Введение

На данный момент вагинит остается одной из самых часто встречающихся патологий, с которой пациентки обращаются к гинекологам амбулаторного звена, занимая до 58% в структуре всех инфекционно-воспалительных заболеваний. Спектр вагинальной микрофлоры разнообразен: в норме во влагалище женщины обитает до 400 видов бактерий и вирусов, чем, возможно, и обусловлено развитие их симбиоза при формировании воспалительного процесса нижнего отдела гениталий в определенных условиях [1—6].

Принимая во внимание многочисленные исследования по влиянию различных микроорганизмов на развитие вагинита, ученые признают существование комбинаций микроорганизмов, являющихся предрасполагающим фактором клинической реализации вульвовагинитов смешанной этиологии [7—12]. Теории, доказывавшие этиологическую природу моноинфекции, после выявления полимикробного характера вагинита признаны несостоятельными, а термин «смешанный вагинит» устойчиво закрепился в научной среде. В литературных источниках отмечается тенденция к неуклонному росту смешанного вагинита в структуре вагинальных инфекций — до 60% в разных странах [13].

Из истории исследования смешанного вагинита

В течение долгого времени принято считать, что вся энергия микробов направлена на выполнение основных биологических целей: найти питательные вещества и воспроизвести себе подобных. Эволюционная целесообразность этих задач не вызывает сомнений, однако процесс оказался не столь примитивным, как представляли его исследователи еще в XX веке.

Первые публикации о том, что бактерии, вирусы и грибы способны на согласованные действия, появились чуть более полувека назад, и с тех пор постулат Роберта Коха «один микроб — одно заболевание» постепенно стал сдавать позиции. Так, в 1955 г. американский бактериолог Герман Гарднер (H.L. Gardner) в экспериментальном исследовании одним женщинам-добровольцам вводил чистую культуру Gardnerella vaginalis, а другим — «коктейль» из условно-патогенных бактерий. Результаты работы стали довольно неожиданными для того времени — оказалось, что монокультура условных патогенов редко вызывает заболевание [14].

Еще в начале XXI века существовало мнение, что смешанный вагинит — это сочетание бактериально-грибково-трихомонадной инфекции. Сейчас и ситуация, и представление о смешанном вагините изменились. Этиология смешанных вагинитов ассоциирована как с возможным присутствием инфекций, передающихся половым путем, так и с наличием условно-патогенной микрофлоры (аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы — грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli и др.), грамположительные кокки — стрептококки группы B (Streptococcus agalactiae), энтерококки (Enterococcus faecalis) и Staphylococcus aureus. Систематический обзор данных последних 10 лет, опубликованный в 2021 г. [15], показал выявленную в ряде исследований высокую частоту сочетания аэробного вагинита и бактериального вагиноза: 18,24% (A. Fan и соавт. [3]), 26,70% (M. Jahic и соавт. [2]), 42,85% (Q. Liang и соавт. [13]) и 54,90% (Z. Wang и соавт. [16]).

В России термин «смешанный вагинит» закреплен в проекте клинических рекомендаций 2021 г. «Воспалительные болезни шейки матки, влагалища и вульвы» Российского общества акушеров-гинекологов и определяется как воспалительное заболевание влагалища, вызванное как минимум двумя патогенами [17].

В чем же проблема смешанных вагинитов?

Смешанный вагинит предполагает одновременное присутствие нескольких возбудителей, что способствует выраженному нарушению вагинальной микробиоты и появлению более сложной клинической картины. Зачастую течение смешанного вагинита приобретает рецидивирующий характер с переходом в хронический воспалительный процесс [18]. Наличие многочисленных микроорганизмов при смешанном вагините «бросает вызов» иммунной системе хозяина по сравнению с воздействием одного микроба и формирует сложности микробиологической диагностики и терапии данного заболевания.

Смешанный вагинит — это своего рода терапевтический «челлендж». Возбудители в рамках смешанного вагинита объединяются в полимикробные ассоциации и могут защищать друг друга от антибактериальной терапии. Отмечаются значительные межвидовые взаимодействия отдельных микроорганизмов, антагонизм и синергизм бактерий в пределах биотопа, что способствует развитию резистентности к стандартной антибактериальной терапии [19]. При смешанном вагините формируется негативное влияние на местный иммунитет и более выраженное подавление собственной флоры. Этим предопределяются более выраженная тяжесть течения вагинита со склонностью к рецидивам, более сложная комбинация вагинальных симптомов и клинических проявлений.

M. Jahic и соавт. изучали клиническую картину аэробного вагинита и его ассоциаций с вагинальным кандидозом, трихомонадным вагинитом и бактериальным вагинозом [2]. Целью работы было выявление клинических особенностей аэробного вагинита и смешанной инфекции для повышения точности диагностики и эффективности лечения. Из 100 пациенток с признаками вагинита аэробный вагинит диагностирован у 51%, кандидозный (Candida albicans) — у 17%, бактериальный вагиноз — у 15%, трихомонадный кольпит — у 13%, их них у 21% пациенток аэробный вагинит диагностирован изолированно, а у 30% — в сочетании с другими возбудителями. Наиболее частыми причинами аэробного вагинита являлись E. coli (55%) и E. faecalis (52%). Аэробный вагинит сочетался с Candida albicans в 43% случаев, с T. vaginalis — в 30%, с бактериальным вагинозом — в 26%. Исследователи отметили отсутствие лактобактерий и повышение содержания лейкоцитов у 100% пациенток с аэробным вагинитом, что, безусловно, необходимо учитывать при подборе терапии.

W. Qi и соавт. представили последние данные по диагностике и лечению смешанного вагинита, развившегося в результате содружественного взаимодействия условно-патогенных микроорганизмов. Изучая патогенетические механизмы смешанного вагинита, авторы сосредоточились на антагонистических и синергических взаимодействиях [15]. Несколько микроорганизмов по-разному воздействуют на иммунную систему по сравнению с одиночным патогеном. Различные бактерии и грибы могут сосуществовать в организме хозяина, влияя друг на друга через синергические или антагонистические межвидовые взаимодействия, что и определяет характеристики микробиома влагалища у конкретной пациентки. Высказано предположение, что C. albicans может подавлять местный иммунный ответ хозяина, позволяя условно-патогенной Pseudomonas aeruginosa размножаться и приводить к появлению клинических симптомов [20].Клиническая картина смешанного вагинита может носить атипичный характер с наличием нескольких особенностей, характерных для разных видов вагинальной инфекции.

В последние годы появились данные о превалировании аэробов над анаэробами в структуре смешанного вагинита [22, 23]. По данным анализа этиологических факторов смешанного вагинита (см. рисунок), проведенного О.И. Маловой и соавт. за период 2017—2019 гг., наряду с резким снижением частоты выявления T. vaginalis и некоторым снижением частоты выявления грибов рода Candida и анаэробов отмечается значительное увеличение частоты выявления аэробных бактерий [24].

Этиология вагинальных инфекций (n=293) [24].

В литературе имеются данные о том, что инициирующими возбудителями вагинита являются именно аэробы, даже при наличии анаэробов, что подтверждено при лабораторном исследовании [25]. Такая концепция сформировалась по причине главенствующей роли аэробов в запуске цитокинового каскада реакций в воспалительном механизме над анаэробами, которые, наоборот, данные механизмы подавляют [1, 15, 26 —28].

Кроме того, научные изыскания последнего десятилетия доказали, что у 70% здоровых женщин G. vaginalis является частью нормальной микрофлоры наряду с Lactobacillus spp. [21]. По данным клинических рекомендаций, при отсутствии жалоб лечение дисбиоза влагалища нецелесообразно [10].

«Вагинит» или «вагиноз» определяются наличием или отсутствием клинических и лабораторных признаков воспалительного процесса. Поэтому основой для идентификации того или иного патологического состояния влагалища является наличие или отсутствие воспаления, а характер дисбиотических изменений принимают во внимание только во вторую очередь [25]. Бактериальный вагиноз не вызывает дизурию, диспареунию, зуд, жжение или покраснение и не сопровождается лейкоцитарной реакцией в вагинальном мазке [29]. Отсутствие воспалительной реакции обусловлено увеличением содержания интерлейкина-1, обладающего выраженным противовоспалительным эффектом, и снижением продукции интерлейкина-8, который вызывает миграцию нейтрофильных лейкоцитов к месту воспаления и индуцирует фагоцитоз во влагалищной среде [30]. Причиной различий может быть способность анаэробов (преобладающих при бактериальном вагинозе) к продукции короткоцепочечных жирных кислот, ингибирующих выработку провоспалительных цитокинов, что влияет на миграцию иммунных клеток и фагоцитоз, индуцирует апоптоз нейтрофилов [25].

W. Qi и соавт. предприняли попытку объяснить механизмы развития смешанного вагинита, одним из которых является образование смешанных биопленок, с помощью которых бактерии и грибы встроены во внеклеточный матрикс. Специфические характеристики смешанных биопленок, особенно их повышенная устойчивость к лекарственным препаратам и способность уклоняться от компонентов иммунного ответа хозяина, придают им большое клиническое значение [15]. Бактерии и грибы сосуществуют в организме хозяина, и характер межвидовых взаимодействий может предопределять судьбу микробных популяций [31]. Именно образование микробных ассоциаций по типу биопленок позволяет бактериям переносить разрушительные для монокультур условия внешней среды. Так, у «замурованных» в биопленку патогенных и условно-патогенных бактерий устойчивость к перекиси водорода возрастает в 5 раз, а к лактату — в 4—8 раз [32].

Внутри полимикробной ассоциации развиваются механизмы защиты от антибактериальной терапии с последующим формированием резистентности. Из-за негативного влияния на местный иммунитет, выраженного подавления собственной флоры и сложного взаимодействия микроорганизмов в полимикробной ассоциации у пациенток со смешанным вагинитом отмечается более выраженная тяжесть заболевания и возникают трудности в подборе эмпирической терапии [33]. Поэтому важно выбирать препараты с бактерицидными антибиотиками широкого спектра действия, которые влияют на большинство возбудителей вагинита и могут способствовать снижению антибиотикорезистентности [34].

Соответственно, препараты для терапии инфекционно-воспалительных заболеваний со смешанной этиологией должны не только обладать широким спектром антимикробного действия (включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, грибы рода Candida), но и не подавлять нормальную микрофлору влагалища.

В условиях возрастающей устойчивости грибов рода Candida к азольным антимикотикам сохраняется преимущество полиеновых антимикотиков (например, нистатина), поскольку резистентность к ним практически не развивается, в отличие от азолов [35].

Антибиотикорезистентность — ключ к разгадке?

На текущий момент мир вступил в постантибиотиковую эру. Проблема антибиотикорезистентности возведена в ранг государственной задачи. Правительство Российской Федерации утвердило стратегию борьбы с антибиотикорезистентностью на период до 2030 г. [36].

Так почему же возникает антибиотикорезистентность при лечении смешанного вагинита?

Основным звеном в терапии смешанного вульвовагинита, вызванного условно-патогенными микроорганизмами, является назначение курса антибактериального препарата. Но в связи с чрезвычайно широким, а порой и бесконтрольным применением системных антибиотиков во всех областях медицины, в том числе в гинекологии, во многих странах мира за последнее десятилетие наблюдается тенденция к выраженному росту устойчивости представителей аэробной микрофлоры к некоторым антибактериальным препаратам. Это создает большие трудности в терапии пациенток с воспалительными заболеваниями нижнего отдела генитального тракта, особенно с хроническим рецидивирующим течением смешанного вагинита [37]. Помимо этого, существующая возможность безрецептурного приобретения лекарственных препаратов в аптеках Российской Федерации и зачастую бесконтрольное самолечение способствуют развитию антибиотикорезистентности.

При обнаружении анаэробной флоры врачи, как правило, используют вагинальные формы, содержащие препараты группы 5-нитроимидазолов [38—40], не анализируя причину появления жалоб пациентки. Так, при выявлении избыточного роста условно-патогенных аэробных бактерий и незначительного увеличения уровня анаэробов (например, гарднерелл), наиболее вероятной причиной типичных жалоб является банальная инфекция. C. Alauzet в обзоре отметил, что, по данным A. Corentine и соавт., определен ген резистентности к 5-нитроимидазолам у ряда пациентов [41]. В сочетании с данными M. Verwijs и соавт. [42], которые описали неспособность 5-нитроимидазолов проникнуть в полимикробную биопленку, это объясняет повышение частоты рецидивирования при приеме данной группы препаратов. C. Lee и соавт. также доказали, что препараты группы 5-нитроимидазолов могут способствовать подавлению роста лактобактерий и бифидобактерий, тем самым почти 50% пациенток сталкиваются с рецидивом вагинита и неудовлетворенностью результатом назначенной терапии [43]. На фоне лечения смешанного вагинита 5-нитроимидазолами происходит подавление анаэробных возбудителей, при этом вагинальный тракт колонизируют аэробные условно-патогенные микроорганизмы, такие как Enterococcus spp, Streptococcus spp, а также S. aureus и E. coli [38, 44—46].

Принимая во внимание проблему антибиотикорезистентности, можно заключить, что для терапии смешанного вагинита будет уместным назначение топического препарата с широким спектром и бактерицидным действием на возбудителей. По сравнению с другими препаратами для местной терапии вагинальных инфекций (см. таблицу) только Полижинакс содержит в составе два антибиотика с разными механизмами действия на бактериальную клетку — полимиксин B и неомицин.

Препараты для местной терапии вагинита

Два антибактериальных компонента обеспечивают синергичное действие, направленное на элиминацию возбудителей вагинита [47]. Полимиксин B действует на грамотрицательные бактерии [48], а неомицин — на грамположительные и грамотрицательные, поскольку является антибиотиком широкого спектра действия [49]. В состав препарата также включен нистатин — антимикотик полиенового ряда с высокой активностью по отношению к грибам рода Candida, включая представителей Candida non-albicans. С учетом роста до 20% доли Candida non-albicans в структуре возбудителей вульвовагинального кандидоза [50, 51] применение местного препарата с нистатином обоснованно.

Синергия двух антибиотиков

Ассоциацию патогенов ликвидировать сложно, поэтому для лечения смешанной инфекции целесообразно использовать комбинированные лекарственные средства с широким спектром действия. К таким препаратам относится Полижинакс, содержащий два бактерицидных антибиотика синергичного действия — неомицин и полимиксин В. Неомицин — представитель группы аминогликозидов, необратимо ингибирует синтез белка в микробной клетке за счет связывания с рибосомами. Полимиксин B — циклический полипептид, который нарушает проницаемость цитоплазматической мембраны, приводя к лизису бактериальной клетки.

Всемирная организация здравоохранения назвала самые распространенные резистентные бактерии, среди которых E. coli и Klebsiella pneumoniae. За последние годы значительно выросла доля грамотрицательных бактерий и особенно E. coli, которая занимает более 45% в структуре возбудителей вагинита. Комбинация неомицина и полимиксина B позволяет действовать с удвоенной силой на возбудителей, в том числе на мультирезистентные грамотрицательные бактерии E. coli и K. pneumoniae [49, 50].

Полижинакс в лечении вагинальной инфекции

Клиническая эффективность препарата Полижинакс доказана как в российских, так и в международных исследованиях. Только за последние 5 лет более 30 млн пациенток в мире использовали Полижинакс, более 5 тыс. женщин приняли участие в клинических исследованиях, опубликовано более 90 статей.

В международном многоцентровом исследовании PRISM (2019), проведенном в четырех европейских странах, Полижинакс продемонстрировал высокую клиническую эффективность при лечении разных видов вагинальной инфекции, в том числе эффективность 87,7% при лечении смешанного вагинита [52].

Более того, Полижинакс способствует созданию благоприятных условий для восстановления нормоценоза влагалища, что позволяет не только сохранять лактобактерии, но и увеличивать их рост [38]. Это подтверждено в исследовании C. Neut и соавт., в котором показано, что Полижинакс сохраняет рост трех основных лактобактерий — Lactobacillus crispatus, Lactobacillus gasseri и Lactobacillus jensenii, входящих в состав нормальной микробиоты влагалища женщин репродуктивного возраста [53]. В.Е. Радзинский и соавт. оценивали эффективность препарата Полижинакс в лечении вульвовагинитов, вызванных аэробной и смешанной микрофлорой у женщин репродуктивного возраста, которые получали Полижинакс по 1 капсуле интравагинально на ночь в течение 12 дней. Эффективность терапии оценивали по клиническим данным, результатам расширенной кольпоскопии, pH-метрии, состоянию микробиоценоза влагалища путем определения основных групп условно-патогенных микроорганизмов методом количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени. На основании результатов исследования обоснована эффективность 12-дневного курса лечения препаратом Полижинакс как оптимального для полной элиминации возбудителей и снижения частоты рецидивов при аэробном и смешанном вульвовагинитах. Отмечено, что Полижинакс не вызывает элиминации лактобактерий, а значительное снижение pH влагалищной среды у 97,2% пациенток после лечения создает оптимальные условия для роста собственной лактофлоры [38].

C. Boisnic и соавт. проводили сравнительную оценку противовоспалительного эффекта комплексных препаратов для интравагинального лечения. Отмечено сопоставимое снижение уровня маркеров воспаления ИЛ-8 и фактора некроза опухоли альфа на фоне применения как препарата Полижинакс, так и препарата, содержащего глюкокортикоид [54].

В исследовании J.M. Bohbot и соавт. получено уменьшение проявления симптомов (жжения во влагалище, зуда и дискомфорта в области вульвы) уже на 2-й день после начала терапии препаратом Полижинакс [52, 55].

Таким образом, можно выделить два основных подхода к лечению смешанного вагинита: 1) элиминация патогенов — аэробов, провоцирующих воспалительную реакцию и клинические проявления; 2) создание условий для восстановления нормальной флоры влагалища [24]. Без восстановления нормоценоза влагалища отмечается высокий процент рецидивов заболевания, который может достигать 30—40% [56].

Заключение

Повышение распространенности смешанного вагинита, вызванного аэробно-анаэробной флорой, обусловливает необходимость обновления подходов к лечению. Основной целью предписываемого курса лечения должно быть воздействие на аэробную флору путем местного применения бактерицидных антибиотиков широкого спектра действия, обеспечивающих элиминацию возбудителей и предотвращение развития резистентности условно-патогенных бактерий. По мере воздействия на основной этиологический фактор (аэробы) лечение должно создавать условия для развития собственной лактофлоры.

Комплексный препарат Полижинакс, содержащий неомицин, полимиксин В и нистатин, обладает высоким клиническим эффектом в терапии смешанного вагинита, обеспечивая быстрое бактерицидное действие на возбудителей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.