Введение

Сущностью инфекционного процесса выступает диалектическое взаимодействие микроорганизма и макроорганизма. Возникновение, развитие и исход этого процесса определяются как набором признаков и свойств возбудителя, характеристиками местного и системного иммунитета, так и анатомо-физиологическими особенностями конкретного локуса — точки приложения воздействия патогена. Все это справедливо также в отношении инфекционно-воспалительного поражения маточных труб (МТ), последствия которого — бесплодие и эктопическая беременность — имеют большое медико-социальное значение [1, 2]. В основе развития бесплодия и эктопической беременности лежат различные механизмы повреждения МТ. Так, поражение реснитчатого эпителия, выполняющего важнейшие функции в обеспечении фертильности, такие как транспорт гамет и плодного яйца, приводит к повышению риска бесплодия и эктопической беременности [3, 4]. При наличии хронического воспаления в МТ наблюдается уменьшение соотношения мышечных и соединительнотканных элементов в пользу последних, а также снижение количества интрамуральных сосудов в стенке МТ [5]. Кроме того, вовлечение серозной оболочки МТ при воспалительных заболеваниях органов малого таза (ВЗОМТ) является одним из важнейших факторов, способствующих развитию спаечного процесса в малом тазу, формированию перегибов МТ и ее облитерации [6, 7]. Наличие воспаления в МТ может сопровождаться нарушением нормальной моторики органа, имеющей большое значение для сохранения фертильности. Интерстициальные пейсмейкерные клетки (телоциты), описанные у человека в различных органах [8, 9], в том числе обнаружены в МТ [10, 11]. Наличие в МТ воспаления, особенно хронического, сопровождается деструктивными изменениями в телоцитах, они теряют интерстициальную трехмерную структуру и контакты с соседними клетками [12]. Подобные изменения интерстициальных пейсмейкерных клеток (Cajal-like type of tubal interstitial cells) выявляются в истмических сегментах МТ при трубной эктопической беременности в виде нарушения целостности сети, образованной этими клетками, уменьшения количества их межклеточных контактов и более слабого окрашивания самих клеток при иммуногистохимическом исследовании [13].

Кроме того, в настоящее время рассматривается возможность наличия ассоциации между инфекционно-воспалительным поражением МТ и развитием опухолевой патологии. В этом отношении особое внимание приковано к фимбриальному отделу МТ. Известно, что на дистальные отделы МТ ложится значительная часть функциональной нагрузки органа — это подтверждается их более сложным морфологическим устройством и присутствием в этой зоне целого ряда биологически активных регуляторных субстанций [14, 15]. В настоящее время изучение трубно-перитонеальной переходной зоны между реснитчатым эпителием фимбриальной части МТ и мезотелием ее серозной оболочки представляет значительный научный интерес наряду с другими переходными зонами (шейки матки, прямой кишки и прочими) [16]. Анатомически МТ расположена близко к яичнику, и мюллеров эпителий в этом месте тесно соприкасается с мезотелием яичника и брюшины [17]. Предполагается, что метапластические процессы в переходном эпителии данной области могут быть ассоциированы с развитием ряда опухолей яичника [18]. Кроме того, фимбриальный отдел МТ в значительной мере подвержен действию неблагоприятных факторов, в частности инфекционных [17]. Персистирующие инфекции вызывают хроническое воспаление, стимулируют процессы ангиогенеза и иммунный ответ, что может рассматриваться как часть патогенеза опухолей яичника [19]. По данным L.M. Stewart и соавт. (2020), описавших исследование с участием 441 382 женщин, наличие ВЗОМТ связано с повышенным риском развития серозных пограничных опухолей яичников и серозной карциномы яичников низкой степени злокачественности [20]. В настоящее время ведется активный научный поиск микроорганизмов-кандидатов, которые могут играть этиопатогенетическую роль в развитии опухолей яичников. Одной из таких попыток стало исследование S. Banerjee и соавт. (2017), которое показало, что в образцах материала рака яичников обнаружены вирусы семейств Retroviridae, Hepadnaviridae, Papillomaviridae, Flaviviridae, Polyomaviridae, Herpesviridae и другие. Среди бактерий обнаружены представители Proteobacteria, Firmicutes, в меньшей степени — Bacteroidetes, Chlamydiae, Actinobacteria, Fusobacteria, Spirochaetes, Tenericutes. Тем не менее вопрос причинности в данной ситуации по-прежнему остается открытым, ведь обнаружение определенных микроорганизмов в малигнизированной ткани яичника еще не доказывает их участие в этиопатогенезе заболевания, поскольку эти же микроорганизмы могут быть обнаружены в нормальной, неизмененной ткани. Кроме того, предполагается, что микроокружение опухоли само по себе может создавать условия, благоприятные для персистенции ряда микроорганизмов [19, 21]. Все это открывает большие перспективы для дальнейшего научного поиска в области онкогинекологии.

Таким образом, МТ представляют собой уникальный орган, который, с одной стороны, хорошо защищен от внешних воздействий ввиду своего анатомического расположения высоко в малом тазу, с другой стороны, является достаточно уязвимым. Описание роли микроорганизмов в повреждении МТ и рассмотрение механизмов этого повреждения с современных позиций является целью данного литературного обзора. Для получения информации из научных публикаций использованы базы данных PubMed, MEDLINE, национальный цифровой ресурс «РУКОНТ», научная электронная библиотека eLIBRARY.RU. С применением ключевых слов на русском и английском языках («маточная труба», «хламидийная инфекция», «гонококковая инфекция», «генитальный герпес», «цитомегаловирусная инфекция» и т.д.) осуществлен поиск и выбрана подборка статей, отвечающих тематике настоящего обзора, с наиболее исчерпывающими и актуальными данными.

Хламидии

Chlamydia trachomatis — грамотрицательная облигатная внутриклеточная бактерия с характерным для хламидий уникальным жизненным циклом, включающим чередующиеся внутри- и внеклеточные формы [22, 23]. При определении способности микроорганизмов к распространению в верхние отделы полового тракта C. trachomatis оказалась лидером, опередив гонококки и представителей семейства Mycoplasmataceae [24]. Элементарные тельца хламидий адсорбируются на поверхности чувствительных клеток с последующим эндоцитозом. Впоследствии элементарное тельце может погибнуть под действием лизосомальных ферментов или сохраняет свою жизнеспособность. Приблизительно через 4—6 ч после инфицирования элементарные тельца вступают в цикл развития [22]. Описано наличие локального прямого цитотоксического действия хламидий, выражающегося в потере микроворсинок и разрушении межклеточных контактов при прикреплении элементарных телец к клеткам слизистой оболочки МТ в эксперименте. Через 24 ч после заражения определяется разрушение эпителиальных клеток с высвобождением элементарных телец хламидий [25]. S. Jerchel и соавт. (2012) в МТ, полученных от пациенток после гистерэктомии, при инфицировании ex vivo сероваром D C. trachomatis через сутки наблюдали похожие изменения в виде набухания и лизиса клеток эпителия с присутствием элементарных и ретикулярных телец хламидий [26]. Ряд авторов экспериментально установили, что наибольшему повреждению подвергаются реснитчатые клетки [27, 28]. Немаловажная роль в повреждении МТ принадлежит иммунологическим механизмам. Еще D.L. Patton и соавт. (1983), изучая проявления острого хламидийного сальпингита, полученного в эксперименте на обезьянах, обратили внимание на то, что дегенеративные изменения клеток эпителия МТ происходили в условиях тесного сближения с лимфоцитами [27]. При лизисе пораженных эпителиальных клеток происходит высвобождение интерлейкина (ИЛ)-1 — исходного провоспалительного цитокина при данной инфекции, который опосредует секрецию ИЛ-8, что может обеспечивать миграцию нейтрофилов и формирование клеточного инфильтрата, а также способствует продукции цитокинов соседними интактными клетками [22, 28]. ИЛ-10, обладающий противовоспалительным действием, в эксперименте ex vivo уменьшает повреждение тканей, индуцированное C. trachomatis [28]. Хламидийная инфекция МТ способствует выработке фактора некроза опухоли (ФНО)-α, который может стимулировать продукцию других цитокинов и влиять на развитие иммуноопосредованного повреждения МТ [29]. Интерферон (ИФН)-γ оказывает дозозависимое влияние на течение хламидийной инфекции: в опытах in vitro при отсутствии ИФН-γ хламидии формируют типичные элементарные и ретикулярные тельца, а при воздействии пониженных концентраций хламидии, испытывающие стрессорное воздействие, формируют атипичные, персистирующие формы, которые сохраняют жизнеспособность, но не образуют элементарных телец [23, 30]. Важная роль в поражении МТ также принадлежит белку теплового шока хламидий с молекулярной массой 60 кДа (HSP60). Он является высококонсервативным белком, имеющим общие антигенные эпитопы как у прокариот, так и у эукариот [22, 23, 31], что обусловливает возможность перекрестной иммунологической реактивности и может привести к аутоиммунизации [22, 32]. Лимфоциты, выделенные от женщин с наличием сальпингита в анамнезе, могут демонстрировать пролиферативный ответ на HSP60 и ряд синтетических пептидов, соответствующих консервативным эпитопам хламидийного и человеческого HSP60 [33]. Хламидии при персистирующей инфекции в эксперименте экспрессируют белок HSP60 и выделяют его во внеклеточное пространство [23, 30]. Высвобождение этого белка при персистирующей хламидийной инфекции может приводить к воспалительному повреждению МТ вплоть до рубцовых изменений и окклюзии МТ [23, 34]. Инфекция C. trachomatis может служить причиной нарушения репродуктивного потенциала женщины. Хламидийная инфекция является статистически значимым фактором трубного бесплодия, риск которого возрастает в 4 раза [35]. N. Begum и соавт. (2017) приводят описание органов малого таза, в том числе МТ, у женщин с бесплодием и сохранной функцией яичников, имеющих IgG к C. trachomatis. При лапароскопическом исследовании обнаружены признаки воспаления в МТ, присутствие гидросальпинксов в одной или в обеих МТ, в ряде случаев — нарушение проходимости МТ [36]. Установлено статистически значимое более частое выявление C. trachomatis в МТ методом полимеразной цепной реакции у пациенток с эктопической беременностью (27,4%; p=0,001) по сравнению с пациентками контрольной группы [1]. M. Vivoda и соавт. (2014) показали, что при эктопической беременности IgG к хламидийному белку HSP60 определяются статистически значимо чаще (37,5%; p=0,028) [37], как отмечено ранее, HSP60 играет важную роль в персистенции хламидий. Исследование S.F. Ahmad и соавт. (2018) посвящено поиску механизмов возникновения эктопической беременности при хламидийной инфекции, в ходе которого обнаружено усиление экспрессии интегрина β-1 в МТ под воздействием C. trachomatis, что повышает вероятность прикрепления плодного яйца в МТ [38]. Изучается влияние хламидий на перистальтику МТ, обеспечивающую продвижение женских гамет и плодного яйца. R.E. Dixon и соавт. (2010) на мышиной модели хламидийной инфекции МТ с Chlamydia muridarum показали, что развитие инфекционного процесса способствует потере спонтанной активности специализированных клеток — oviduct interstitial cells of Cajal — и повреждению сформированной ими сети. Самые ранние подобные изменения начинались в ампулярном отделе МТ, позже вовлекались остальные отделы. При разрешении инфекционного процесса активность клеток, генерирующих импульсы, восстанавливалась. Авторы объясняют эти нарушения воздействием оксида азота (NO) вследствие активации индуцибельной NO-синтазы в макрофагах в условиях хламидийной инфекции [39]. В настоящее время активно идет поиск наличия или отсутствия ассоциации хламидийной инфекции с онкогинекологической патологией. В работе S. Jonsson и соавт. (2020) не найдена статистически значимая взаимосвязь между обнаружением серологических маркеров инфекции C. trachomatis и последующим развитием серозной карциномы яичников высокой степени злокачественности [40]. A. Idahl и соавт. (2020), напротив, установили ассоциацию между выявлением антител к белку теплового шока C. trachomatis HSP60-1 и более высоким риском развития как эпителиального рака яичников в целом, так и серозных карцином. Выявление антител к белку хламидий Pgp3, в свою очередь, связано с более высоким риском развития муцинозной карциномы [41]. M. Laban и соавт. (2019) установили, что ДНК C. trachomatis обнаружена в 84% образцов тканей пациенток с серозной карциномой МТ высокой степени злокачественности [42]. Тем не менее для установления роли хламидийной инфекции в отношении риска развития злокачественных опухолей МТ и яичников требуются дальнейшие расширенные исследования.

Гонококки

Neisseria gonorrhoeae — неподвижный грамотрицательный диплококк бобовидной формы, не образующий спор. Данный возбудитель обладает тонкими длинными пилями, которые обусловливают способность прикрепляться к эпителию, в частности к эпителиальной выстилке МТ [43]. Гонококки прикрепляются и инвазируют почти исключительно клетки эпителия МТ без ресничек — секреторные клетки, размножаются внутри этих клеток, после чего могут проникать в подлежащие ткани. Тем не менее повреждению подвергаются преимущественно реснитчатые клетки. В первую очередь происходит их слущивание [4, 44]. Патогенное действие гонококков на реснитчатые клетки обеспечивается продукцией гонококкового эндотоксина — липополисахарида, который присутствует внутри гонококков в виде липоолигосахарида, а также высвобождением растворимых фрагментов пептидогликана [4, 45]. Показано, что воздействие гонококков и их эндотоксина in vitro снижает двигательную активность ресничек вплоть до полного ее прекращения (цилиостатический эффект) еще до ультраструктурных изменений клеток [3, 46]. После воздействия гонококкового липополисахарида через 1—2 ч он выявляется в цитоплазме реснитчатых и секреторных клеток в виде везикулоподобных структур, затем через 12 ч происходит слущивание реснитчатых клеток [3, 47]. В присутствии мономерных фрагментов пептидогликана N. gonorrhoeae тоже наблюдается слущивание реснитчатых клеток, что продемонстрировано на органной культуре МТ человека [48]. Фрагменты пептидогликана и эндотоксин гонококков распознаются иммунной системой макроорганизма как патоген-ассоциированные микробные паттерны и индуцируют иммунный ответ [4]. В эксперименте на эксплантах МТ в присутствии N. gonorrhoeae показано увеличение продукции провоспалительных цитокинов ИЛ-1α, ИЛ-1β, ФНО-α. Воздействие рекомбинантного ФНО-α, оказывающего дозозависимый повреждающий эффект на слизистую оболочку эксплантов МТ, воспроизводит типичные для гонококковой инфекции изменения эпителия МТ [49, 50]. Кроме того, инфекция N. gonorrhoeae способна индуцировать апоптоз в эпителии МТ через ФНО-α-зависимый механизм, что может усиливать клеточное и тканевое повреждение при гонококковом сальпингите [51]. N. gonorrhoeae могут влиять на структурную целостность эпителиального покрова за счет влияния на E-кадгерин и β-катенин в адгезионных межклеточных контактах, что продемонстрировано в экспериментальной инфекции на культуре эпителиальных клеток [4, 52]. Гонококковая инфекция может влиять на состояние внеклеточного матрикса, например, за счет изменения продукции матриксных металлопротеиназ. Согласно N.E. Juica и соавт. (2017), в условиях гонококковой инфекции in vitro наблюдается повышение экспрессии матриксной металлопротеиназы 8-го типа, что может способствовать повреждению МТ [53]. ВЗОМТ с участием N. gonorrhoeae может стать причиной рубцовых изменений, нарушения проходимости МТ и последующего риска развития бесплодия и эктопической беременности [54]. Описаны изменения придатков матки при гонококковой инфекции в виде гидро- и пиосальпинксов. В инфекционно-воспалительный процесс с участием N. gonorrhoeae может вовлекаться и тесно примыкающий к МТ яичник, входными воротами при этом чаще служат фолликул или желтое тело. При прогрессировании гнойно-воспалительного процесса экссудат, содержащий большое количество фибрина, способствует формированию спаек между МТ, яичником и соседними органами [43]. Изучение механизмов нарушений фертильности, вызванных гонококками, продолжается, вместе с тем доказано, что свой вклад вносит поражение реснитчатого эпителия МТ, участвующего в продвижении гамет и оплодотворенных яйцеклеток [3].

Вирусы

В настоящее время активно изучается взаимосвязь присутствия вирусов в МТ и развития акушерско-гинекологической патологии. В качестве претендентов исследователями рассматривается ряд вирусов: вирус простого герпеса 2-го типа (ВПГ-2), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус папилломы человека (ВПЧ). С одной стороны, МТ, сравнительно высоко расположенные в полости малого таза, в обычных условиях достаточно хорошо защищены от ВПГ-2 [55]. С другой стороны, имеются данные о том, что генитальный герпес у женщин может иметь различные проявления, включая герпетический сальпингит, даже при отсутствии в анамнезе характерных герпетических высыпаний на половых органах [56]. В литературе представлено описание клинического случая герпетического сальпингита. При этом у пациентки, перенесшей ранее гистерэктомию, фимбриальный конец МТ обнаружен во влагалище. Подобное нарушение топографо-анатомических взаимоотношений способствовало реализации инфекционного процесса с участием ВПГ-2 и МТ [55]. Согласно исследованию L.M. Clarke и соавт. (1997), ВПГ не выявлен в образцах операционного материала (МТ, яичники), полученного от женщин с ВЗОМТ, однако в 5 из 22 таких образцов обнаружен ЦМВ, при этом в операционном материале женщин без ВЗОМТ ЦМВ не выделен. Разница оказалась статистически значимой, что позволило авторам сделать вывод о предположительной патогенетической роли данного вируса [57]. E. Paradowska и соавт. (2019) обнаружили присутствие ДНК ЦМВ в 70% образцов тканей эпителиального рака яичников, а присутствие ДНК ВПЧ — в 74% таких образцов, что оказалось статистически значимо выше, чем при наличии доброкачественных новообразований (p≤0,01). ЦМВ или ВПЧ при этом в ряде случаев выявлены и в МТ. Инфекция, вызванная ВПЧ 16-го типа, определена в 70% случаев эпителиального рака яичника. Почти у 60% пациентов с эпителиальным раком яичников в образцах тканей выявлено наличие обоих вирусов. Авторы пришли к выводу о том, что эти вирусы могут служить потенциальными факторами риска развития эпителиального рака яичника [58]. На сегодняшний день продолжается исследование влияния вирусного поражения МТ на репродуктивную функцию женщины. В работе S.A. Batwa и соавт. (2016) ЦМВ удавалось выявить методом полимеразной цепной реакции в образцах МТ при эктопической беременности (21,4%) чаще, чем в контрольных образцах (5,9%). В 66,6% случаев у пациенток с наличием эктопической беременности и выявленным ЦМВ в МТ имело место повышение экспрессии эндотелиальной и индуцибельной NO-синтаз. На основании полученных результатов авторы сделали вывод, что наличие ЦМВ-инфекции в МТ, повышая уровень экспрессии соответствующих ферментов в эпителии, может привести к риску развития эктопической беременности [59]. В работе A.M. Ashshi (2016) частота обнаружения ЦМВ в МТ пациенток с эктопической беременностью также выше, чем в группе контроля (22,9% по сравнению с 8,2%; p=0,01). Усиление экспрессии ИЛ-6, его рецептора, а также gp-130 и STAT3, участвующих в передаче сигнала клетке, наблюдалось при наличии ЦМВ-инфекции в МТ, эктопической беременности и сочетании этих двух состояний. Авторы предположили, что присутствие ЦМВ-инфекции в МТ может способствовать имплантации плодного яйца за счет увеличения экспрессии ИЛ-6, его рецептора и соответствующих молекул, участвующих в передаче сигнала [60]. В большинстве всех этих работ авторы отметили необходимость проведения дальнейших расширенных исследований, а также поиска дополнительных патогенетических механизмов развития патологии репродуктивной системы при вирусном поражении МТ.

Другие возбудители

Принято считать МТ в норме стерильными. В противовес существующей концепции высказаны предположения о том, что даже при отсутствии инфекционного процесса и воспаления МТ могут содержать резидентную микрофлору [61]. Для микробиома верхних отделов генитального тракта оказались характерны более высокое видовое разнообразие и более низкая биомасса по сравнению с микробиомом влагалища. В целом для репродуктивной системы женщин типично заселение аэробами и факультативными анаэробами, а для ее верхних отделов оказались характерными бактерии, которые, кроме того, дают рост в слабощелочной среде [62]. В работе E.S. Pelzer и соавт. (2018) в МТ обнаружены бактерии родов Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Lactobacillus spp., Pseudomonas spp., Burkholderia spp., Propionibacterium spp., Prevotella spp. Кроме того, выявлен ряд различий между микробными сообществами правой и левой МТ, а также между анатомическими отделами МТ. Тем не менее микробиом МТ у здоровых женщин еще только предстоит изучить [61]. Значительным ограничением в изучении микробиома МТ у полностью здоровых женщин служит то, что взятие исследуемого материала обычно происходит во время проведения оперативных вмешательств [62].

Рассмотрение этиологической роли различных представителей микрофлоры, в том числе условно-патогенных, в литературе представлено достаточно широко, в частности в рамках описания клинических случаев. Escherichia coli, Bacteroides spp., Streptococcus spp. относятся к самым частым возбудителям, выявляемым в операционном материале при тубоовариальном абсцессе (ТОА) [63]. K. Goodwin и соавт. (2013) привели описание клинического случая ТОА у 13-летней девочки, не живущей половой жизнью. Из исследуемого материала выделена E. coli, авторы предположили транслокацию возбудителя из пищеварительного тракта [64]. Описан случай развития ТОА у 13-летней пациентки вне связи с инфекциями, передающимися половым путем. Микробиологическое исследование выявило присутствие Streptococcus viridans и Peptostreptococcus, которые могут входить в состав микрофлоры влагалища [65]. Не следует забывать о топографическом расположении придатков матки и возможности развития ТОА как осложнения аппендицита, болезни Крона и дивертикулита [66]. Описан случай выделения Pseudomonas aeruginosa из ТОА у 35-летней женщины с внутриматочным контрацептивом [67]. В литературе имеются сообщения о стафилококковой этиологии ТОА. Например, представлен случай развития хронического ТОА, вызванного Staphylococcus aureus, у женщины 40 лет, в анамнезе которой были операция кесарева сечения и двусторонняя перевязка МТ за 10 лет до этого [68]. Говоря об участии гноеродной микрофлоры, можно вспомнить, что золотистый стафилококк и синегнойная палочка способны формировать биопленки, в которых биополимерный матрикс служит защитой от воздействия иммунных факторов и антимикробных препаратов для бактерий [69, 70]. Это может иметь большое значение для выбора тактики лечения.

Заключение

Таким образом, в настоящее время активно продолжается детальное исследование роли микроорганизмов в развитии патологии маточных труб, а также изучение связи между их инфекционным поражением и возникновением заболеваний женской половой системы в целом. Развитие репродуктивных нарушений происходит вследствие прямого и/или опосредованного поражения реснитчатого эпителия; нарушения нормальной моторики маточной трубы из-за индуцированного инфекцией повреждения интерстициальных пейсмейкерных клеток, воздействия оксида азота и т.д., формирования рубцовых изменений маточных труб, их окклюзии и развития спаечного процесса в малом тазу. Как показали исследования последних лет, поиск патогенетических механизмов инфекционно-воспалительного поражения маточных труб и его осложнений остается актуальным. Перспективным является изучение вирусного поражения маточных труб, особенно в контексте канцерогенеза. Не менее важным и актуальным представляется продолжение изучения качественных и количественных характеристик микробиома фаллопиевых труб, а также возможного влияния различных микроорганизмов, населяющих маточные трубы, на развитие патологии репродуктивной системы.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Пешиков О.В., Пешикова М.В.

Сбор и обработка материала — Пешиков О.В., Пешикова М.В.

Написание текста — Пешиков О.В., Пешикова М.В.

Редактирование — Пешиков О.В., Пешикова М.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.