Введение
Впервые случаи новой коронавирусной инфекции (COVID-19) зарегистрированы в 2019 г. в городе Ухань (КНР) [1]. С того времени инфекция распространилась по всему миру, и уже 1 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила о пандемии COVID-19. Новое заболевание явилось серьезным испытанием для систем здравоохранения многих стран, оказало значительное влияние на экономику и жизнь населения ввиду высокой контагиозности и частых осложнений [2]. Возбудителем COVID-19 является вирус SARS-CoV-2 из семейства Coronaviridae, который представляет собой оболочечный одноцепочечный РНК-вирус.
Влияние новой коронавирусной инфекции на репродуктивную функцию и здоровье населения сейчас активно изучается. Так, выяснено, что заболеваемость COVID-19 у беременных женщин выше в 3 раза по сравнению с остальной популяцией [3]. Кроме того, у беременных женщин чаще встречается тяжелое течение заболевания: возможно развитие критических состояний на фоне стабильного инфекционного процесса при COVID-19 [4]. Это может объясняться физиологическими изменениями иммунной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем во время беременности [5]. При инфекции, вызываемой родственными вирусами семейства Coronaviridae — SARS-CoV и MERS-CoV, наблюдается более высокий риск летального исхода и развития более тяжелых осложнений во время беременности [6, 7]. Предполагается, что новая коронавирусная инфекция может напрямую влиять на репродуктивное здоровье женщин путем активации ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (АПФ2), который экспрессируется в женских половых органах [8]. Кроме того, S-белок оболочки SARS-CoV-2, который позволяет вирусу прикрепляться и сливаться с плазматической мембраной, обладает высокой аффинностью к рецепторам АПФ2, чем пользуется вирус для проникновения в клетку [9]. Нельзя исключать влияния SARS-CoV-2 непосредственно на гаметы [10, 11]. Другим важным аспектом патогенеза COVID-19 является влияние уровня различных гормонов, в частности тестостерона, на риск инфицирования, тяжесть течения и исход заболевания. Так, во время вспышки тяжелого респираторного синдрома (SARS) в 2002 г. выявлено, что смертность у мужчин, соответственно имеющих более высокий уровень тестостерона, выше, чем у женщин, на 8,7% [12].
Женщины молодого возраста (18—35 лет) — активная социально-демографическая группа населения, репродуктивное здоровье которой является крайне важным ввиду наибольшей фертильности [13].
Цель исследования — оценить влияние перенесенной новой коронавирусной инфекции среднетяжелой и тяжелой степени на репродуктивное здоровье женщин молодого возраста.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 98 женщин, перенесших COVID-19 среднетяжелой и тяжелой степени, которые получали стационарное лечение в ГУ «Луганская многопрофильная больница №4» ЛНР (клиническая база ФГБОУ ВО «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки» Минздрава России) в период с января по декабрь 2021 г. Всем пациенткам назначена противовирусная терапия препаратом фавипиравир, 13 (13,3%) пациенткам назначена монокомпонетная антибиотикотерапия (цефтриаксон), 55 (56,1%) — двухкомпонентная (азитромицин + цефтриаксон), 29 (29,6%) — трехкомпонентная (азитромицин + цефтриаксон + левофлоксацин), 27 человек (27,6%) получили глюкокортикостероиды (дексаметазон), 19 пациенток (19,4%) — генно-инженерные биологические препараты (тоцилизумаб), также всем назначена антикоагулянтная терапия — фраксипарин. Критериями включения в исследования являлись возраст 18—35 лет, подтвержденное выздоровление от COVID-19 среднетяжелой или тяжелой степени. Критериями исключения были возраст младше 18 лет или старше 35 лет, отсутствие выздоровления от COVID-19, срок выздоровления менее 1 мес или более 5 мес, наличие острого или обострения хронического соматического заболевания. Все участники разделены на две группы: 1-я группа — женщины, перенесшие COVID-19 средней степени тяжести (n=63); 2-я группа — женщины, перенесшие COVID-19 тяжелой степени (n=35). Для верификации наличия COVID-19 использовался метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). Средний возраст женщин составил 28,5±5,6 года. На момент исследования менструация наблюдалась у 68 (69,4%) человек. Средний возраст менархе составил 13,4±1,7 года. В среднем количество беременностей составило 1,5±0,8, родов — 1,0±0,5. Гинекологические заболевания отмечались у 22 (22,5%) участников исследования: миома матки — у 11 (50,0%), эндометриоз — у 8 (36,4%), киста яичника — у 3 (13,6%). Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) до заболевания новой коронавирусной инфекцией принимали 14 (14,3%) женщин. Во время лечения COVID-19 все пациентки отказались от приема КОК и возобновили их прием после выздоровления.
В ходе исследования проанализированы данные медицинских карт стационарного и амбулаторного больного. Все участники дали информированное добровольное согласие на проведение исследования. Работа проводилась в соответствии с требованиями комитета по биомедицинской этике, основанными на положениях Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации об этических принципах проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов (2013 г.). С пациентками проведено клиническое интервью. Дополнительно оценивались уровни половых гормонов (общий тестостерон, гормон, связывающий половые гормоны (ГСПГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), эстрадиол, прогестерон) путем иммунохемилюминесцентного анализа (ИХЛА), который проводился с использованием автоматического иммунохемилюминесцентного анализатора Maglumi X3 («Shenzhen New Industries Biomedical Engineering Co., Ltd.», КНР) и набора для тестов на фертильность («Medcaptain Medical Technology Co., Ltd.», КНР). Статистический анализ был проведен в программе Statistica v. 12.5. Для описания полученного материала использовали показатели среднего значения и стандартного отклонения (M±SD). Нормальность распределения определяли тестом Шапиро—Уилка. Статистическую значимость различий между группами оценивали с помощью критерия Манна—Уитни (в случае количественного типа данных) и критерия χ2 Пирсона (в случае качественного типа данных). Статистически значимыми считали различия при p≤0,05.
Результаты и обсуждение
При опросе 71 (72,5%) пациентка отмечала нарушения менструального цикла после перенесенной новой коронавирусной инфекции. Характер нарушений менструальной функции у пациенток обеих групп представлен в табл. 1.
Таблица 1. Нарушения менструального цикла у пациенток, перенесших COVID-19
| Критерий | 1-я группа (n=63) | 2-я группа (n=35) | Величина χ2 | p |
| Наличие нарушений менструального цикла, n (%) | 31 (49,2) | 28 (80,0) | 8,91 | 0,002* |
| Продолжительность менструального цикла, дни | 32,4±5,6 | 37,5±10,8 | — | 0,001* |
| Продолжительность менструации, дни | 5,1±2,2 | 8,6±3,5 | — | 0,003* |
| Виды нарушений менструального цикла, n (%) | ||||
| олигоменорея | 23 (74,2) | 11 (39,3) | 9,48 | 0,002* |
| аменорея | 1 (3,2) | 9 (32,1) | 8,74 | 0,003* |
| атипичное маточное кровотечение | 7 (22,6) | 8 (28,6) | 0,28 | 0,597 |
Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения: M±SD, а также в виде абсолютных и относительных частот: n (%). * — p≤0,05.
Как видно из табл. 1, у пациенток, перенесших COVID-19 тяжелой степени, чаще наблюдались нарушения менструального цикла, в частности аменорея. Кроме того, у пациенток 1-й группы выявлена большая продолжительность менструального цикла и самой менструации. У пациенток 2-й группы чаще встречалась олигоменорея.
Оценка гормонального статуса позволила установить, что у пациенток, переболевших COVID-19 тяжелой степени, был статистически значимо выше уровень эстрадиола и общего тестостерона. Различия между другими показателями не были статистически значимыми. Средние значения уровней гормонов у пациенток обеих групп указаны в табл. 2.
Таблица 2. Гормональный статус пациенток, перенесших COVID-19
| Показатель | 1-я группа (n=22) | 2-я группа (n=14) | p |
| Общий тестостерон, нг/мл | 1,46±0,36 | 0,85±0,41 | 0,044* |
| ГСПГ, нмоль/л | 43,67±9,6 | 39,59±8,9 | 0,087 |
| ЛГ, мМЕ/мл | 6,34±3,5 | 6,01±3,8 | 0,245 |
| ФСГ, мМЕ/мл | 6,98±2,3 | 6,23±2,9 | 0,162 |
| Эстрадиол, пмоль/л | 541,29±218,87 | 368,54±234,95 | 0,000* |
| Прогестерон, нмоль/л | 5,82±2,7 | 5,96±2,11 | 0,347 |
Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения: M±SD. * — p≤0,05. ГСПГ — гормон, связывающий половые гормоны; ЛГ — лютеинизирующий гормон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон.
В целом результаты нашей работы согласуются с данными, имеющимися в литературе. Так, в работе Я.А. Парфеновой и соавт. указано, что у пациенток, перенесших коронавирусную инфекцию, статистически значимо чаще имелись нарушения менструального цикла, увеличение продолжительности цикла и самих менструаций, на что повлияла и тяжесть перенесенного заболевания [14]. При сравнении уровней половых гормонов статистически значимыми являлись различия в средних значениях уровней эстрадиола и тестостерона. Тема связи гормонального профиля с риском заболевания COVID-19, развитием осложнений и тяжестью течения остается спорной, так как ряд исследователей сообщают противоречивые сведения. В случае с тестостероном одни исследования говорят, что высокий его уровень усугубляет течение заболевания, другие — о большей частоте госпитализаций при низком уровне тестостерона [15—17]. Проблемой также является гендерный аспект. В исследовании A.E. Cinislioglu и соавт., включающем 358 COVID-19-позитивных мужчин, установлен статистически значимо более низкий уровень тестостерона по сравнению с контрольной группой [18]. В этом же исследовании говорится о связи низкого уровня тестостерона с потребностью в интенсивной терапии и уровнем летальности от COVID-19. Однако в ретроспективном когортном исследовании M. Schroeder и соавт. установлено отсутствие изменения уровня тестостерона у женщин с тяжелой степенью коронавирусной инфекции, что не согласуется с результатами нашего исследования и может объясняться малой гетерогенной выборкой пациентов в нашей работе [19]. В случае мужчин наблюдалось снижение уровня тестостерона при тяжелом течении заболевания. M. Schroeder и соавт. сообщают также о повышенном уровне эстрадиола при более тяжелой форме COVID-19 у женщин, что согласуется с нашими данными. Регрессионный анализ в этой работе показал связь между уровнем воспалительных цитокинов и эстрадиолом, то есть можно говорить о связи увеличения тяжести COVID-19 и уровня эстрадиола в рамках индуцирования опасных иммунных реакций (цитокинового шторма). О влиянии эстрадиола на иммунную систему путем активации B-лимфоцитов, дендритных клеток и NK-клеток при COVID-19 указывают A. Ramírez-de-Arellano и соавт. [20]. Несомненно, перечисленные гормоны влияют на менструальный цикл и репродуктивное здоровье женщины в целом, потому изменения гормонального статуса при COVID-19 ассоциируются с нарушениями репродуктивной функции. Дополнительное влияние на женское здоровье могут оказывать гормоны стресса, уровень которых в условиях пандемии имеет тенденцию повышаться в связи с ростом психологического стресса [21].
Выводы
Исследование подтвердило влияние новой коронавирусной инфекции на репродуктивное здоровье женщин молодого возраста, что проявлялось в виде различных нарушений менструальной функции, а также в изменении гормонального статуса. Однако в связи с малым размером выборки и ее разнородностью следует провести более обширное исследование с уточнением иммунологического статуса пациенток, оценки методов лечения и других факторов, способных повлиять на репродуктивную функцию.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.