сниженным поглощением глюкозы тканями организма под влиянием инсулина, т.е. резистентность клеток и тканей к сахароснижающему действию инсулина или недостаточный биологический ответ клеток на действие инсулина при достаточной его концентрации в крови.

Основные действия инсулина можно условно разделить на две группы:

1-я - регуляция метаболических процессов – обмен белков, жиров и углеводов;

2-я - митогенные процессы: рост, дифференцировка тканей, синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), транскрипция генов.

Инсулин играет ведущую роль в образовании энергии в соответствии с законами термодинамики, регулируя обмен веществ и контролируя процессы синтеза и расходования аденозинтрифосфата (АТФ). Физиологические концентрации инсулина необходимы для поддержания нормального энергообмена, роста и развития, пролиферации клеток, восстановления тканей, заживления ран, функционирования организма как единого целого [3]. Кроме того, инсулин подавляет активность ферментов, расщепляющих гликоген, жиры и белки, обладая также и антикатаболическим эффектом.

Кроме основных анаболических и антикатаболических действий инсулина, следует отметить его влияние на клеточный гомеостаз и регуляцию экспрессии ранних генов с-fos и с-junК; антиоксидантные функции в организме с торможением процессов перекисного окисления липидов; участие в процессах свертывания крови; регуляцию водно-солевого обмена путем влияния на секрецию альдостерона; модуляцию центральной регуляции артериального давления, активизацию гуморальных и клеточных иммунных реакций и гемопоэза, регуляцию органогенеза и клеточной дифференцировки плода [3].

Таким образом, жизнедеятельность организма строится по принципу изменения ИР. Можно предположить, что причиной ее существования является постоянная потребность организма в пластических и энергетических веществах, которые организм получает преимущественно из собственных депо. В молодом здоровом организме, находящемся в состоянии покоя или обычной деятельности, когда для его нужд используется пища, ИР не наблюдается, а запускается лишь при расходовании собственных запасов питательных веществ [4].

ИР встречается при СД 2-го типа, при многих других заболеваниях и физиологических состояниях, а также более чем у 25% практически здоровых лиц без ожирения, при этом ее степень выраженности сопоставима с выраженностью ИР, наблюдаемой у больных СД 2-го типа [2, 5].

Все патогенетические механизмы ИР окончательно не установлены.

В основе развития ИР лежит снижение чувствительности инсулиновых рецепторов к действию инсулина и нарушение пострецепторных механизмов действия инсулина.

В норме после присоединения инсулина к своему рецептору происходит аутофосфориляция этого рецептора при участии тирозинкиназы и последующее его соединение с субстратом инсулинового рецептора 1 или 2 (IRS 1 и 2). В свою очередь молекулы IRS активируют фосфатидилинозитол-3-киназу (PI 3K), стимулирующую транслокацию ГЛЮТ-4 - транспортера глюкозы через мембрану клетки [6]. Этот механизм обеспечивает активацию метаболических и митогенных эффектов инсулина.

В условиях ИР в рецепторах снижается активность тирозинкиназы, нарушается фосфорилирование внутриклеточной субъединицы инсулинового рецептора. Как следствие, падает скорость передачи сигнала инсулина внутрь клетки и замедляется синтез фосфатидилинози­тол-3-киназы, которая стимулирует переход переносчиков глюкозы в плазматическую мембрану, в результате чего снижается поступление глюкозы в клетку.

Существуют три группы механизмов, ответственных за развитие ИР: до(пре)рецепторный, рецепторный и пост­рецепторный. Резистентность по отношению к инсулину на дорецепторном уровне обусловливают патологические изменения гормона (мутации кодирующего гена), взаимодействие инсулина в качестве носителя аутоантигенов с аутоантителами, выброс клетками поджелудочной железы в кровь проинсулина вместо инсулина, блокада нормального взаимодействия гормона со своим рецептором на поверхности клеток (при хронической почечной недостаточности).

Наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканями. Однако степень ИР данных тканей не­одинакова, что было показано в экспериментальных исследованиях [2, 5, 6]. Так, жировая ткань и в норме, и при СД 2-го типа обладает минимальной степенью ИР, ткань печени - промежуточной, а мышечная ткань - максимальной. Поэтому в процессе развития СД 2-го типа при начинающемся истощении секреторной функции β-клеток и относительном уменьшении гиперинсулинемии вначале падает функция захвата глюкозы мышечной тканью, затем страдает гликогенсинтетическая функция печени и в последнюю очередь происходит снижение липо­литической функции жировой ткани [1].

Генетическая предрасположенность к ИР может не реализоваться и не проявиться клинически (в виде метаболического синдрома и/или СД 2-го типа) при отсутствии соответствующих факторов внешней среды: избыточного калорийного питания и низкой физической активности. Эти факторы сами по себе способствуют увеличению абдоминального ожирения, накоплению свободных жирных кислот и, следовательно, усилению имеющейся ИР.   

На чувствительность тканей к инсулину и развитие ИР оказывают влияние различные факторы: возраст, особенности семейного анамнеза по СД, избыточный прием углеводов, наличие дислипидемии, гиперинсулинемия, накопление конечных продуктов гликирования (КПГ), наличие избыточной массы тела, особенности распределения жировой ткани, физическое состояние и тренированность организма, курение; дисбаланс адипоцитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (ФНО-α), лептин, висфатин, грелин, адипонектин, интерлейкин-6, оментин; уровень глюкагоноподобного пептида 1-го типа (ГПП-1), С-реактивного белка как маркера хронического воспаления, выраженность оксидативного стресса; повышение уровня альдостерона и снижение инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), наличие артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца, прием лекарственных препаратов (бета-блокаторы, глюкокортикостероиды, диуретики тиазидового ряда).

Вклад перечисленных факторов в развитие ИР различен, и он активно изучается в настоящее время. Таким образом, генетически запрограммированная физиологическая ИР в определенный период становится патологической, реализуется клинически в развитии различных составляющих метаболического синдрома, преимущественно при наличии гиподинамии, употребления калорийной и богатой углеводами пищи, избыточной массы тела, по мере увеличения возраста [6, 7].

Старение является многофакторным процессом, связанным с падением защитных механизмов и экспоненциальным накоплением молекулярных повреждений, вызывающих нарушения функции на уровне клеток, отдельных органов и функциональных систем [8, 9]. В стареющих организмах снижен адаптивный потенциал, который не способен справляться с различными стрессорными и неблагоприятными факторами окружающей среды [8]. Таким образом, старение приводит к тем изменениям, которые лежат в основе повышенной уязвимости организма и тем самым снижают его способность к выживанию.

Важным вопросом в развитии ИР и различных нарушений углеводного обмена является влияние возраста и старения организма [9]. Считается, что с возрастом уровень инсулина в связи со снижением его клиренса постепенно растет. Одновременно возрастает степень ИР, что сопровождается неуклонным увеличением концентрации глюкозы (повышение на 1% каждую декаду жизни) [10].

По мере взросления усиление ИР наблюдается в период полового созревания и во время беременности (при этом степень ИР растет с увеличением срока беременности).

Для изучения нарастания ИР в течение жизни человека проведено несколько когортных исследований. Так, более 40 лет назад выявлено, что распространенность нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) повышается с увеличением возраста [8]. Однако в данном исследовании не были учтены влияния различных возраст-зависимых состояний - снижение физической активности, изменение характера питания, развитие абдоминального ожирения.

В работе T. Maneatis и соавт. [10] при изучении уровня глюкозы крови у здоровых пациентов 47-90 лет в ответ на прием смешанной по составу пищи (после поправки на массу тела и физическую активность) не обнаружено существенной корреляции между возрастом и увеличением концентрации глюкозы. И у мужчин, и у женщин с увеличением возраста данные колебания были не более 6%.

В другом исследовании [9] было показано, что только 10% изменений в уровне глюкозы в крови после проведенного орального глюкозотолерантного теста было связано с возрастом, и наиболее существенные изменения наблюдались у лиц старше 60 лет. Это в первую очередь связано с тем, что с возрастом уменьшается физическая активность, увеличивается вес, уменьшается мышечная масса (развивается «саркопеническое» ожирение).

Результаты исследования D. Seals и соавт. [11] показали, что толерантность к глюкозе была одинаковой у пожилых и молодых спортсменов, доказав влияние физических нагрузок на чувствительность к инсулину. Исследование М. Rosenthal и соавт. [12] показало, что инсулин­опосредованное потребление глюкозы достоверно коррелировало с максимальными аэробными нагрузками независимо от индекса массы тела и толщины подкожно-жировой клетчатки.

Таким образом, с одной стороны, уровень инсулина в плазме в ответ на пероральный прием глюкозы у пожилых пациентов обычно выше, чем у молодых, и проявляющаяся с увеличением возраста нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) не связана с абсолютным снижением концентрации инсулина в плазме крови [10, 12]. Но с другой стороны, существует мнение, что старение самостоятельно не влияет на чувствительность к инсулину и повышение ИР [13, 14].

Так, было установлено, что именно висцеральное ожирение, а не возраст вызывает снижение толерантности к глюкозе у пожилых людей [13]. Помимо висцерального ожирения свое влияние оказывают снижение концентрации белка GLUT–4 в скелетных мышцах и/или снижение в плазме ИФР-1. Есть доказательства того, что с увеличением возраста снижается базальная секреция инсулина независимо от уровня глюкозы, чувствительности к инсулину и окружности талии [15]. У пожилых людей организм не имеет возможности увеличивать секрецию инсулина в ответ на дополнительное введение углеводов для предотвращения нарушения толерантности к глюкозе.

С возрастом секреция инсулина снижается на 0,7% в год [16], и в первую очередь снижается 1-я фаза секреции инсулина, что, вероятно, обусловливает повышение постпрандиальной гликемии на 0,5 ммоль/л каждые 10 лет после 50 лет. При внутривенном введении глюкозы кривая глюкозостимулированной секреции инсулина была сдвинута вправо, т.е. секреция инсулина была снижена в ответ на любое повышение концентрации глюкозы в плазме крови [17]. В этом плане снижение функции β-клеток, ассоциированное со старением, напоминает процесс при MODY-диабете, когда также выявлена мутация в гене глюкокиназы, обеспечивающего чувствительность β-клеток поджелудочной железы к стимулирующему действию глюкозы [18].

Скорее всего, взаимоотношения двух процессов ИР и возраста имеют двунаправленный характер. Так, у людей, доживших до 90-100 лет, отмечено снижение уровня ИР и низкая степень окислительного стресса [19].

Взаимосвязь ИР и старения человека была показана в работе G. Paolisso и соавт. [18], доказавших корреляцию периферической ИР и снижения функциональной активности β-клеток со старением у более пожилых людей с нарушенной толерантностью по сравнению с молодыми пациентами с НТГ.

Несмотря на остающийся открытым вопрос о первопричине старения и ИР, факт, что пациенты с нарушением углеводного обмена оказываются более «старыми», чем люди того же возраста, но не имеющие ИР, не подвергается сомнению. Рассмотрим влияние ИР на примере механизмов развития сосудистого старения.

Структурные изменения, происходящие при старении сосудов, как правило, затрагивают три уровня - клеточный, тканевой и органный. Изменения на органном уровне - это расширение диаметра аорты, утолщение стенки артерий, в первую очередь, за счет утолщения интимы и повышение жесткости артерий. На тканевом уровне снижение эластичности артерий является результатом таких инволютивных патобиологических изменений, как нарушение функции стволовых клеток, отложение кальция и КПГ, эндотелиальная дисфункция [20]. На клеточном уровне старение происходит за счет наличия окислительного стресса, укорочения длины теломеры, изменения активности фермента теломеразы.

В последнее время большое внимание уделяется клеточным маркерам старения организма, к которым относит­ся и концевой участок хромосомы - теломера. Теломера - элемент эукариотической хромосомы, расположенный на ее конце и необходимый, как полагают, для стабильности хромосомы в ее митотическом цикле. Теломерная ДНК соматических клеток постепенно укорачивается при каждом делении клеток вследствие неполной репликации концевых участков (концевой недорепликации). Укорочение теломеры приводит к развитию репликативного старения, и ее длина служит индикатором нормальной инволюции клетки [21]. Существуют аргументы в пользу гипотезы о теломере как о «молекулярных часах», определяющих время жизни клеток. Эти данные были получены в работе A. Bodnar и соавт. [22] в 1998 г. Путем трансфекции ДНК теломеразы человека была введена в культуру соматических клеток роговицы глаза и эпителия, которые в норме могут делиться ограниченное число раз (50 генераций для клеток роговицы). Продолжительность жизни этих клеток в культуре увеличилась на 20 поколений. Именно эта работа и вызвала сенсацию.

Сокращение длины теломер является признаком многих заболеваний. В настоящее время доказано, что для СД 2-го типа и НТГ характерно укорочение длины теломер [23-25]. Укорочение может быть связано как с нарушением секреции инсулина, так и с развитием ИР [26, 27].

Так, в большом популяционном перекрестном исследовании была доказана обратная корреляция между длиной теломеры и ИР, уровнем сывороточного лептина и индексом массы тела [28]. По результатам Фрамингемского исследования [29] установлено, что укорочение теломеры у пациентов с наличием АГ в большей степени ассоциировано с ИР, неразрывно связанной с хроническим воспалением и оксидативным стрессом, также влияющими на укорочение теломер.

В работе O. Al-Attas и cоавт. [30] показана достоверная взаимосвязь между наличием ИР, висцеральным ожирением и длиной теломер у здоровых арабов среднего возраста. Та же корреляция была доказана в большом популяционном исследовании в Финляндии с участием 522 лиц с НТГ. Эти пациенты в дальнейшем были разделены на две группы - с модификацией образа жизни и без. Пациенты 1-й группы в течение 4 лет соблюдали диету с ограничением животных жиров, легкоусваиваемых углеводов, добавлением в пищу клетчатки, увеличили физическую нагрузку и снизили массу тела. Через 4 года было показано существенное увеличение длины теломер у 1-й группы лиц в сравнении с наблюдаемыми 2-й группы, образ жизни которых не менялся [31]. Положительное влияние аэробной физической нагрузки на длину теломер было доказано еще в нескольких исследованиях [32], и авторы связывают его с уменьшением ИР и снижением выраженности окислительного стресса.

Укорочение теломер приводит к гибели клетки и характеризует процесс старения. Ресинтез теломерной ДНК на концах хромосом осуществляется специальным ферментом - теломеразой. Основная функция теломеразы - синтез теломерной ДНК на концах хромосом с использованием своего РНК-компонента в качестве матрицы. Кроме элонгации хромосомных концов теломераза выполняет еще одну важную функцию. При спонтанных разрывах хромосом фермент может стабилизировать разорванные участки путем присоединения теломерной ДНК к месту разрыва [33].

Вклад ИР в изменение активности теломеразы был показан в исследовании J. Daubenmier и соавт. [33] в 2012 г. Активность теломеразы у 47 пациентов с ожирением и НТГ была существенно ниже, чем у здоровых лиц без нарушений углеводного обмена.

Также в работе E. Rentoukas и соавт. [34] в 2012 г. показано снижение активности этого фермента у пациентов с высоким индексом HOMA-IR по сравнению с лицами без ИР. В качестве профилактики развития СД 2-го типа этим пациентам с НТГ проведена модификация образа жизни. Было доказано, что активность теломеразы существенно возросла на фоне снижения калорийности питания, увеличения аэробной физической нагрузки и снижения массы тела. Более того, в данном исследовании была показана тесная взаимосвязь между снижением активности теломеразы и маркерами хронического воспаления и окислительного стресса.

Активные формы кислорода (АФК), оказывающие бактерицидное действие, генерируются фагоцитами в процессе борьбы с инфекциями и являются одним из важнейших компонентов врожденного иммунитета. Кроме этого, АФК запускают каскад иммунных процессов и воспалительных реакций, индуцируя синтез цитокинов, белков острой фазы и молекул адгезии, а также процесс апоптоза. В норме окислительно-восстановительный потенциал клетки уравновешивается системой антиоксидантной защиты, включающей как низкомолекулярные антиоксиданты (токоферолы, аскорбиновая кислота, каротин и др.), так и антиоксидантные ферменты (супероксиддисмутаза, каталаза и др.). Однако при чрезмерном накоплении АФК - состоянии, называемом окислительным стрессом, развиваются такие патологические процессы, как оксидативная фиксация макромолекул, повреждение мембран и тканей, нарушение внутриклеточных путей проведения сигнала, что инициирует развитие хронического воспаления и ИР [35]. Недавние исследования [36] показали, что такая последовательность событий развивается не только у больных СД 2-го типа, но и у пациентов с ожирением, метаболическим синдромом, а также при наличии ИР. Повышение концентрации активных молекул при окислительном стрессе является триггером для активации каскада серин/треонин киназа, таких как С-Jun N-терминальной киназы, ядерного фактора kappa B, и других участников фосфорилирования рецепторов инсулина и субстрата инсулинового рецептора (СИР), что приводит к снижению его способности к фосфорилированию тирозина и может вызвать ускорение деградации СИР-1. Данная модель составляет молекулярную основу ИР, вызванную окислительным стрессом.

Основная роль в этом процессе принадлежит митохондриям. Взаимосвязь между нарушением работы митохондрий и развитием СД 2-го типа безусловная, но ее патогенетическая основа до конца неясна [37]. Митохондрии являются главным источником АФК (супероксидные анионы) в клетках, образующихся в процессе клеточного дыхания, транспорта электронов и приводящих к деградации различных биологических систем, в том числе к повреждению митохондриальной ДНК и снижению синтеза АТФ [38]. Установлено, что у пациентов с ИР и СД 2-го типа нарушается не только функциональная активность ферментов митохондрий, но и морфология, снижается количество и размер митохондрий, особенно расположенных между фибриллами [37, 38]. Аналогичные изменения вызывает также уменьшение длины теломеры. С возрастом в связи с изменением образа жизни снижаются окислительные возможности митохондрий и, как следствие, снижается чувствительность к инсулину.

В исследовании [39], проведенном с участием молодых людей без избытка массы тела, но ведущих сидячий образ жизни и имеющих неблагоприятный семейный анамнез по СД 2-го типа, было установлено, что количество митохондрий у них по сравнению с молодыми людьми без наследственной предрасположенности к СД 2-го типа было уменьшено на 38%.

Еще один процесс, ассоциированный с ИР и являющийся независимым кардиоваскулярным фактором риска, - повышение продукции альдостерона [40]. В опытах на животных и in vitro было показано, что альдостерон снижает выработку таких инсулиночувствительных факторов, как адипонектин и PPAR-γ. Альдостерон может вызывать хроническое воспаление и оксидативный стресс, приводя к усилению ИР путем активации фосфорилирования серинкиназ и инактивации СИР-1, дисфункцию β-клеток и даже апоптоз.

Установлено, что регулярная аэробная физическая нагрузка или прием PQQ (пироллоквинолин кинон) обеспечивают синтез новых митохондрий и, как следствие, профилактику СД 2-го типа [41]. Регенерация митохондрий происходит также в ответ на ограничение калорийности питания [42], прием некоторых лекарственных препаратов, таких как метформин и тиазолидиндионы [43, 44].

Недавно стало известно, что теломераза способна транслоцироваться в митохондрию и влиять на содержание АФК, высокий уровень которых характерен для стареющей клетки. Более того, этот фермент может как повышать чувствительность клеток к апоптозу, так и снижать ее. Таким образом, полученные в различных исследованиях данные говорят о важной роли не только теломеразы, но и окислительного стресса в канцерогенезе, а также их непосредственной связи с процессами старения клеток [33, 34].

ИР и ожирение сопровождаются хроническим вялотекущим воспалением [45, 46], что сопровождается повышением С-реактивного белка и других провоспалительных цитокинов (ФНО-α, интерлейкин-6, адипонектин и другие), увеличением стероидной активности надпочечников. Активация выработки глюкокортикоидов происходит как вследствие ИР, так и через провоспалительные цитокины - интерлейкин-6 и ФНО-α.

Хроническое вялотекущее воспаление и повышение стероидной активности приводят к комплексу нарушений, аналогичных последствиям хронического стресса и характерных для людей пожилого и старческого возраста: снижению клеточного иммунитета, уменьшению количества наивных Т-клеток, инволюции вилочковой железы и др. В том же исследовании J. Rentoukas и соавт. [34] показана достоверная корреляция между маркерами хронического воспаления и уменьшением длины теломер и активности теломеразы, что, по мнению авторов, способствовало развитию эндотелиальной дисфункции у пациентов с НТГ.

Гликирование - основная причина спонтанного нарушения структуры внутриклеточных и внеклеточных белков различных физиологических систем, в основе которой лежит реакция Мейлорда. В 0,1-0,2% случаев гликирование проходит по остаткам лизина и аргинина.

В некоторых зонах, где метаболизм белков лимитирован (например, в хрусталике глаза), степень их гликирования может повышаться в 10 раз. Наиболее ранним продуктом присоединения глюкозы к белку является Nе-фруктозил-лизин, при медленной деградации которого образуются различные КПГ [47]. На фоне СД гликирование белков усиливается, что связано с повышением уровня глюкозы и производных сахаридов как в плазме крови, так и в поврежденных сосудах. Молекулы глюкозы образуют поперечные связи с молекулами коллагена в срединной оболочке сосудистой стенки, приводя к повышению ригидности коллагена и жесткости сосудистой стенки. В результате люди, страдающие СД, имеют значительно более высокие показатели значений КПГ и процесс «старения» у них происходит быстрее и раньше за счет старения эндотелия сосудов [47]. В научной литературе последних лет встречаются данные об изменении структуры эндотелия вследствие отложения КПГ уже на стадии «предиабета» - при ИР и НТГ [48].

ИР сама по себе, вне зависимости от других факторов риска макроангиопатий, включая гипергликемию, увеличивает предрасположенность к развитию атеросклероза. Существует несколько механизмов, показывающих взаимосвязь между ИР и макроангиопатическими осложнениями.

Было высказано предположение о том, что ИР увеличивает риск атеросклероза посредством ряда механизмов, не связанных с метаболизмом глюкозы. Инсулин активирует фосфатидилинозитол-3-киназу в эндотелиальных клетках, что приводит к стимуляции экспрессии eNOS, высвобождению эндотелием местного вазодилататора - оксида азота - и инсулинообусловленной вазодилатации, лежащей в основе сосудистого протективного эффекта инсулина [49]. Было показано, что этот положительный эффект инсулина снижается у больных с ИР, ожирением и/или СД 2-го типа. Такая форма ИР, выражающаяся в снижении образования оксида азота, может способствовать развитию сердечно-сосудистых осложнений посредством снижения нормального ингибиторного влияния оксида азота на пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистого русла, адгезию тромбоцитов, вазоконстрикцию или развитие АГ.

Гиперинсулинемия и ИР могут также увеличивать риск атеросклероза вследствие дислипидемии. ИР жировых клеток (адипоциты) способствует усиленному поступлению в кровь свободных жирных кислот, избыточное количество которых в свою очередь блокирует оксигенирование и транспорт глюкозы, ухудшает действие инсулина на печеночные и мышечные клетки, способствует усилению продукции в печени липопротеидов очень низкой плотности с последующим повышением концентрации в плазме крови триглицеридов, аполипопротеина В и снижением содержания антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Таким образом, формируется достаточно типичная дислипидемия, характеризующаяся повышением уровня триглицеридов и снижением содержания ЛПВП в плазме крови при нормальном или незначительно повышенном уровне общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности. Именно этот тип дислипидемии (дислипидемия IV типа по классификации Фредрексена) характерен для лиц с ИР даже в отсутствие СД 2-го типа. Данный тип дислипидемии является весьма атерогенным, что подтверждается результатами ряда крупных эпидемиологических проспективных исследований, в которых убедительно доказано значительное повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с подобными нарушениями липидного обмена [50].

Гиперинсулинемия является постоянным компенсаторным компонентом ИР. У здоровых людей инсулин обладает протективным действием в отношении развития тромбозов, однако гиперинсулинемия в условиях ИР способствует протромбогенному состоянию, что обусловлено множественными нарушениями в системе гемостаза (активация естественных механизмов системы коагуляции, подавление фибринолитической активности, нарушения функции тромбоцитов через подавление выработки простациклина и оксида азота, повышение выработки тромбомодуллина). Таким образом, ИР может привести к нарушению антитромбогенных свойств эндотелия и стать причиной связанных с возрастом сердечно-сосудистых заболеваний.

Гиперинсулинемия может оказывать нормальное (или даже супернормальное) влияние на митогенез.

В определенных условиях, как правило, сопровождающихся гипоксией тканей, инсулин проявляет митогенные свойства, способствует высвобождению ИФР-1 и многих других факторов роста и цитокинов, стимулирует мобилизацию эндотелиальных прогениторных клеток (ЭПГ) из костного мозга или тканевых депо [51, 52]. Именно ЭПГ обеспечивают восстановление поврежденных или старых сосудов за счет эндогенного механизма регенерации. Но в условиях длительной гиперинсулинемии вследствие ИР происходит снижение количества ЭПГ, что связано как с подавлением продукции и функциональной активности ЭПГ медиаторами воспаления, так и с чрезвычайно высокой в них потребностью, приводящей к быстрому истощению резервов. Нехватка ЭПГ является одной из причин того, что репаративные процессы при повреждении эндотелия протекают неполноценно, еще более усугубляя хронические дегенеративные состояния, каковым и является старение [51].

Гиперинсулинемия может сенсибилизировать клетки гладкой мускулатуры сосудов или эндотелиальные клетки к митогенному влиянию различных ростовых факторов, приводя к патологическому сосудистому ремоделированию (гипертрофия гладкомышечных клеток, дисфункция эндотелия, утолщение комплекса интима-медия), развитию атеросклероза и ускоренному сосудистому старению, а при уменьшении гиперинсулинемии отмечаются уменьшение жесткости сосудов и степени эндотелиальной дисфункции. Так, в исследовании SAVE [53] в 2012 г. было показано снижение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) у пациентов без СД при наличии избыточной массы тела или ожирения на фоне снижения массы тела и гиперинсулинемии. Причем снижение СРПВ было наибольшим при одновременном уменьшении этих факторов, чем при снижении каждого из них по отдельности.

Таким образом, наличие ИР у лиц, еще даже не имеющих нарушений обмена глюкозы и СД, уже запускает процессы раннего старения организма [53, 54]. Хотя процесс старения является многофакторным, все вышеперечисленное позволяет характеризовать ИР как одно из основных состояний, влияющих на возрастные сосудистые изменения в организме: повышение жесткости сосудистой стенки, укорочение длины теломеры, развитие хронического воспаления и окислительного стресса и др. Эти механизмы способствуют развитию возраст-ассоциированных заболеваний - атеросклероза и атеротромбоза. Это позволяет предположить, что наличие ИР и развитие метаболического синдрома являются моделью преждевременного старения организма.