Введение

Достижения в области вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) привели к значительному увеличению числа беременностей, но несмотря на большой прогресс в отборе эмбрионов и улучшении их качества, у многих пациентов все еще наблюдаются повторные неудачи имплантации. Одна треть неудач при имплантации может быть связана с эмбриональными причинами, в то время как неудовлетворительная рецептивность эндометрия и нарушения связи между эмбрионом и эндометрием составляют оставшиеся две трети таких исходов [1].

В последнее время появляется все больше данных, подтверждающих положительную роль аутологичной обогащенной тромбоцитами плазмы (PRP) в лечении эндометрия [2, 3]. PRP — это объем плазмы, полученный путем центрифугирования цельной крови пациента, в котором количество тромбоцитов превышает исходный уровень [2, 4].

При внутриматочной инфузии PRP многочисленные белки, факторы роста и цитокины, содержащиеся в тромбоцитах, воздействуют на эндометрий посредством стимуляции пролиферации клеток и неоангиогенеза, а также противовоспалительных свойств, что повышает вероятность успешной имплантации [2]. В большинстве исследований применяют PRP в клинических случаях пациенток с тонким эндометрием, повторной неудачей имплантации, хроническим эндометритом и синдромом Ашермана, поскольку, к сожалению, до сих пор не существует эффективного средства для устранения этих состояний. Отсутствие доказательных методов лечения указывает на актуальность проблемы.

Проведен поиск по базам данных PubMed, Cochrane Library. В результате использования комбинаций ключевых слов (PRP) AND (reproductive) идентифицировано 552 статьи; отобраны 47 работ, их данные включены в обзор литературы.

Внутриматочное введение PRP

Синдром Ашермана

При синдроме Ашермана, определяемым наличием внутриматочных спаек, повреждается базальный слой эндометрия, что вызывает дефицит регенерации эндометрия и внутриматочную адгезию [5]. После процедуры адгезиолизиса рецидив заболевания возникает в 3,1—23,5% случаев, а при изначально тяжелой степени выраженности процесса в 20—62,5% [6].

Внутриматочное введение PRP может улучшить функцию эндометрия, снизить частоту рецидивирования заболевания и способствовать клинической беременности у пациенток с синдромом Ашермана [7—9].

Систематический обзор и метаанализ исследований с включением 260 пациентов продемонстрировал, что применение PRP после гистероскопического адгезиолиза значительно коррелирует со снижением рецидива спаечной болезни и улучшением менструальной функции [10].

На базе отделения оперативной гинекологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России проведено исследование, включающее 60 женщин репродуктивного возраста с диагнозом «внутриматочные синехии» II—III степени, 20 пациенткам интраоперационно проводилось субэндометриальное введение PRP с последующим орошением полости матки PRP на 2-е и 3-и сутки после операции (патент RU 2 741 621 C1, опубликовано 01.28.21) в комбинации с комплексным послеоперационным лечением (включая антибактериальную, гормональную и физиотерапию), 40 пациентов отнесены к группе сравнения. Через 2 месяца после лечения проведены ультразвуковое исследование и контрольная гистероскопия. Установлено статистически более значимое увеличение толщины эндометрия при использовании PRP по сравнению с больными, получавшими лечение без PRP (p=0,03 и 0,04). Статистически значимые более выраженные изменения состояния полости матки выявлены при использовании PRP у больных со II степенью тяжести процесса (p=0,00005), тогда как у больных с III степенью тяжести процесса статистически значимых изменений не было [11, 12].

Тонкий эндометрий

Основываясь на том, что адекватная толщина эндометрия является критическим фактором для имплантации эмбриона, Y. Chang и соавт. провели исследование, в котором изучали эффекты PRP у женщин с тонким эндометрием (<7 мм) [13]. Полученные результаты продемонстрировали значительное увеличение толщины эндометрия у лиц, получавших инфузию PRP, по сравнению с показателями у лиц контрольной группы. M. Eftekhar и соавт. провели первое рандомизированное контролируемое исследование с участием 66 участников с тонким эндометрием. Они разделены на контрольную группу и группу PRP до переноса эмбрионов. Статистическая разница в толщине эндометрия отмечена у пациенток группы PRP после начальной внутриматочной инфузии аутологичной PRP по сравнению с показателями у пациенток контрольной группы (p=0,001), а также получена более высокая частота имплантации (p=0,002). Авторы также обнаружили более низкую частоту отмены цикла и более высокую частоту наступления беременности в группе PRP; однако этот результат не был статистически значимым [14].

В исследование H. Kim и соавт. (2019) включены женщины с двумя или более попытками экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и рефрактерным тонким эндометрием; сообщалось об улучшении показателей имплантации, наступления беременности и живорождения в результате применения PRP [15]. В 2023 г. H. Deng и соавт. опубликовали результаты систематического обзора и метаанализа, в котором оценивали влияние внутриматочной перфузии аутологичной PRP на исходы беременности у женщин с рецидивирующей неудачей имплантации (n=1555; 775 случаев и 780 контрольных наблюдений). Согласно представленным данным, у женщин, получавших лечение PRP, по сравнению с контрольной группой статистически значимо улучшились исходы беременности: клиническая частота наступления беременности (p<0,00001), частота биохимической беременности (p<0,00001), частота имплантации (p<0,00001), частота живорождений (p=0,0007), частота абортов (p=0,03) [16]. Эти данные дают основание предполагать, что PRP может улучшить исходы беременности у женщин с рецидивирующей неудачей имплантации в программах ВРТ. Имеющиеся данные показывают, что PRP стимулирует пролиферацию различных клеток эндометрия, включая эпителиальные клетки, стромальные фибробласты эндометрия и мезенхимальные стволовые клетки эндометрия [17—19]. Повышение экспрессии молекул адгезии и привлеченных стволовых клеток, а также увеличение миграции клеток эндометрия при инфузии PRP может, в свою очередь, стимулировать рост и восприимчивость эндометрия [17, 20]. Исследования показали, что после применения PRP в эндометрии обнаружен более высокий уровень экспрессии гена HOXA10, одного из основных эндометриальных маркеров рецептивности [21]. Таким образом, PRP, богатая факторами роста, может быть потенциальным решением для пациенток с бесплодием и тонким эндометрием, патофизиологически характеризующихся состоянием высокорезистентного кровотока и подавлением фактора роста эндотелия сосудов с неадекватным эпителиальным ростом и васкуляризацией [22—26].

И последнее, но не менее важное: лечение PRP, возможно, помогает уменьшить степень фиброза за счет подавления экспрессии факторов, с ним связанных, включая коллаген типа 1A (COL1A1), трансформирующий фактор роста β1 (TGFβ1), тканевой ингибитор металлопротеиназы-1 (TIMP1), в результате чего происходит увеличение количества мест для имплантации и частоты живорождений [27, 28]. Матриксные металлопротеиназы (MMP1, MMP3, MMP7 и MMP26), участвующие в регенерации тканей и заживлении ран посредством деградации внеклеточного матрикса и ремоделирования [29], активируются широким спектром цитокинов и факторов роста, обнаруженных в PRP [19]. Следовательно, при возникновении внутриматочных спаек, когда высвобождаются факторы, стимулирующие образование фиброзной ткани во внутриматочную среду, PRP может быть потенциально эффективной [27].

Внутрияичниковое введение PRP

Перспектива омоложения истощенного яичника была заманчивой с момента описания оогониальных стволовых клеток (ОСК) в коре яичника [30], что свидетельствует о возможности терапевтической стимуляции постнатального фолликулогенеза у субфертильных женщин. Один из принципов, лежащих в основе концепции омоложения яичников, заключается в том, что существует фиксированное количество фолликулов при рождении, которое снижается до состояния истощения, но популяция ОСК сосуществует в яичнике и может активироваться при определенных обстоятельствах [31]. Однако до сих пор спонтанная реактивация ОСК естественным образом in vivo в яичниках взрослого человека не считается возможной [32].

В исследовании Y. Niikura и соавт. (2009) трансплантация стволовых клеток яичников от старых мышей молодым привела к возобновлению их спонтанного оогенеза; это позволило предполагать, что старение или недостаточность яичников могут быть обращены вспять [33]. Дальнейшая работа выявила роль митохондрий в потере качества ооцитов, связанной со старением яичников [34]; действительно, методы пополнения митохондрий в состарившихся ооцитах в настоящее время изучаются как средство их омоложения [35]. Однако, как и в случае с ЭКО, усилия по улучшению качества яйцеклеток не затрагивают более широкие аспекты возрастной дисфункции яичников.

Впервые введение PRP для омоложения яичников описано K. Pantos и соавт. в 2016 г. Авторы заявили, что введение плазмы непосредственно в яичник может вызвать возобновление менструальных циклов у женщин с признаками климактерического периода. В исследование включены только 8 женщин, но это было первое сообщение об использовании PRP для омоложения яичников в перименопаузе [36]. В исследовании интраовариальной инъекции PRP у женщин с «бедным» овариальным ответом M. Farimani и соавт. выявили увеличение среднего количества ооцитов до и после инъекции PRP с 0,64 до 2,1 [37].

K. Pantos и соавт. проанализировали ведение пациентов с неудачной имплантацией после ЭКО в анамнезе, которые отказались от использования донорских яйцеклеток и прошли лечение аутологичной PRP яичников: беременность путем естественного зачатия достигнута в течение 2—6 мес после лечения [38]. В 2020 г. P. Melo и соавт. опубликовали результаты нерандомизированного исследования с участием 83 женщин с субфертильностью, из них 46 проводились внутрияичниковые инфузии аутологичной PRP, 37 участников отнесены к контрольной группе. Некоторые женщины в каждой группе вступили в программу ЭКО. У женщин, получавших инфузию PRP, наблюдалось значительно более высокое количество антральных фолликулов по сравнению с женщинами контрольной группы. Кроме того, качество эмбрионов было выше у пациентов после терапии PRP, хотя не было различий в скорости оплодотворения ооцитов у женщин обеих групп. Авторы пришли к выводу, что инъекции PRP в яичники действительно приводили к увеличению частоты наступления овуляций у субфертильных женщин и вызывали изменения в ооцитах, которые могут привести к повышению «качества» последующих эмбрионов. Как у пациенток группы ЭКО, так и у пациенток группы спонтанного зачатия у тех, кто получал терапию PRP, развилось 13 клинических беременностей по сравнению с 2 случаями у женщин контрольной группы [39]. С учетом сложности передачи сигналов и активации тромбоцитов точные детали того, как тромбоциты инициируют полный спектр своих физиологических эффектов, остаются неясными.

Одним из возможных объяснений наблюдаемых эффектов влияния PRP на яичник может быть то, что она действует проангиогенным образом [40] за счет действия цитокинов, высвобождаемых из тромбоцитов, включая, например, сосудистый эндотелиальный фактор роста, повышенная секреция которого сохраняется до образования желтого тела [41—44]. Другая важная составляющая высвобождения тромбоцитов — фактор роста тромбоцитов, который также участвует в регуляции формирования и созревания сосудов. Это продемонстрировано с помощью внутрияичниковой инъекции антител крысам по сравнению с действием фактора роста тромбоцитов, впоследствии наблюдалось снижение созревания фолликулов в сочетании с увеличением атрезии [45].

Таким образом, факторы PRP провоцируют неоангиогенез в ткани яичника и способствуют регенерации и реактивации ткани [37]. Этот потенциал также использовался для индукции ангиогенеза при аутологичной трансплантации яичников человека [46]. Кроме того, обнаружено, что показатели роста и выживаемости фолликулов из питательных сред с добавлением PRP были значительно выше, чем без нее; это доказывает, что PRP может поддерживать раннюю стадию развития фолликулов [47].

PRP может обеспечить легкодоступный, индивидуализированный и экономически эффективный комплекс проангиогенных, пролиферативных и провоспалительных факторов, которые могут стимулировать оогенез de novo и/или созревание фолликулов [32].

Побочные эффекты

Учитывая наличие сообщений о применении PRP у большого числа пациентов в течение длительного времени без каких-либо побочных эффектов, можно утверждать, что данный метод безопасен и имеет минимальный риск распространения заболевания и иммуногенных или аллергических реакций благодаря своему аутологичному источнику [48].

Заключение

Основываясь на данных литературы, можно сделать вывод о положительном и многообещающем влиянии обогащенной тромбоцитами плазмы на регенерацию эндометрия и овариальный резерв. Дополнительным преимуществом является аутологичность используемой плазмы крови, что снижает вероятность побочных реакций и эффектов. Применение обогащенной тромбоцитами плазмы может стать эффективной альтернативой для лечения женщин с низким фолликулярным резервом и нарушенной рецептивностью эндометрия.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Адамян Л.В.

Сбор и обработка материала — Антонова А.А., Пивазян Л.Г., Крылова Е.И.

Написание текста — Пивазян Л.Г., Крылова Е.И.

Редактирование — Адамян Л.В., Пивазян Л.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.