Аутоантитела к фактору роста эндотелия сосудов у женщин с преждевременной недостаточностью яичников

Семейство фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), состоящее из VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-F, плацентарного фактора роста (PlGF) и рецепторов VEGF (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), играет ведущую роль в регуляции ангиогенеза, контролируя пролиферацию, миграцию и выживание эндотелиальных клеток при образовании новых кровеносных сосудов из имеющихся [1]. Нарушения в системе регуляции VEGF обусловливают патологические процессы, включающие ангиогенез опухолей, возникновение и развитие сердечно-сосудистых и глазных заболеваний [2]. Избыточная активность сигнальной системы VEGF усиливает процессы роста опухоли, инвазии и метастазирования, тогда как ее недостаточная активность приводит к нарушению заживления ран и развитию ишемических заболеваний.

Уникальной особенностью женской репродуктивной системы является циклический ангиогенез, связанный с фолликулогенезом, децидуализацией, имплантацией и развитием эмбриона [3]. Ангиогенез яичников определяется скоординированным действием сети сигнальных путей и молекулярных факторов, из которых представители семейства VEGF и их рецепторы, главным образом VEGF-A и VEGFR-2, играют ключевую роль в динамическом ремоделировании сосудов.

Экспериментальные исследования показали, что ангиогенез критически важен для правильного функционирования яичников, в частности для стероидогенеза, обеспечения роста и развития фолликулов, овуляции и функционирования желтого тела [4]. Ингибирование ангиогенных процессов приводит к нарушению процесса овуляции и значительным дефектам функции и развития желтого тела [5].

Известно, что VEGF является основным регулятором фолликулярного и лютеинового ангиогенеза. Его ингибирование снижает пролиферацию эндотелиальных и гранулезных клеток в развивающихся антральных фолликулах, а также подавляет рост фолликулов и овуляцию [6]. Секретируется VEGF гранулезными клетками и тека-клетками, может быть выявлен в фолликулярной жидкости [7]. Высокая концентрация VEGF в фолликулярной жидкости коррелирует с повышенной перифолликулярной васкуляризацией, более высокой частотой оплодотворения, лучшим качеством эмбрионов и более высокой частотой наступления беременности [8]. Кроме того, VEGF участвует в формировании и функционировании желтого тела и способствует выработке им прогестерона [9]. Доказано, что блокирование сигналов VEGF посредством ингибирования рецептора VEGF приводит к уменьшению количества эндотелиальных сетей в желтом теле, отслоению эндотелиальных клеток сосудов, апоптозу эпителиальных клеток, продуцирующих стероиды, нарушению функции желтого тела, остановке эмбрионального развития и преждевременным родам [9—11].

Содержащийся в отделяемом из полости матки VEGF также способствует процессу имплантации эмбриона, стимулируя его развитие, улучшая рецептивность эндометрия и взаимодействие развивающегося эмбриона с эндометрием. Обнаружена корреляция между изменениями экспрессии VEGF и частотой репродуктивных неудач, включая повторные неудачи имплантации эмбриона и привычное невынашивание беременности [12]. Показано, что концентрация VEGF повышается в отделяемом из полости матки в середине лютеиновой фазы [13]. В функциональных экспериментах показано, что лечение с использованием VEGF способствует ускорению развития бластоцист, улучшению их роста и адгезивной способности эндометриальных эпителиальных клеток, сокращению времени кавитации, повышению частоты имплантации и поддержанию развития плода [13, 14]. Кроме того, эмбриональный VEGF-A стимулирует эндометриальный ангиогенез непосредственно в месте имплантации [15]. Патологическое течение беременности может быть результатом снижения активности или нарушения функции VEGF в яичниках, матке и эмбрионе [4].

Сосудистая дисфункция и нарушение ангиогенеза являются ключевыми механизмами развития ряда гинекологических заболеваний, включая бесплодие, синдром поликистозных яичников (СПЯ), эндометриоз, преждевременную недостаточность яичников (ПНЯ). Имеются данные о том, что у женщин с эндометриозом эутопический эндометрий осуществляет более высокую экспрессию VEGF [16, 17], при этом выявляется дисрегуляция рецепторов VEGF (снижение экспрессии VEGFR-1 и повышение экспрессии VEGFR-2) [18]. Сообщается, что СПЯ характеризуется гиперваскуляризацией яичников, повышенным уровнем VEGF, связанным с чрезмерным ангиогенезом, который может обусловливать образование кист яичников [19—21]. У пациенток с ПНЯ, напротив, выявлен статистически значимо более низкий уровень VEGF-A в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой [22]. Снижение уровня VEGF-A может быть одним из потенциальных механизмов развития ПНЯ.

Описанные выше гинекологические заболевания имеют многофакторную этиологию и сложный патогенез, в числе возможных компонентов которого рассматривается аутоиммунный механизм. Недавно в исследованиях у пациенток с ПНЯ и эндометриозом выявлен широкий спектр аутоантител, включающий антитела к гормонам репродуктивной системы (гонадотропным и стероидным), стероидогенным ферментам, антигенам ткани яичников и эндометрия [23, 24]. Предполагается потенциальная способность аутоантител, связываясь с биологически активными молекулами (гормонами, ферментами и другими), ингибировать их биологическую активность и взаимодействие со специфическими рецепторами, ускорять выведение из организма [25].

Учитывая важную функцию VEGF, изменение его уровня и нарушение регуляции ангиогенеза при ПНЯ, а также участие аутоиммунного механизма в патогенезе заболевания, следует отметить особый интерес к исследованию аутоантител к VEGF и другим регуляторным молекулам у женщин с нарушением функции яичников.

Цель исследования — оценить и сравнить частоту выявления и уровень аутоантител к VEGF-A у женщин с преждевременной недостаточностью яичников и у женщин с нормальным овариальным резервом.

В исследование включены две группы женщин репродуктивного возраста (от 18 до 43 лет), проходивших обследование и лечение в «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России. Группа 1 — пациентки с бесплодием и ПНЯ (n=52), поступившие в гинекологическое отделение отдела оперативной гинекологии и общей хирургии для проведения комплексного обследования и лечения с применением новых хирургических технологий. Группа 2 — женщины с нормальным овариальным резервом, поступившие в то же отделение для планового оперативного лечения по поводу непролиферативной гинекологической патологии (n=30).

На предоперационном этапе проведены ультразвуковое исследование (УЗИ) с оценкой объема яичников и количества антральных фолликулов (КАФ), анализ клинико-анамнестических данных, генетическое и иммунологическое исследование, определение гормонального статуса. Овариальный резерв оценивали путем определения уровней антимюллерова гормона (АМГ) (норма ≥1,2 нг/мл) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) (норма<12 мМЕ/мл), измерения объема яичников и подсчета КАФ (норма ≥5 в обоих яичниках) с помощью УЗИ. Генетическое обследование включало определение кариотипа пациенток, количества CGG-повторов в гене FMR1. После подписания пациентками информированного добровольного согласия на хирургическом этапе лечения ПНЯ выполнялась одноэтапная хирургическая активация функции яичников (в 40 (76,9%) случаях) или операция с применением тубусного скальпеля (в 12 (23,1%) случаях) по методам, разработанным академиком РАН Л.В. Адамян и соавт. (патенты RU2748246C1¹ и RU2809445C1²).

В группу 1 включены пациентки со сниженным овариальным резервом (уровень АМГ<0,5 нг/мл, показатель КАФ <5), нормальным кариотипом и количеством CGG-повторов в гене FMR1. Диагноз ПНЯ установлен на основании результатов комплексного клинико-лабораторного обследования, УЗИ и подтвержден данными визуальной оценки органов репродуктивной системы в ходе оперативного вмешательства с применением лапаро- и гистероскопического доступа, а также патоморфологического исследования коркового слоя яичников и эндометрия.

Группу сравнения (группа 2) составили женщины с нормальным овариальным резервом (АМГ ≥1,2 нг/мл, КАФ ≥5) и без тяжелых форм пролиферативных гинекологических заболеваний по данным УЗИ, гистероскопии и лапароскопии.

Критерии включения в исследование: репродуктивный возраст (18—45 лет), подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: ятрогенная и генетическая форма ПНЯ, тяжелые онкологические, аутоиммунные и соматические заболевания, отнесенные к противопоказаниям к хирургическому лечению, применению вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и беременности.

Забор крови для определения аутоантител у женщин проводили в фолликулярной фазе на 2—5-й день менструального цикла или в день госпитализации до операции (точка 1) и через 1—2 мес после оперативного лечения (точка 2).

Иммунологические исследования включали определение антител классов M и G к VEGF-A в сыворотке крови с помощью новой модификации иммуноферментного анализа (ИФА), разработанной в лаборатории клинической иммунологии «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России. Использовали препарат рекомбинантного VEGF-A человека, экспрессированного в HEK 293 (англ. Human Embryonic Kidney 293) клетках («Sigma-Aldrich Co. LLC», США), конъюгатов моноклональных антител против IgM и IgG человека с пероксидазой хрена, реагентов и буферных растворов для ИФА (ООО «ХЕМА», Россия). VEGF-A адсорбировали на полистирольные микропланшеты с максимальной сорбционной емкостью из фосфатно-солевого буферного раствора (ФСБ) (pH 7,4) в концентрации 2,5 мкг/мл при температуре 20±2°C в течение 16 ч. Свободные центры связывания на полистироле блокировали 1% раствором бычьего сывороточного альбумина (БСА) в ФСБ при температуре 20±2°C в течение 1,5 ч. Образцы сыворотки крови исследовали в разведении 1:100 в дублях, конъюгаты против IgM и IgG человека с пероксидазой хрена использовали в рабочих разведениях, для разведения применяли ФСБ, содержащий 0,5% БСА и 0,05% твин-20. Инкубацию проводили при 20±2°C в течение 1 ч. После инкубации с субстратно-хромогенным раствором и остановки ферментативной реакции измеряли оптическую плотность (ОП) раствора в лунках на фотометре Infinite F50 («Tecan Austria GmbH», Австрия) при длине волны 450 нм. Результат ИФА считали положительным, если среднее значение ОП в лунках с исследуемым образцом превышало более чем в 1,25 раза значение cut-off, рассчитанное как сумма средней ОП отрицательного контроля + 0,2.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью таблиц Microsoft Excel и пакетов прикладных программ MedCalc v. 12, Statistica v. 10. Для оценки нормальности распределения количественных данных в группах применяли тест Колмогорова—Смирнова и W-тест Шапиро—Уилка. При нормальном распределении данные представляли в виде среднего арифметического со стандартным отклонением (M±SD). При отклонении от нормального распределения приводили значения медианы (Me) с размахом от минимального до максимального (min; max). Применяли методы непараметрической статистики, значимость различий между двумя группами оценивали с помощью U-теста Манна—Уитни, динамику изменения количественных параметров — путем расчета Т-критерия Уилкоксона. Качественные данные представляли абсолютными (n) и относительными величинами (%), различия между группами оценивали с применением теста χ². Наличие связи между фактором риска и исходом выявляли путем вычисления показателя отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ), между независимыми переменными и зависимой бинарной переменной — с помощью ROC-анализа (Receiver Operating Characteristics). Различия считали статистически значимыми при уровне статистической значимости p<0,05.

Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту женщин, индексу массы тела (ИМТ), частоте заболеваний сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной системы, инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), числу медицинских абортов и случаев внематочной беременности (табл. 1). Группу 1 составляли женщины с ПНЯ и выраженным снижением овариального резерва (АМГ<0,5 нг/мл, КАФ <5 в обоих яичниках). Вторичная аменорея и олигоменорея чаще отмечались у женщин группы 1 (у 73,1% и 26,9%) и не наблюдались у женщин группы 2, средняя продолжительность аменореи была 2,0 (0,5; 12) года. Средний уровень ФСГ составлял 26,0 (5,2; 189) МЕ/л, у 26 (50%) пациенток отмечен уровень ФСГ более 25 МЕ/л. Пациентки группы 1 с наличием вторичной аменореи принимали заместительную гормональную терапию, включающую препараты эстрогена и прогестерона. В группе 1 по сравнению с группой 2 чаще диагностированы первичное и вторичное бесплодие (у 65,4% и 34,6% соответственно) и эндокринные заболевания (у 32,7%). В анамнезе женщины группы 1 чаще участвовали в программах ВРТ (40,4%) с собственными или реже с донорскими ооцитами. Отмечена тенденция к более высокой частоте аутоиммунного тиреоидита (АИТ) и аллергических заболеваний (у 21,2% и 32,7% соответственно). Кроме того, у женщин группы 1 часто наблюдались поверхностный эндометриоз, аденомиоз, миомы матки и внутриматочные перегородки (от 21,2% до 26,9%).

Таблица 1. Клинико-анамнестические и демографические данные женщин исследуемых групп

Примечание. * — Me (min—max), U-тест Манна—Уитни, различия статистически значимы при p<0,05; ** — n (%), тест χ². ИМТ — индекс массы тела; ПНЯ — преждевременная недостаточность яичников; ВРТ — вспомогательные репродуктивные технологии; НГЭ — наружный генитальный эндометриоз; ИППП — инфекции, передаваемые половым путем; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.

Женщины группы 2 характеризовались нормальным овариальным резервом и регулярным менструальным циклом, более высокой частотой беременности (73,3%), в том числе неразвивающейся беременности (43,3%), родов (40%) и операций кесарева сечения (30%) по сравнению с женщинами группы 1. У них наблюдалась высокая частота обнаружения внутриматочных перегородок (46,7%) с тенденцией к превышению данного показателя в группе 1. У 9 (30%) пациенток группы 2 во время диагностической лапароскопии выявлены единичные поверхностные очаги наружного генитального эндометриоза (НГЭ).

У всех пациенток группы 1 (с диагнозом ПНЯ) наблюдалось выраженное снижение овариального резерва, при этом средний уровень АМГ составлял 0,02 (0,01; 0,4) нг/мл, а среднее КАФ в яичниках по данным УЗИ — 2 (0; 7). У 44 (84,6%) женщин показатель КАФ был <5 в обоих яичниках, у 9 из них остаточные фолликулы не обнаружены. У женщин группы 2 показатели АМГ и КАФ соответствовали нормальным (АМГ >1,2 нг/мл; КАФ >5).

С помощью ИФА в сыворотке крови женщин исследуемых групп определяли антитела (M, G) к рекомбинантному VEGF-A человека. Суммарно антитела (M, G) к VEGF-A выявлены у 19 (36,5%) пациенток группы 1 (с ПНЯ) и у 2 (6,7%) женщин группы 2. При сравнении двух групп выявлено, что у пациенток с ПНЯ антитела к VEGF-A выявлялись суммарно чаще, чем у женщин с нормальным овариальным резервом (p=0,003).У пациенток с ПНЯ IgG-антитела к VEGF-A выявлялись чаще, чем у женщин без ПНЯ (p=0,01) (табл. 2). Показатель ОШ при сравнении групп 1 и 2 составил для IgG-антител к VEGF-A 11,8 [1,47; 94,28] (p=0,02).

Таблица 2. Частота выявления аутоантител (M, G) к VEGF-A у женщин исследуемых групп, n (%)

Примечание. Различия статистически значимы при p<0,05.

Две группы статистически значимо различались по среднему уровню IgG-антител к VEGF-A (табл. 3), средний уровень IgG-антител был выше у пациенток с ПНЯ, чем у женщин без этой патологии (p=0,01), тогда как средние уровни IgM-антител к VEGF-A у женщин групп 1 и 2 не различались (p=0,27).

Таблица 3. Уровни аутоантител (M, G) к VEGF-A (ед. ОП) у женщин исследуемых групп

Примечание. * — Me (min—max); U-тест Манна—Уитни; различия статистически значимы при p<0,05.

С помощью ROC-анализа подтверждена ассоциация IgG-антител к VEGF-A с ПНЯ, при этом получены следующие показатели: значение AUC 0,681 [0,569; 0,780], p=0,002, чувствительность 57,7%, специфичность 80,0% при критерии >0,277 ед. ОП.

Анализ клинико-анамнестических данных пациенток с ПНЯ, серопозитивных на антитела к VEGF-A (n=19), показал преобладание у них первичного бесплодия — у 13 (68,4%) по сравнению с бесплодием вторичным (у 6 (31,6%), p=0,03), высокую частоту гинекологических операций — у 12 (63,2%) и общехирургических операций — у 6 (31,6%), программ ВРТ с негативным исходом — у 6 (31,6%), аллергических заболеваний — у 8 (42,1%) и эндокринных заболеваний (АИТ) — у 7 (36,8%). При этом у пациенток с АИТ вероятность обнаружения антител к VEGF-A была в 8,3 раза выше, чем у пациенток без АИТ (ОШ=8,3 [1,83; 37,4], p=0,01).

У одной из двух серопозитивных женщин с нормальным овариальным резервом в группе сравнения отмечалось вторичное бесплодие и неразвивающаяся беременность в анамнезе, у другой — первичное бесплодие и внутриматочная перегородка. У обеих женщин в анамнезе было несколько программ ВРТ (5 и 2), гинекологическая или общехирургическая операция. Во время лапароскопии у них выявлены единичные поверхностные очаги эндометриоза.

Проведено повторное исследование аутоантител к VEGF-A в динамике у 27 пациенток с ПНЯ, сравнение их с уровнем до хирургического вмешательства (точка 1) и через 1—2 мес после оперативного лечения (точка 2). Показано, что средние уровни IgM- и IgG-антител к VEGF-A в точках 1 и 2 не различались, при этом уровень IgM-антител составлял 0,233 (0,136; 0,607) ед. ОП и 0,255 (0,178; 0,639) ед. ОП (p=0,97) соответственно, а уровень IgG-антител — 0,292 (0,154; 0,780) ед. ОП и 0,279 (0,134; 1,230) ед. ОП (p=1,0) соответственно. У 6 серопозитивных пациенток высокий уровень аутоантител сохранялся при повторном исследовании после оперативного лечения в период до 8 нед.

Доказано, что VEGF-A является важным представителем семейства фактора роста эндотелия сосудов, который играет ключевую роль в ангиогенезе яичников, имеет критическое значение для регуляции фолликулярного и лютеинового ангиогенеза и нормального функционирования яичников [1, 3]. Ингибирование ангиогенеза может привести к нарушению развития фолликулов, овуляции и эндокринной функции яичников [12]. Снижение уровня VEGF-A в крови выявляется у пациенток с ПНЯ и рассматривается как возможный патогенетический механизм развития заболевания [22].

Отмечен сложный многофакторный этиопатогенез ПНЯ, ключевыми компонентами патогенеза являются сосудистая дисфункция и нарушения ангиогенеза, к потенциальным патогенетическим механизмам относится также аутоиммунный механизм. При ПНЯ выявлен широкий спектр аутоантител разной специфичности, включающий антитела к гонадотропным и стероидным гормонам, стероидогенным ферментам и антигенам ткани яичников [24]. Из возможных механизмов действия аутоантител рассматривается ингибирование биологической активности гормонов и ферментов, блокирование связывания этих молекул со специфическими рецепторами и ускорение их выведения из организма [25].

Наличие аутоантител к VEGF в сыворотке крови исследовали с использованием разработанной модификации ИФА с рекомбинантным препаратом VEGF-A человека у пациенток с ПНЯ и у женщин с нормальной функцией яичников. Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела, частоте соматических заболеваний и ИППП, медицинских абортов.

У всех пациенток с ПНЯ группы 1 наблюдалось выраженное снижение овариального резерва (АМГ <0,5 нг/мл, КАФ <5 в обоих яичниках). У пациенток с ПНЯ отмечалась высокая частота вторичной аменореи (у 73,1%), часто наблюдался повышенный уровень ФСГ в крови более 25 МЕ/л (у 50%), несмотря на то что пациентки с аменореей получали гормональную терапию. У женщин группы 1 по сравнению с группой 2 чаще диагностировано первичное и вторичное бесплодие, чаще наблюдались неэффективные программы ВРТ, эндокринные заболевания, а также отмечалась тенденция к более высокой частоте АИТ и аллергических заболеваний. Из-за недостаточной эффективности консервативной терапии ПНЯ пациенткам проведено оперативное лечение с применением новых хирургических технологий, разработанных под руководством академика РАН Л.В. Адамян. Интраоперационно у 25% пациенток этой группы выявлены поверхностные очаги наружного генитального эндометриоза.

Женщины группы 2 характеризовались нормальным овариальным резервом и регулярным менструальным циклом, более высокой частотой беременности (73,3%) и родов (40%), в том числе неразвивающейся беременности (43,3%) и операций кесарева сечения (в 30% случаев), чем женщины группы 1. У этих женщин отмечена высокая частота наличия внутриматочных перегородок (у 46,7%), а во время диагностической лапароскопии в 30% случаев у них также выявлены единичные поверхностные очаги НГЭ.

Настоящее исследование впервые продемонстрировало наличие антител к VEGF-A в сыворотке крови у женщин с гинекологическими заболеваниями. У пациенток с ПНЯ антитела (M, G) к VEGF-A суммарно выявляли статистически значимо чаще (у 36,5%), чем у женщин без данной патологии (у 6,7%). Обращает на себя внимание статистически значимое различие исследуемых групп по частоте выявления IgG-антител к VEGF-A (у 28,8% и 3,3%). При этом вероятность обнаружения IgG-антител к VEGF-A при ПНЯ была выше в 11,8 раза, чем без ПНЯ. Женщины исследуемых групп также различались по уровню IgG-антител к VEGF-A, наиболее высокий уровень IgG-антител наблюдался при ПНЯ. С помощью ROC-анализа подтверждена ассоциация IgG-антител к VEGF-A с ПНЯ, при этом показатель AUC составил 0,681 (p=0,002).

Высокий уровень антител к VEGF-A сохранялся у серопозитивных женщин при повторном исследовании через 4—8 нед после хирургической активации функции яичников, при этом средние уровни антител до и после оперативного лечения не различались. Однако для исключения транзиторного характера повышения уровня аутоантител к VEGF-A и уточнения их клинико-диагностического значения требуется более длительное наблюдение за динамикой уровня антител с повторным исследованием через 12 нед или более.

Особо следует отметить, что у пациенток с ПНЯ, выраженным снижением овариального резерва и длительным течением заболевания найден высокий уровень аутоантител к VEGF-A класса G, которые могут обладать патогенетической активностью. Важно, что в этих случаях при лапароскопии визуально наблюдались выраженный фиброз и атрофия яичников, обращали на себя внимание плохо развитая сосудистая сеть и сниженный кровоток [26]. Более того, проведенный ранее сравнительный анализ показателей морфофункционального состояния яичников, полученных с применением трехмерного УЗИ и доплерометрического исследования, у пациенток с разными формами ПНЯ и группы сравнения продемонстрировал более низкие значения КАФ, индексов васкуляризации и кровотока яичников у пациенток с ПНЯ, причем даже при скрытой (оккультной) ее форме [27]. В связи с этим обнаруженные IgG-антитела к VEGF-A представляют большой научный интерес как возможный патогенетический фактор ПНЯ.

Обращает на себя внимание, что среди пациенток с ПНЯ, серопозитивных на антитела к VEGF-A, преобладали пациентки с первичным бесплодием (68,4%), у них наблюдалась высокая частота гинекологических операций (63,2%) и других хирургических операций (31,6%), неэффективных программ ВРТ в анамнезе (31,6%), а также аллергических заболеваний (42,1%) и эндокринных заболеваний (36,8%). При этом установлена ассоциация антител к VEGF-A с наличием у пациенток аутоиммунной патологии, такой как АИТ. У пациенток с АИТ вероятность обнаружения IgG-антител к VEGF-A была выше в 8,3 раза, чем у пациенток без аутоиммунной патологии щитовидной железы. По-видимому, для запуска продукции данных аутоантител большое значение имеет наличие генетической детерминированности, определяющей нарушение функционирования иммунной системы и повышенный уровень иммунологической реактивности.

Следует отметить, что оперативные вмешательства сопряжены с процессами воспаления, регенерации поврежденных тканей и заживления ран, образованием рубца и другими процессами восстановления, которые сопровождаются активацией ангиогенеза вследствие повышения выработки соответствующих молекулярных факторов, включая VEGF. Многие гинекологические заболевания, такие как эндометриоз, лимфоцитарный оофорит, также сопряжены с воспалением. Кроме того, программы ВРТ ассоциируются с активацией ангиогенеза и повышением уровня его регуляторных факторов при стимуляции суперовуляции и последующей имплантации эмбрионов. В свою очередь, активация ангиогенеза и повышение уровня VEGF на фоне дисфункции иммунной системы, которая проявлялась у пациенток исследуемых групп наличием аллергических и аутоиммунных эндокринных заболеваний, частыми инфекционными заболеваниями, могли способствовать запуску образования аутоантител к VEGF.

В настоящее время в научной литературе имеются единичные сообщения об исследованиях антител к VEGF. Ранее циркулирующие аутоантитела к VEGF-A и его рецептору (VEGFR-1) найдены K. Moe и соавт. у нормотензивных беременных женщин группы высокого риска преэклампсии, их обнаружение может иметь большое клиническое и патофизиологическое значение [28]. Однако роль этих аутоантител при преэклампсии и сосудистых воспалительных заболеваниях пока неизвестна, требуется проверка и подтверждение полученных данных в крупных проспективных исследованиях. Кроме того, недавно показано, что высокие уровни ряда вазорегуляторных аутоантител, включая антитела к VEGF-B, связаны с плохим функциональным исходом ишемического инсульта, но не с повторными сосудистыми событиями или смертью [29].

Следует учитывать, что для нормального морфогенеза и функционирования плаценты необходимо адекватное формирование сосудистого дерева в результате процессов васкулогенеза и ангиогенеза, которые регулируются факторами семейства VEGF и их рецепторами. Дисбаланс этих факторов приводит к аберрантному развитию плацентарных сосудов и, как следствие, к нарушению формирования и функции плаценты, что лежит в основе целого ряда осложнений беременности: невынашивания беременности, преэклампсии, гестационной артериальной гипертензии, задержки роста плода, преждевременных родов, острой гипоксии плода [30]. В связи с этим актуальными являются исследования клинико-диагностического и патогенетического значения аутоантител к регуляторным факторам ангиогенеза при акушерской патологии.

В результате исследования впервые обнаружены аутоантитела к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF-A) у женщин с преждевременной недостаточностью яичников. Частота выявления и уровень IgG-аутоантител к VEGF-A выше у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников, чем у женщин с нормальным овариальным резервом. Можно рассматривать IgG-антитела к VEGF-A как независимый фактор риска развития преждевременной недостаточности яичников. Наличие аутоиммунных заболеваний (аутоиммунного тиреоидита) повышает вероятность обнаружения антител к VEGF-A. Необходимы дальнейшие исследования для оценки клинико-диагностического и патогенетического значения аутоантител к регуляторным факторам ангиогенеза при акушерско-гинекологической патологии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Менжинская И.В., Адамян Л.В.

Сбор и обработка материала — Менжинская И.В., Адамян Л.В., Антонова А.А., Аветисян Д.С.

Статистический анализ данных — Менжинская И.В., Антонова А.А.

Написание текста — Менжинская И.В., Адамян Л.В., Антонова А.А.

Редактирование — Адамян Л.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹Патент РФ №RU2748246C1/21.05.2021. Адамян Л.В., Смольникова В.Ю., Асатурова А.В., Дементьева В.О. Одноэтапный хирургический метод активации функции яичников для лечения преждевременной недостаточности яичников и восстановления овариальной функции. Ссылка активна на 29.04.26. https://patents.google.com/patent/RU2748246C1/ru

² Патент РФ №RU2809445C1/11.12.2023. Макиян З.Н., Адамян Л.В., Антонова А.А., Тоноян М.П. Способ хирургической активации овариальной функции с помощью эндоскопического тубусного скальпеля. Ссылка активна на 29.04.26. https://patents.google.com/patent/RU2809445C1/ru