Гепатокардиальный синдром у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Исследование ГЕФЕСТ

Инфаркт миокарда (ИМ) остается одной из ведущих причин развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, особенно у лиц пожилого возраста [1]. В последние годы возрастает интерес к коморбидным состояниям у пациентов, перенесших ИМ, в частности к гепатокардиальному синдрому как комплексу нарушений функции печени, развивающихся вследствие острой или хронической сердечной недостаточности (ХСН) [2, 3]. Патофизиологическую основу составляют снижение сердечного выброса, венозный застой в системе нижней полой вены, нарушение перфузии печени и системное воспаление [4, 5]. У пациентов после ИМ гепатокардиальный синдром может быть связан как с острой сердечной недостаточностью, так и с хронической постинфарктной дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) [6].

Современные исследования показывают, что наличие гепатобилиарных нарушений у кардиологических пациентов ассоциировано с худшим прогнозом, более высокой частотой повторных сердечно-сосудистых событий и смертностью [7]. В исследовании J.A.H. Butt и соавт. (2024) показано, что биомаркеры печеночной дисфункции были независимыми предикторами неблагоприятных исходов в кардиологических отделениях интенсивной терапии [8]. Гепатокардиальный синдром может также негативно влиять на когнитивные функции и эмоциональное состояние [9]. Метаболическая дисфункция является ключевым звеном, связывающим поражение печени и сердечно-сосудистую патологию [10]. На сегодняшний день дефиниция гепатокардиального синдрома включает клинико-патофизиологическое состояние, характеризующееся двунаправленным неблагоприятным взаимодействием между сердцем и печенью, при котором острая или хроническая дисфункция одного из этих органов индуцирует повреждение другого.

Цель исследования — изучить клинико-лабораторную динамику (показатели функции печени, эхокардиографические параметры, когнитивный и эмоциональный статус) и частоту сердечно-сосудистых событий в течение 12 мес у пациентов пожилого возраста с гепатокардиальным синдромом, развившимся после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в условиях стандартной кардиальной терапии.

Дизайн исследования. Проведено проспективное когортное сравнительное исследование с параллельными группами и периодом наблюдения 12 мес. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «СамГМУ» Минздрава России. Все участники подписали информированное добровольное согласие на участие и обработку персональных данных.

Критерии включения: возраст старше 60 лет; перенесенный STEMI (давность не более 6 мес.); стабильная базовая кардиальная терапия в течение предшествующих 3 мес; наличие признаков гепатокардиального синдрома.

Критерии невключения: первичные заболевания печени (вирусные гепатиты, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный холангит, алкогольная болезнь печени); желчнокаменная болезнь с холедохолитиазом; злокачественные новообразования; хроническая болезнь почек (ХБП) со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м²; индивидуальная непереносимость адеметионина; деменция (оценка по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA) ≤18 баллов); психические заболевания в стадии обострения.

Определение гепатокардиального синдрома. Наличие гепатокардиального синдрома устанавливалось при выявлении у пациента документированной сердечной недостаточности (ФВ ЛЖ <50% или диастолическая дисфункция, или клинические признаки застоя) и как минимум двух из следующих критериев: содержание аланинаминотрансферазы (АлАТ) >40 Ед/л, аспартатаминотрансферазы (АсАТ) >40 Ед/л, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) >55 Ед/л, щелочной фосфатазы (ЩФ) >120 Ед/л, общего билирубина >20,5 мкмоль/л, альбумина <35 г/л, протромбиновый индекс <80% [8].

Формирование групп. В результате скрининга из 947 пациентов после ИМ критериям включения соответствовали 537, основные клинико-демографические характеристики которых представлены в табл. 1. Методом стратифицированного отбора (целенаправленное формирование сопоставимых групп) по полу, возрасту, исходной ФВ ЛЖ и степени печеночной дисфункции сформированы две группы, сбалансированные по основным прогностическим факторам. Пациенты основной группы (n=269) дополнительно к базовой терапии получали адеметионин; пациенты контрольной группы (n=268) — только стандартную терапию без дополнительной интервенции. Группы не различались по исходным характеристикам (p>0,05), что представлено в табл. 2. Стандартная кардиальная терапия (актуальная на 2023—2024 гг.) проводилась согласно действующим клиническим рекомендациям и включала двойную антитромбоцитарную терапию (аспирин + клопидогрел/тикагрелор), при фибрилляции предсердий — антикоагулянты (апиксабан, ривароксабан); статины высокой интенсивности; β-адреноблокаторы; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)/сартаны/сакубитрил+валсартан; при ХСН и ФВ ЛЖ ≤40% — ингибиторы SGLT2 (дапаглифлозин или эмпаглифлозин); при сохраняющейся симптоматике — антагонисты минералокортикоидных рецепторов (эплеренон). Все пациенты получали эту терапию; различий между группами не было (p>0,05 для каждого препарата).

Таблица 1.Клинико-демографическая характеристика общей группы пациентов, n=537

Примечание. ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство; ИМТ — индекс массы тела. Здесь и в табл. 2 данные представлены в виде Me [Q₁; Q₃], M±SD и n (%). ИМ — инфаркт миокарда; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; КА — коронарные артерии; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ФК — функциональный класс; ХБП — хроническая болезнь почек; СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

Здесь и в табл. 2, 4, 8: ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка.

Таблица 2.Сравнительная клинико-демографическая характеристика групп пациентов

Примечание. иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; ингибиторы SGLT2 — ингибиторы почечного натрий-глюкозного котранспортера 2 типа; антагонисты МКР — антагонисты минералокортикоидных рецепторов.

Пациенты основной группы дополнительно к стандартной терапии получали последовательную терапию оригинальным адеметионином (Гептрал): 400—800 мг/сут (в зависимости от тяжести поражения печени) внутривенно капельно в 250 мл 0,9% раствора NaCl или 5% глюкозы, на курс 14 инфузий, затем перорально 800—1600 мг/сут в первой половине дня между приемами пищи в течение 6 мес.

Все измерения проводили исходно (визит 1), через 3 мес (±7 дней) и через 6 мес (±7 дней). Сердечно-сосудистые события регистрировали в течение 12 мес (телефонные контакты каждые 3 мес, верификация по медицинской документации и выпискам из стационаров). Биохимические исследования (определение содержания АлАТ, АсАТ, ГГТП, ЩФ, общего билирубина и фракций, альбумина, протромбинового индекса, C-реактивного белка) проводили на анализаторе Cobas 6000 (Roche Diagnostics GmbH, Германия). Эхокардиографию (ЭхоКГ) проводили на аппарате Vivid E95 (GE Vingmed Ultrasound AS, Норвегия): оценка ФВ ЛЖ по методу Simpson в двухмерном режиме из апикальной четырехкамерной позиции с определением конечного диастолического (КДО) и конечного систолического (КСО) объемов. Фракция выброса ЛЖ определена по формуле:

ФВ=(КДО–КСО)/КДО×100%,

Для оценки диастолической функции ЛЖ использовался индекс Е/е', рассчитанный как отношение пиковой скорости раннего диастолического трансмитрального потока (E) к усредненной скорости раннего диастолического движения митрального кольца (е'), измеренной в тканевом допплеровском режиме. Систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) определяли по максимальной скорости трикуспидальной регургитации с использованием упрощенного уравнения Бернулли и расчетного давления в правом предсердии.

С целью нейропсихологического тестирования применяли следующие шкалы и опросники. Оценка когнитивных функций — MoCA (0—30 баллов), батарея лобной дисфункции (FAB), тест запоминания 10 слов по А.Р. Лурия. Эмоциональный статус: Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS-A, HADS-D). Астения: Многомерная шкала оценки астении (MFI-20). События: повторный ИМ (фатальный/нефатальный), инсульт (фатальный/нефатальный), сердечно-сосудистая смерть.

Для статистической обработки полученных данных нами использованы пакеты R 4.3.1 и SPSS 27.0. Нормальность распределения проверена критерием Шапиро—Уилка. Для межгрупповых сравнений количественных переменных — t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна—Уитни; для внутригрупповых — парный t-критерий или критерий Вилкоксона; для категориальных — χ² Пирсона или точный критерий Фишера. Для первичных конечных точек (изменение уровней АлАТ, ГГТП, альбумина через 6 мес) применена поправка Бонферрони на три сравнения: критический уровень значимости p<0,0167. Для вторичных конечных точек p<0,05. Регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса выполнен с включением переменных, значимых в однофакторном анализе (p<0,10), и клинически важных: возраст, пол, сахарный диабет (СД), исходная ФВ ЛЖ <50%, исходный уровень ГГТП >80 Ед/л, терапия адеметионином. Результаты представлены как отношение рисков (ОР) и 95% доверительный интервал (ДИ).

По результатам проведенного исследования в табл. 3 нами представлена динамика биохимических показателей функции печени в период наблюдения.

Таблица 3.Динамика биохимических показателей функции печени у пациентов обеих групп

Примечание. АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ЩФ — щелочная фосфатаза; ПТИ — протромбиновый индекс.

Здесь и в табл. 4—6 данные представлены в виде M±SD. * — p<0,001 при внутригрупповом сравнении с исходным уровнем. Межгрупповое сравнение выполнено с поправкой Бонферрони для трех первичных конечных точек (АлАТ, ГГТП, альбумин): критический уровень p<0,0167. Для всех трех показателей p<0,001, что статистически значимо.

Здесь и в табл. 8: ГГТП — гамма-глутамилтранспептидаза.

Динамика печеночных проб оценивалась нами как первичная конечная точка. У пациентов основной группы через 6 мес зафиксировано снижение уровня АлАТ на 41,8% (с 56,8±16,4 до 33,1±11,6 Ед/л), ГГТП на 49,6% (с 78,4±24,6 до 39,5±14,8 Ед/л), повышение уровня альбумина на 17,2% (с 34,2±4,6 до 40,1±5,0 г/л). Все изменения были статистически значимы как внутригрупповые (p<0,001), так и при межгрупповом сравнении контролем (p<0,001). У пациентов контрольной группы изменения уровней АлАТ (с 57,2±16,8 до 49,6±14,8), ГГТП (с 79,2±25,2 до 65,4±20,6) и альбумина (с 34,4±4,7 до 35,8±4,9) были минимальными и статистически незначимыми (p>0,05 для внутригрупповых сравнений). Нормализация трансаминаз достигнута у 72,4% пациентов основной группы по сравнению с 28,6% пациентов контрольной группы (p<0,001).

Динамика показателей ЭхоКГ, представленная в табл. 4, показывает, что у пациентов основной группы отмечено увеличение ФВ ЛЖ с 52,4±4,8% до 56,8±4,6% (+4,4%, p<0,001), контрольной группы — с 52,6±4,9% до 53,4±5,0% (+0,8%, p=0,068). Различия между группами через 6 мес статистически значимы (p<0,001).

Таблица 4.Динамика показателей эхокардиографии у пациентов обеих групп

Примечание. КДО ЛЖ — конечный диастолический объем левого желудочка; КСО ЛЖ — конечный систолический объем левого желудочка; СДЛА — систолическое давление в легочной артерии.

Следует обратить внимание, что доля пациентов с приростом ФВ ЛЖ ≥5% составила 48,6% в основной группе и 12,4% в контрольной группе (p<0,001). У пациентов основной группы наблюдалось более выраженное снижение КДО (на 9,2 мл по сравнению с 3,2 мл, p<0,001) и СДЛА (на 5,6 мм рт.ст. по сравнению с 2,2 мм, p<0,001).

Динамика когнитивных и аффективных показателей нами у пациентов обеих групп представлена в табл. 5.

Таблица 5.Динамика когнитивных функций у пациентов обеих групп

Примечание: * — p<0,001 при внутригрупповом сравнении.

Прирост баллов по шкале MoCA у пациентов основной группы составил +3,4 балла по сравнению с +1,0 балла у пациентов контрольной группы (p<0,001). Доля пациентов, достигших клинически значимого улучшения (прирост MoCA ≥3 баллов), в основной группе составила 68,4% и 20,2% в контрольной группе (p<0,001).

В результате проведенного исследования у пациентов основной группы зафиксировано значительное снижение уровня тревоги, депрессии и астении (табл. 6).

Таблица 6.Динамика психоэмоционального статуса и астении у пациентов обеих групп

Снижение уровня тревоги на 8 баллов и более по HADS-A (клинически значимое улучшение) достигнуто у 48,6% пациентов основной группы по сравнению с 12,4% пациентов группы контроля (p<0,001). Выраженность астенического синдрома по шкале MFI-20 у пациентов основной группы снизилась на 44,6% от исходного уровня.

Отдельным вопросом для обсуждения результатов вынесена в ходе исследования оценка развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 12 мес. Так, в общей когорте зарегистрировано 50 (9,3%) сердечно-сосудистых событий. Распределение событий по группам представлено в табл. 7.

Таблица 7.Сердечно-сосудистые события у пациентов исследуемых групп за 12 месяцев наблюдения, n (%)

Обращает внимание то, что общее число сердечно-сосудистых событий у пациентов основной группы было ниже, чем у пациентов контрольной группы: 16 (5,9%) и 34 (12,7%) соответственно (p=0,006). Относительный риск сердечно-сосудистых событий в основной группе составил 0,47 (95% ДИ 0,27—0,81), что соответствует снижению риска на 53%. Для выявления независимых факторов, ассоциированных с риском сердечно-сосудистых событий, нами проведен регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса (табл. 8). Многофакторный анализ выявил, что терапия адеметионином является независимым фактором, ассоциированным со снижением риска сердечно-сосудистых событий (ОР=0,51; 95% ДИ 0,33—0,79; p<0,001). Независимыми предикторами неблагоприятного прогноза являлись: СД 2 типа (ОР=1,63; p=0,011), исходный уровень ГГТП >80 Ед/л (ОР=1,69; p=0,008) и возраст (ОР=1,04 на каждый год; p=0,046).

Таблица 8.Многофакторный регрессионный анализ Кокса для риска сердечно-сосудистых событий

Примечание. ОР — отношение рисков. В модель включены переменные, значимые в однофакторном анализе (p<0,10) и клинически важные. Фракция выброса левого желудочка <50% не достигла статистической значимости, но оставлена в модели для демонстрации отсутствия эффекта. Другие переменные (пол, возраст, сахарный диабет, гамма-глутамилтранспептидаза) остались в модели согласно протоколу. Критерий пропорциональных рисков проверен (p>0,05).

В настоящем исследовании впервые в российской когорте пожилых пациентов после STEMI проведен комплексный анализ клинико-лабораторной динамики гепатокардиального синдрома с оценкой не только печеночных проб и параметров ЭхоКГ, но и когнитивного и аффективного статусов. В масштабном исследовании J.A.H. Butt и соавт. (2024) частота гепатобилиарных нарушений в кардиологических отделениях интенсивной терапии достигала 40—50% [8], а по данным JACC Advances (2025), наличие повышения уровня двух и более печеночных маркеров у пациентов с острой декомпенсацией кровообращения ассоциировано с трехкратным увеличением 30-дневной летальности [7]. Таким образом, наша выборка репрезентативна и отражает реальную клиническую практику.

Следует отметить, что у пациентов контрольной группы, получавших только стандартную кардиальную терапию, мы наблюдали незначительное снижение уровня трансаминаз и ГГТП, что указывает на ограниченную способность сердечно-сосудистых препаратов влиять на гепатоцеллюлярное повреждение, опосредованное венозным застоем и гипоперфузией. Напротив, добавление адеметионина обеспечило клинически значимое снижение уровня АлАТ на 41,8% и ГГТП на 49,6%, а также повышение уровня альбумина на 17,2%, при этом нормализация уровня трансаминаз достигнута у 72,4% пациентов основной группы по сравнению с 28,6% у пациентов контрольной группы. Эти результаты согласуются с известными гепатопротективными свойствами адеметионина, который выступает донатором сульфгидрильных групп и субстратом для синтеза глутатиона, восстанавливая антиоксидантную защиту гепатоцитов и стабилизируя мембраны [11, 12]. Более того, адеметионин участвует в реакциях транссульфурирования и аминирования, что объясняет его эффект при холестатических и цитолитических синдромах различного генеза [13].

Ключевым и наиболее значимым результатом нашего исследования является параллельное улучшение функции печени и прирост ФВ ЛЖ: у пациентов основной группы +4,4% по сравнению с +0,8% у пациентов контрольной группы (p<0,001). Прямое кардиотоническое действие адеметионина не описано, однако мы предлагаем несколько патофизиологических механизмов, объясняющих данную ассоциацию. Первый механизм — это возможность снижения системного воспаления. Известно, что при венозном застое в печени происходит активация купферовских клеток с высвобождением провоспалительных цитокинов, прежде всего интерлейкина IL-6 и фактора некроза опухоли α (TNF-α), которые оказывают негативное инотропное действие на миокард и способствуют прогрессированию сердечной недостаточности [4, 5]. Адеметионин, стабилизируя мембраны гепатоцитов и снижая внутрипеченочный холестаз, уменьшает выброс этих цитокинов в системный кровоток, что подтверждается экспериментальными работами на животных моделях [14]. Мы не измеряли уровни IL-6 или фактора роста фибробластов 21 (FGF21), однако снижение СДЛА и индекса Е/е' у пациентов основной группы косвенно свидетельствует об уменьшении венозного застоя и давления наполнения ЛЖ. Второй механизм связан с метаболической регуляцией. В литературе активно обсуждается роль FGF21 как медиатора межорганного взаимодействия «печень—сердце» [12]. При ИМ уровень FGF21 в крови возрастает, отражая стресс-ответ гепатоцитов и адипоцитов, однако у пациентов с ожирением и инсулинорезистентностью развивается резистентность к FGF21, что нарушает адаптивные метаболические реакции [15]. Гепатопротективная терапия, вероятно, восстанавливает чувствительность к FGF21, способствуя улучшению липидного профиля и энергетического метаболизма кардиомиоцитов. В нашем исследовании 38,5% пациентов имели ожирение, а 32,4% — СД 2 типа, поэтому данный механизм представляется особенно актуальным. Не исключено также прямое влияние адеметионина на синтез фосфолипидов в мембранах кардиомиоцитов, что улучшает их электрическую стабильность и сократимость, однако эта гипотеза требует проверки в специализированных биохимических исследованиях.

Отдельного внимания заслуживает выявленное нами улучшение когнитивных функций (+3,4 балла по MoCA, p<0,001), а также снижение тревоги и астении у пациентов основной группы. Эти изменения могут иметь следующее объяснение. С одной стороны, адеметионин обладает доказанным антидепрессивным и анксиолитическим действием, поскольку участвует в синтезе нейротрансмиттеров (серотонина, дофамина, норадреналина) и нормализует трансметилирование в центральной нервной системе [13, 16]. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях показана эффективность адеметионина, сопоставимая с трициклическими антидепрессантами, при этом профиль безопасности был значительно лучше [16]. Вместе с тем улучшение печеночной функции могло опосредованно повлиять на церебральный метаболизм через снижение уровня аммиака и других нейротоксинов, а также через уменьшение системного воспаления, что коррелирует с данными о связи неалкогольной жировой болезни печени и когнитивной дисфункции [17]. В нашем исследовании доля пациентов с клинически значимым улучшением по MoCA (≥3 баллов) составила 68,4% в основной группе против 20,2% в контрольной группе, и этот результат имеет не только статистическую, но и клиническую значимость, поскольку восстановление когнитивных функций напрямую связано с приверженностью терапии и качеством жизни [9].

Наиболее важным для практического здравоохранения результатом нашего исследования является снижение относительного риска сердечно-сосудистых событий на 53% (ОР=0,47; 95% ДИ 0,27—0,81) у пациентов, получавших адеметионин. В многофакторной регрессионной модели Кокса терапия адеметионином сохранила независимую ассоциацию со снижением риска (ОР=0,51; p<0,001) после поправки на возраст, СД, исходный уровень ГГТП и другие клинические факторы. Следует отметить, что СД 2 типа и исходный уровень ГГТП >80 Ед/л оказались независимыми предикторами неблагоприятного прогноза (ОР=1,63 и ОР=1,69 соответственно), что подчеркивает роль метаболической дисфункции как общего знаменателя сердечно-сосудистой и печеночной патологии. Эти данные согласуются с концепцией кардио-рено-гепато-метаболического синдрома, активно развиваемой в последних публикациях [2, 18]. В недавнем исследовании S. Møller и соавт. (2025) показано, что наличие метаболически ассоциированной жировой болезни печени (MASLD) повышает риск сердечно-сосудистых событий на 35—50% независимо от традиционных факторов риска [5], что согласуется с данными других исследований [19, 20]. Таким образом, гепатопротективная стратегия может рассматриваться как метод вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с коморбидной патологией.

Мы осознаем, что обсервационный дизайн с формированием групп методом стратифицированного отбора не позволяет установить причинно-следственные связи. Несмотря на сопоставимость групп по всем основным клинико-демографическим параметрам, остается риск систематической ошибки, связанной с ненаблюдаемыми факторами (например, пищевыми привычками, физической активностью, социально-экономическим статусом). Открытый характер исследования мог повлиять на субъективные исходы (опросники) и приверженность пациентов терапии, несмотря на то, что объективные лабораторные и инструментальные измерения менее подвержены этому эффекту. Отсутствие плацебо-контроля и относительно короткий период наблюдения (12 мес) также являются ограничениями, особенно для оценки долгосрочной эффективности адеметионина и его влияния на смертность.

Тем не менее наше исследование обладает рядом сильных сторон. Во-первых, это когорта пожилых пациентов с гепатокардиальным синдромом после STEMI, в которой проведена комплексная оценка не только традиционных маркеров, но и нейрокогнитивных исходов. Во-вторых, мы использовали строгие статистические методы с поправкой на множественные сравнения, что снижает риск ложноположительных результатов. В-третьих, выявленная связь между улучшением печеночных проб и приростом ФВ ЛЖ открывает новые возможности для патогенетической терапии и требует дальнейшего изучения в проспективных рандомизированных исследованиях с включением биомаркеров воспаления и FGF21.

Гепатокардиальный синдром, развивающийся у значительного числа пожилых пациентов после инфаркта миокарда, является клинически значимым предиктором неблагоприятного течения сердечно-сосудистого заболевания. Стандартная кардиальная терапия оказывает ограниченное влияние на гепатоцеллюлярное повреждение, опосредованное венозным застоем, гипоперфузией и системным воспалением. Включение адеметионина в комплексную терапию пациентов с гепатокардиальным синдромом после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST ассоциируется с статистически значимым улучшением функциональных печеночных проб (снижением уровня аланинаминотрансферазы на 41,8%, гамма-глутамилтранспептидазы на 49,6%, повышением уровня альбумина на 17,2%; p<0,001), приростом фракции выброса левого желудочка (+4,4% по сравнению с +0,8% в контроле; p<0,001), улучшением когнитивного статуса (+3,4 балла по MoCA; p<0,001), снижением тревоги и астении, а также уменьшением частоты сердечно-сосудистых событий на 53% (ОР=0,51; 95% ДИ 0,33—0,79; p<0,001).

Настоящее исследование позволит комплексно оценивать состояние пациентов, перенесших инфаркт миокарда, и рассматривать новые направления вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных с коморбидной патологией печени и сердца.

Вклад авторов: научное руководство — Константинов Д.Ю.; концепция и дизайн исследования — Золотовская И.А., Дупляков Д.В., Константинов Д.Ю.; проведение экспериментальных исследований — Золотовская И.А., Шацкая П.Р.; анализ полученных данных — Золотовская И.А.; сбор и обработка материала — Шацкая П.Р.; визуализация данных — Шацкая П.Р.; интерпретация результатов — Дупляков Д.В.; статистический анализ данных — Шацкая П.Р., Дупляков Д.В.; проверка достоверности данных — Константинов Д.Ю.; написание текста — Золотовская И.А.; научное редактирование — Золотовская И.А., Дупляков Д.В., Константинов Д.Ю.; техническая поддержка исследования — Дупляков Д.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: scientific supervision (project administration) — Konstantinov D.Yu.; study design and concept — Zolotovskaia I.A., Dupljakov D.V., Konstantinov D.Yu.; experimental investigation — — Zolotovskaia I.A., Shatskaya P.R.; data analysis — Zolotovskaia I.A.; data collection and processing — Shatskaya P.R.; data visualization — Shatskaya P.R.; interpretation of the results — Dupljakov D.V.; statistical analysis — Shatskaya P.R., Dupljakov D.V.; validation of the data — Konstantinov D.Yu.; text writing — Zolotovskaia I.A.; scientific editing — Zolotovskaia I.A., Dupljakov D.V., Konstantinov D.Yu.; technical support of the study — Dupljakov D.V.