Введение

По данным Единой межведомственной информационно-статистической системы Российской Федерации, доля преждевременных родов в перинатальных центрах в 2019 г. составляла 66,8%, в 2020 г. этот показатель незначительно вырос — до 69% [1]. По данным Росстата, в 2017 г. число женщин, закончивших беременность различными способами (роды, аборт, выкидыш), составляло 1580,1 тыс. человек, из них роды в срок состоялись у1450,4 тыс. человек, а преждевременные роды — у 67,4 тыс. человек. В 2018 г. число беременных женщин составляло 1495,6 тыс., закончивших беременность родами в срок — 1370,2 тыс., а преждевременными родами — 65,9 тыс. Начиная с 2019 г., наблюдается спад численности женщин, закончивших беременность: в 2019 г. — 1379,5 тыс., 2020 г. — 1335,4 тыс., 2021 г. — 1290,8 тыс. Закономерно наблюдается и снижение числа женщин, закончивших беременность родами как в срок (2019 г. — 1261,4 тыс., 2020 г. — 1220,8 тыс., 2021 г. — 1177,0 тыс.), так и преждевременно (2019 г. — 61,7 тыс., 2020 г. — 59,9 тыс., 2021 г. — 59,5 тыс.). Можно заключить, что количество преждевременных родов с каждым годом снижается. Однако при детализации цифровых показателей отмечается тенденция к увеличению количества преждевременных родов и снижению количества родов в срок: 2017 г. — 4,3% преждевременных родов, 2018 г. — 4,4%, 2019 г. — 4,5%, 2020 г. — 4,5%, 2021 г. — 4,6% [2].

К тому же, несмотря на снижение общего числа женщин, закончивших беременность различными способами (роды или аборт), процентное количество женщин, у которых беременность закончилась преждевременными родами, прогрессивно снижается. При такой тенденции ожидалось в 2022 г. — 4,8%, в 2023 г. — 5,0%, а к 2030 г. этот показатель составит 6,5%, что от общего числа всех родов будет составлять 98,4 тыс.

Сохраняется актуальность поиска факторов риска и способов предотвращения преждевременных родов. Следует отметить, что зачастую преждевременное родоразрешение необходимо при таких состояниях, как преэклампсия, эклампсия. Поиск причин развития таких состояний также преследует цель предотвращения преждевременных родов.

В нашей работе уделено внимание одной из наиболее частых причин возникновения преждевременных родов и поиску путей ее профилактики.

Преждевременные роды — это роды, возникшие в период с 22-й недели беременности до 37-й недели и 6 дней. Младенцы, рожденные недоношенными (<32 недели беременности), подвергаются повышенному риску развития медицинских осложнений и последствий патологии нервной системы, а также риску смерти. Всемирная организация здравоохранения определяет преждевременные роды до 37 недель беременности с подкатегориями, включая очень преждевременные роды и экстремальные преждевременные роды (<28 недель беременности) [1]. По оценкам, во всем мире в 2013 г. более 1 из 10 младенцев родились недоношенными, что составляет около 15 млн недоношенных детей [2]. Из них 1 млн детей в возрасте до 5 лет ежегодно умирают из-за осложнений, связанных с недоношенностью. В развивающихся странах категории понятий очень преждевременных родов и экстремальных преждевременных родов являются более сложными, а смертность чрезвычайно высока.

Какие же факторы риска связаны с преждевременными родами? Доказано, что к факторам риска относятся демографические характеристики матерей (молодой или пожилой возраст матери, черная раса, низкий социально-экономический статус), нездоровый образ жизни (употребление табака, токсикомания, низкий или высокий индекс массы тела до беременности), история беременности (короткий интервал между беременностями, предыдущие преждевременные роды, частые беременности), осложнения беременности (отслойка плаценты, многоводие, маловодие), материнская экстрагенитальная патология (заболевания щитовидной железы, ожирение, бронхиальная астма, сахарный диабет, гипертоническая болезнь), факторы плода (аномалии развития плода) и другие.

Очень преждевременные роды в сроке 22—27 недель сопряжены с высокими медицинскими затратами, что является еще одной отрицательной стороной. Институт медицины в своем докладе о преждевременных родах за 2017 г. подсчитал, что затраты на младенцев, родившихся ранее чем на 32-й неделе беременности, составили 17 млрд долл. избыточных медицинских расходов из общих 22 млрд долл. для всех недоношенных детей [3].

Преждевременные роды осложняют и нормальное, физиологическое течение восстановительного периода организма матери, что снижает шансы на повторную беременность, а значит и уменьшает показатели рождаемости при общем старении нации в европейских странах.

Цель исследования — выяснить причины раннего родоразрешения и возможности влияния на них для снижения отрицательной тенденции.

Материал и методы

Использованы источники англоязычных научных статей, поиск осуществлен по ключевым словам «преждевременные роды», «механизм толерантности беременных».

Результаты

Основной упор в поиске таких факторов риска и причин раннего родоразрешения делался на состояние иммунной системы организма матери. Главная задача иммунной системы заключается в дифференцировке между своими и чужими клетками. Во время беременности иммунный аппарат матери и плода балансирует между защитой от чужеродных бактерий и толерантностью к полуаллогенному организму — плоду [4]. Сбои в работе такого рода толерантности являются предикторами такой акушерской патологии, как преэклампсия, эклампсия, преждевременные роды и различные нарушения со стороны плода (внутриутробная гипоксия, задержка развития плода) [5].

Главными клетками, принимающими участие в балансе иммунной системы при беременности, являются клетки-супрессоры миелоидного ростка (MDSC). Клетки миелоидного ростка (моноциты, макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, эозинофилы и базофилы), напротив, активируются системами PAMPs (патоген-ассоциированные молекулярные паттерны) и DAMPs (молекулярный фрагмент, ассоциированный с повреждением), приводя к активации воспалительных защитных сил, тем самым провоцируя развитие острого процесса. В свою очередь MDSC проявляет активность при хронических заболеваниях и воспалительных процессах, оказывая противовоспалительное действие [6].

Согласно данным исследований N. Köstlin и соавт. [7], R. Nair и соавт. [8], MDSC представлена двумя пулами клеток: это гранулоцитарный тип GR-MDSC, имеющий сходство с нейтрофилами, и моноцитарный тип — MO-MDSC, имеющий сходство с моноцитами. GR-MDSC экспрессируют на своей поверхности CD11b, CD15, CD66, МО-MDSC — CD14+, HLA-DRlo [7, 8].

Исследованы различные механизмы активации MDSC. Наиболее подробно изучены истощение аргинина за счет экспрессии аргиназы I, индуцируемой синтазы оксида азота, а также выработка противовоспалительных цитокинов TGFb и IL-10, экспрессия ЦОГ-2 и синтез простагландинов. Мишенью для MDSC являются Т-клетки, NK-клетки. Кроме того, MDSC могут изменять функцию Т-клеток, приводя к выполнению ими супрессивной функции [9].

Первое описание MDSC сделано M. Young и соавт. в 1987 г. [10]. Оно касалось опухолевых заболеваний, при которых накопление MDSC приводило к ингибированию иммунного ответа и распространению опухолевого процесса. При дальнейшем изучении выявлено накопление MDSC при сепсисе, травмах, аутоиммунных заболеваниях, ожирении, старении и трансплантации. Резюмируя эти данные, следует отметить, что если для выживания организму необходима иммунная толерантность, накопление MDSC может быть выгодным для организма-хозяина.

MDSC во время физиологической беременности у животных впервые описаны в работе L. Mauti и соавт. в 2011 г. [11]. Показано, что усиление метастазирования опухоли на фоне беременности у мышей сопровождалось увеличением содержания MDSC, тогда как блокирование MDSC приводило к уменьшению метастазирования. Данные механизмы реализовались за счет влияния на NK-клетки. Позже группа ученых в 2014 г. выявила увеличение содержания GR-MDSC при физиологически протекающей беременности (более чем в 10 раз по сравнению с уровнем у небеременных), тогда как концентрация MO-MDSC существенных изменений не претерпевала [12, 13]. Подтверждением огромной роли в функционировании комплекса мать-плацента-плод такого внезародышевого органа, который возникает в процессе эмбриогенеза, является то, что уровень GR-MDSC в плаценте в 2—4 раза больше, чем в периферической крови. Большая часть регистрируется в ткани децидуальной оболочки и межжелудочковом пространстве плаценты. При патологическом течении беременности уровень GR-MDSC снижался соответственно тяжести состояния: преэклампсия, эклампсия и выкидыш. Интересен и тот факт, что при проведении эксперимента на лабораторных животных, заключавшегося в искусственном введении MDSC женским особям с привычными абортами, приводило к пролонгированию беременности [13]. Параллельно проведенное исследование группой ученых во главе с S.Ostrand-Rosenberg показало, что истощение MDSC на 4—5-й день мышиной беременности, соответствующее имплантации зиготы, полностью предотвращало успешное течение беременности [14]. Эти данные не противоречат результатам клинических исследований в том, что высокие уровни GR-MDSC предсказывают положительный исход после экстракорпорального оплодотворения [15]. Исследование MDSC при преэклампсии показало, что уровень GR-MDSC снижался в периферической крови и пуповинной крови пациенток по сравнению с уровнем здоровых небеременных женщин [12].

Согласно данным клинических исследований, MDSC можно выделить из нескольких источников: периферической крови матери, матки, децидуальной оболочки, крови плода. Определены два механизма ингибирования иммунитета путем MDSC. Первый — это ингибирование Т-клеток. Уровень GR-MDSC ингибирует влияние Т-клеток путем экспрессии ArgI, iNOS, IDO, которые продуцируют активные формы кислорода (АФК). Экспрессия ArgI приводит к снижению регуляции цепи CD3z на Т-клетках и к снижению пролиферации Т-клеток, в то время как ингибирование ArgI восстанавливало пролиферацию Т-клеток. Кроме того, показано, что наличие GR-MDSC в плаценте связано с заметным увеличением уровня АФК по сравнению с GR-MDSC с периферии [16]. Второй — это ингибирование NK-клеток. NK-клетки преобладают в децидуальной оболочке в ранние сроки беременности. MDSC может способствовать снижению цитотоксичности NK-клеток как системно, так и локально в матке. Механизмом ингибирования NK-клеток MDSC во время беременности является угнетение перфорина и подавление поверхностного рецептора NKG2D на NK-клетках [17].

При дальнейшем изучении механизма регуляции MDSC в организме беременных установлено, что индукция MO-MDSC осуществляется 17b-эстрадиолом в клетках человека [16]. Кроме этого, описана роль STAT3 в регуляции MDSC. Установлено, что STAT3 участвует в выделении MDSC с помощью эстрадиола и прогестерона, а так же HLA-G-опосредованной активации MDSC. Доказано, что недостаток фактора транскрипции 1α, индуцируемого гипоксией (HIF-1 α), приводило к снижению уровня MDSC во время беременности [18].

Углубленное изучение роли MDSC в развитии беременности, а точнее в толерантности к течению беременности, способствует определению возможностей корректировки высокого уровня миелоидного фактора в крови беременных. Согласно данным научных исследований, с этой целью могут быть использованы некоторые лекарственные препараты.

Глюкокортикоиды. Y. Zhao и соавт. индуцировали MDSC in vitro с помощью GM-CSF и дексаметазона. Адцептивный перенос дексаметазон-индуцированных MDSC мышам продлевал выживаемость аллотрансплантата сердца, вероятно, за счет повышения уровня iNOS и увеличения числа Treg-клеток [19]. Действительно, дексаметазон уже является признанным иммуносупрессивным препаратом, и эти результаты показывают, что часть его иммуносупрессивной активности, вероятно, опосредована влиянием на MDSC.

Простагландин Е2 (PGE₂). В сочетании с GM-CSF и IL-4 или IL-6 эффективно индуцирует MDSC ex vivo. Из четырех субрецепторов EP (EP1-4) PGE₂, как выяснилось, EP2 и EP4, а не EP1 и EP3, индуцируют развитие MDSC, указывая на важную роль сигнального пути аденилатциклазы с AMP/PKA/CREB. Кроме того, адцептивный перенос MDSC, генерируемый в присутствии селективного агониста рецептора EP4, ослаблял проявления воспаления дыхательных путей в мышиной модели астмы.

Рапамицин. Помимо иммунорегулирующих особенностей рапамицина и его способности генерировать MDSC in vitro для клеточной терапии, этот препарат также связан с рекрутированием и активацией MDSC in vivo. T. Nakamura и соавт. сообщили о длительной выживаемости аллотрансплантата сердца у мышей при приеме рапамицина, что, как установлено, связано с увеличением числа MDSC, особенно M-MDSC, и экспрессией iNOS [20].

β₂-агонисты. В последнее время исследованы возможности контроля острой реакции «трансплантат против хозяина» (GVHD) с помощью β₂-агонистов адренорецепторов на мышиной модели [21]. Лечение бамбутеролом (пролекарством селективного β₂-агониста тербуталина) значительно увеличивало количество MDSC и Treg-клеток, в то время как содержание эффекторных Т-клеток снижалось, а проявления GVHD уменьшались [6]. Все остальные механизмы действия исключены, а центральная роль β₂-адренорецепторов подтверждена.

Глюкозамин. Глюкозамин является важным субстратом для гликозилирования белков и липидов. Показано, что глюкозамин способствует генерации MDSC из клеток мышиного костного мозга in vitro, а также у мышей, получавших в течение 14 дней внутрибрюшинные инъекции глюкозамина. Кроме того, глюкозамин также увеличивал активность MDSC, подтвержденную анализами подавления Т-клеток и повышенными уровнями экспрессии Arg-1 и iNOS [22]. Дальнейший анализ показал, что этот эффект, вероятно, опосредован путями STAT3 и ERK1/2.

Однако не все указанные препараты обладают должной силой в отношении индуцирования MDSC либо противопоказаны при беременности. Еще в 2018 г. началось и находится в завершающей фазе исследование лекарственного средства IHB03. Препарат обеспечивает достаточную экспрессию MDSC и не противопоказан во время беременности.

Заключение

Преждевременные роды являются не только медицинской, но и социальной проблемой для каждого государства, так как оказывают непосредственное влияние на перинатальные потери, а поиск эффективных путей профилактики преждевременных родов способствует повышению рождаемости социально активных единиц.

Одним из главенствующих предикторов преждевременных родов являются данные иммунологического анализа, так как во время беременности иммунная система матери и плода балансирует между защитой от чужеродных бактерий и толерантностью организма матери к плоду. Главными клетками, обеспечивающими иммунный ответ, являются клетки-супрессоры миелоидного ростка, или MDSC.

Установлено, что увеличение содержания MDSC приводило к сохранению беременности, тогда как снижение — к преждевременным родам и абортам. В связи с этим проведение дальнейших клинических исследований, направленных на разработку лекарственных препаратов, способствующих блокировке патологической экспрессии MDSC, будет способствовать пролонгированию беременности и снижению перинатальных потерь.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.