Сравнительная оценка динамики функционального состояния левого желудочка после интракоронарного введения мононуклеаров красного костного мозга в комплексной терапии больных с инфарктом миокарда

Инфаркт миокарда (ИМ) — одна из основных причин смертности и инвалидизации населения в развитых странах [1]. Острый ИМ проявляется гибелью кардиомиоцитов с последующим замещением некротизированного участка соединительной тканью, что приводит к снижению насосной функции сердца и развитию сердечной недостаточности [2, 3]. Современная фармакотерапия, включающая фибринолитики, антиагреганты, ингибиторы ангиотензинпревращающих ферментов, β-блокаторы, антагонисты кальция и нитраты, дает позитивные клинические результаты, но оказывается недостаточно эффективной в предотвращении процессов ремоделирования миокарда, поскольку не обеспечивает фактическое замещение утраченных кардиомиоцитов [4]. В связи с этим разрабатываются новые способы регенерации пораженного миокарда на основе современных достижений молекулярной и клеточной биологии. Таким новым направлением в кардиологии и кардиохирургии является использование клеток костного мозга. Клеточная кардиомиопластика — современный метод лечения ИМ, нацеленный на замещение поврежденных кардиомиоцитов путем трансплантации и мобилизации стволовых клеток [5].

Цель настоящей работы — оценка эффективности интракоронарного введения аутологичных мононуклеаров красного костного мозга (МККМ) на функциональное состояние миокарда и динамику насосной функции левого желудочка (ЛЖ) в период 6-месячного наблюдения после трансплантации у пациентов с инфарктом миокарда.

В исследование включены 62 пациента (52 (83,9%) мужчины и 10 (16,1%) женщин, средний возраст пациентов 55,3±8,2 года) с инфарктом миокарда (ИМ), проходивших лечение в отделении сердечно-сосудистой хирургии Санкт-Петербургского государственного университета им. И.П. Павлова. Исследование проводилось на основе ретроспективного анализа историй болезней пациентов, которым выполнялась трансплантация МККМ совместно со стандартным лечением, и пациентов, которым проводилась только идентичная консервативная терапия.

Критериями включения являлись возраст до 75 лет, первичный острый Q-ИМ, время реперфузии инфаркт-связанной коронарной артерии (ИСКА) не ранее 4 ч после начала острого ИМ. Критерии исключения: фибрилляция предсердий, постоянная форма, клапанные пороки сердца, тяжелая сопутствующая патология, отказ пациента от проведения необходимых исследований.

За 4—6 ч до процедуры клеточной терапии под местной анестезией пунктировали крыло подвздошной кости, брали 100 мл аспирата костного мозга в два 60 мл шприца. Методом градиентного центрифугирования (градиент плотности Histoраque-1077) выделяли аутологичные МККМ посредством отделения их от эритроцитов, тромбоцитов и гранулоцитов [6]. После окрашивания витальным красителем (трипановым синим) подсчитывали жизнеспособность клеток, которая составляла 98—99%. Доставку аутологичных МККМ выполняли с помощью их внутрикоронарного введения после эффективной баллонной ангиопластики и стентирования ИСКА. Для этого суспензию МККМ 2—4·10⁶ в 1 мл гепаринизированного раствора (20 ЕД гепарина в 1 мл) вводили в стентированную артерию методом пассивного пассажа (в течение 5 мин со скоростью 4—8 мл/мин).

1-ю группу составили 28 больных (средний возраст 5,3±8,2 года), которым помимо стандартного лечения трансплантировали аутологичные МККМ в открытую ИСКА — 93±10×10⁶ клеток на 20±1-е сутки болезни. 2-ю группу — 34 больных (средний возраст 52,9±8,5 года), получавших только стандартное лечение. Удовлетворительное состояние при выписке (I ФК ХСН по NYHA) отмечали у 80 и 78% пациентов 1-й и 2-й групп соответственно, что говорит об относительно нетяжелом течении ИМ у большинства обследуемых. У 82% больных 1-й группы и 72% 2-й группы наблюдали переднюю локализацию ИМ.

ЭхоКГ-исследование проводили в обеих группах исходно до введения МККМ на 15-е сутки острого ИМ, а также через 3 и 6 мес после ИМ (табл. 1)

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью пакета прикладных программ Stаtistiса 6.0 («StаtSoft, Inс»). При создании базы данных использовался редактор баз данных MS Ассess 97. Непрерывные количественные данные представлены в виде среднего арифметического (M) ± стандартное отклонение (SD), в разделе острых фармакодинамических и фармакокинетических тестов представление данных выполнено в виде среднего арифметического (М) ± ошибка средней арифметической (SEM); медианы, 25 и 75‰). Для определения статистической значимости различий непрерывных величин при межгрупповом сравнении в зависимости от параметров распределения применяли непарный t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна—Уитни, при множественных (более 2) сравнениях — метод Крускала—Уоллиса. Сравнение показателей до и после вмешательства проводилось с использованием парного t-критерия Стьюдента, непараметрических критериев Вилкоксона и Фридмана при множественных сравнениях. Во всех процедурах статистического анализа данных различия считали достоверным при уровне р<0,05.

Мы проанализировали динамику артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) (см. табл. 1), при этом измерение и подсчет проводили непосредственно перед проведением ЭхоКГ. Статистически значимых различий динамики систолического и диастолического АД ни внутри каждой из исследуемых групп, ни между группами на протяжении 6 мес наблюдения не обнаружено. Была выявлена тенденция к статистически значимому снижению ЧСС внутри обеих групп (р=0,07) через 6 месяцев после ИМ, но различий между группами при этом не было.

У пациентов 1-й группы через 6 мес наблюдалось статистически значимое повышение УО по сравнению с исходными значениями (р=0,07). Возможно, улучшение сократительной функции ЛЖ обусловлено увеличением регионарной микроциркуляции зоны ИМ за счет, с одной стороны, неоангиогенеза, а с другой — кардиомиоцитогенеза в зоне рубцовой ткани.

Снижение СВ ниже начального уровня в течение всего срока наблюдения в обеих группах не зафиксировано. Следовательно, терапия аутологичными МККМ не оказывает существенного влияния на насосную функцию сердца по данным ЭхоКГ-обследования больных в течение 6-месячного периода наблюдения после острого ИМ.

Статистически значимого изменения КСИ ЛЖ в обеих группах через 3 и 6 мес после ИМ по сравнению с исходными данными не выявлено (табл. 2).

ФВ ЛЖ выросла на 3,4 и 5,8% в 1-й группе и на 1,3 и 1,2% во 2-й группе через 3 и 6 мес после перенесенного ИМ соответственно. Вероятно, это обусловлено восстановлением гибернирующего миокарда периинфарктной зоны за счет неоангиогенеза и формирования миокардиальной ткани в зоне рубца.

Клеточная терапия не оказывает значительного влияния на динамику систолического и диастолического АД в течение 6-месячного периода наблюдения. В свою очередь, изменений показателей АД не отмечается и в контрольной группе. Было выявлено снижение ЧСС с 77,8±13,2 до 66,5±10,9 уд/мин (в среднем снижение на 11,3 уд/мин) в 1-й группе и с 71,7±12,6 до 69,7±9,9 уд/мин во 2-й.

Отмечена положительная динамика УО. В 1-й группе рост УО в течение 6-месячного наблюдения составил 3,8 мл, во 2-й — 1,4 мл. Полученные показатели свидетельствуют о положительном влиянии клеточной терапии на функцию ЛЖ.

Прирост ФВ ЛЖ через 6 мес после ИМ составил 5,8 и 1,2% в 1-й и 2-й группах соответственно, что свидетельствует о положительном влиянии трансплантации аутологичных МККМ на течение ИМ. Выявленный рост ФВ, скорее всего, обусловлен восстановлением гибернирующего миокарда.

В отличие от полученных нами данных, в исследованиях авторов [8], зарегистрировавших повышение ФВ ЛЖ, наблюдалось уменьшение КСО. И напротив, отсутствие снижения КСО ЛЖ было зафиксировано в других работах [9, 10], где ФВ ЛЖ не изменялась. В исследовании у пациентов с тяжелой систолической дисфункцией ЛЖ было получено наибольшее увеличение сократительной функции ЛЖ в ответ на интракоронарное введение МККМ. Причем у пациентов с ФВ>48,9% значимого увеличения ФВ ЛЖ зарегистрировано не было. В исследовании REРАIR-АMI [11] зафиксировали статистически значимое повышение ФВ ЛЖ, что совпадает с нашими результатами.

На основании полученных данных можно предположить, что повышение показателей насосной функции наблюдается только при значительном снижении ФВ ЛЖ. Проведение клеточной терапии не приводило к снижению УО, СВ, КСИ и КДИ и ФВ, что свидетельствует о безопасности данного метода. Повышение сократительной функции ЛЖ после интракоронарной трансплантации аутологичных МККМ, возможно, обусловлено улучшением регионарной микроциркуляции зоны ИМ, что в свою очередь приводит к «включению» гибернирующего миокарда. Также направленная трансдифференцировка мононуклеарных клеток в кардиомиоциты приводит к формированию новой миокардиальной ткани в зоне рубца. В совокупности это приводит к положительному влиянию клеточной терапии на сократительную функцию.