Гормональный профиль жительниц Европейского Севера с разными уровнями тиреотропного гормона

Известно, что нарушение или изменение активности одной из эндокринных желез зачастую сопровождается более или менее выраженными изменениями других сопряженных функций в связи с пермиссивным действием гормонов [1]. Так, щитовидная железа, являясь важнейшим элементом эндокринной системы, оказывает существенное влияние на репродуктивную функцию женщин. Связь этих систем осуществляется благодаря как наличию общих центральных механизмов регуляции [1—3], так и присутствию специфических рецепторов тиреоидных гормонов в яичнике [4—6]. Таким образом, дисфункция гипофизарно-тиреоидной системы может сопровождаться нарушениями в функционировании репродуктивной системы. Патология щитовидной железы может быть причиной преждевременного или позднего полового созревания, аменореи, ановуляции, бесплодия, галактореи, невынашивания беременности [3, 7].

Субклинический гипотиреоз определяется как повышенный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) при установлении нормальных уровней гормонов щитовидной железы, но то, каким должен быть верхний предел нормы для ТТГ, до сих пор является спорным [8]. В 2003 г. Национальная академия клинической биохимии США опубликовала данные о целесообразности снижения верхнего предела нормы ТТГ до 2,5 мМЕ/л [9], в 2014 г. European Thyroid Association также рекомендовала женщинам, планирующим беременность, поддерживать значения ТТГ ниже 2,5 мМЕ/л [10].

Имеется ряд работ, демонстрирующих неблагоприятное влияние повышенных уровней ТТГ, даже в пределах нормативных значений, на репродуктивное здоровье женщин. Показано, что женщины с бесплодием чаще имеют повышенные уровни ТТГ по сравнению с женщинами контрольной группы [11], а также что высокий уровень ТТГ — важный предиктор неудачного оплодотворения женщин в программе экстракорпорального оплодотворения [12]. Отмечено, что уровни ТТГ более 2,5 мМЕ/л у доноров ооцитов свидетельствуют об обратном прогнозе клинической беременности, независимо от уровня ТТГ у реципиента [13]. Есть данные, что по сравнению с контролем почти в 2 раза больше женщин с идиопатическим бесплодием (26,9%) имели уровень ТТГ 2,5 мМЕ/л и более [8]. Авторы подчеркивают, что при этом у всех обследуемых уровни ТТГ находились в пределах нормального контрольного диапазона перед беременностью, это позволяет предположить, что даже незначительные нарушения функции щитовидной железы в некоторых случаях могут способствовать бесплодию, причину которого трудно объяснить.

Известно, что при длительном проживании в условиях субарктического региона под влиянием множества неблагоприятных факторов внешней среды происходит напряжение функциональных систем организма с затрудненной компенсацией и формированием адаптационных болезней [14]. Показано, что у женщин Арктической зоны Российской Федерации по сравнению с мужчинами высокие уровни антител к щитовидной железе сочетаются с более высокой функциональной активностью щитовидной железы, при этом число женщин с уровнями ТТГ более 2,5 мМЕ/л статистически значимо выше, чем мужчин [15]. В то же время у женщин, проживающих в северных условиях, часто отмечаются отставание полового развития, нарушение менструальной функции, повышение частоты выявления ановуляции и бесплодия [16, 17].

Цель исследования — выявить особенности содержания гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси в разные фазы менструального цикла и постменопаузе у практически здоровых женщин Европейского Севера при разных уровнях ТТГ.

Проведено аналитическое ретроспективное неконтролируемое исследование, в ходе которого обследованы 110 женщин в возрасте от 21 до 83 лет, проживающих на территории Европейского Севера: в поселке Нельмин-Нос Ненецкого автономного округа, поселке Пинега Пинежского района Архангельской области, муниципальных образованиях «Совпольское» и «Соянское» Мезенского района Архангельской области. Среди них были 65 женщин репродуктивного возраста с регулярным менструальным циклом (МЦ) и 45 женщин в постменопаузе. Обследования проводились в период увеличения продолжительности светового дня при соблюдении этических норм, изложенных в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации 1964 г. с изменениями и дополнениями 2013 г., с одобрения комиссии по биомедицинской этике при Институте физиологии природных адаптаций ФГБУН «ФИЦКИА УрО РАН» (протокол №2 от 04.11.16). Все обследуемые лица принимали участие в исследовании, подписывая добровольное информированное согласие. Осуществляли анкетирование волонтеров и физикальный осмотр врачом. Критериями исключения из исследования являлись: эндокринные и гинекологические заболевания, обострение хронических заболеваний, прием гормональных контрацептивов, препаратов, влияющих на функцию щитовидной железы, беременность, кормление грудью, пребывание женщины в перименопаузальном периоде.

Забор крови проводили с 08:00 до 10:00 ч утра натощак из локтевой вены. Собранную после центрифугирования сыворотку расфасовывали в микропробирки и хранили в замороженном состоянии до момента проведения анализа. Методом иммуноферментного in vitro анализа на планшетном автоанализаторе ELISYS Uno (Human GmbH, Германия) в сыворотке крови определяли уровни ТТГ, тироксина (Т₄), трийодтиронина (Т₃), свободного тироксина (св.Т₄), свободного трийодтиронина (св.Т₃), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), прогестерона, пролактина, общего тестостерона, свободного тестостерона, эстрадиола, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) с использованием наборов фирм ООО «Хема-Медика» (Россия), Human GmbH (Германия), Diagnostic Related Group (Германия). Нормативными считали значения, указанные в инструкциях к используемым наборам. Для комплексной оценки тиреоидного статуса рассчитывали интегральный тиреоидный индекс (ИТИ), отражающий риск возникновения нарушений функционального состояния щитовидной железы: ИТИ=(св.Т₃+св.Т₄)/ТТГ [18, 19].

Для анализа содержания гормонов при разных уровнях ТТГ выделены следующие группы: группа А — лица со значениями ТТГ 0,3—2,5 мМЕ/л; группа В — лица со значениями ТТГ более 2,5 мМЕ/л.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Нормальность распределения признаков проверяли с помощью критерия Шапиро—Уилка. В связи с отклонением большей части рядов от нормального распределения использовали методы непараметрической статистики. Данные в таблицах для выборок представлены в виде медиан (Ме) с процентильным интервалом (10%; 90%). Различия между группами оценивали с помощью U-критерия Манна—Уитни (Mann-Whitney test). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Из 65 обследованных женщин репродуктивного возраста уровни ТТГ более 2,5 мМЕ/л обнаружены у 20 (30,8%) человек, 45 (69,2%) человек имели уровень ТТГ не более 2,5 мМЕ/л. Анализируя содержание гормонов у фертильных женщин в зависимости от уровня ТТГ (табл. 1), можно отметить снижение ИТИ, а также дисбаланс в концентрациях свободных йодтиронинов — снижение уровня св.Т₄ и повышение уровня св.Т₃ у женщин группы В.

Таблица 1. Гормональный профиль у фертильных женщин Европейского Севера с разными уровнями тиреотропного гормона

Table 1. Hormonal profile in the groups of fertile women of the European North with different TSH levels, Me (10%; 90%)

Примечание. В табл. 1—4 данные представлены в виде Me (10%; 90%). Группа А — лица с уровнем ТТГ менее 2,5 мМЕ/л; группа В — лица с уровнем ТТГ более 2,5 мМЕ/л. ТТГ — тиреотропный гормон; св.Т₃ — свободный трийодтиронин; св.Т₄ — свободный тироксин; Т₃ — трийодтиронин; Т₄ — тироксин; ИТИ — интегральный тиреоидный индекс; ЛГ — лютеинизирующий гормон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; ГСПГ — глобулин, связывающий половые гормоны; ДГЭА-С — дегидроэпиандростерон-сульфат.

В отношении половых гормонов у женщин группы В по сравнению с исследуемыми группы А отмечаются более высокие уровни пролактина и ДГЭА-С на фоне более низких значений содержания эстрадиола. Кроме того, прослеживаются различия в содержании тестостерона — более низкие концентрации общего тестостерона при более высоких значениях его свободной фракции у женщин группы В, хотя и незначимые статистически.

Принимая во внимание, что уровни половых гормонов у женщин изменяются в течение МЦ, мы проанализировали гормональный профиль обследуемых лиц в фолликулиновой и лютеиновой фазах цикла согласно анкетным данным и расчету индекса МЦ (ИЦ) по формуле ИЦ=Д₁/Д, где Д₁ — день очередного цикла в момент забора крови; Д — продолжительность цикла [20]. Значения ИЦ менее 0,41 относили к фолликулиновой фазе цикла, значения ИЦ более 0,61 — к лютеиновой фазе [20]. Таким образом, 25 фертильных женщин из нашей выборки на момент обследования находились в фолликулиновой фазе цикла, 31 женщина — в лютеиновой. Еще 9 женщин составили группу овуляторного периода, но из них только 2 обследуемые имели уровень ТТГ выше 2,5 мМЕ/л; ввиду малочисленности выборки женщины данной группы исключены из дальнейшего анализа.

Рассматривая содержание гормонов у женщин в фолликулиновой фазе цикла при разных уровнях ТТГ, можно отметить статистически значимо более низкий уровень эстрадиола у женщин группы В (табл. 2). При этом в данной группе наблюдаются также несколько сниженные показатели ЛГ и ФСГ, однако различия статистически незначимы. Значения уровня пролактина в данной группе лиц смещены в сторону верхней границы нормы.

Таблица 2. Гормональный профиль у фертильных женщин с разными уровнями тиреотропного гормона в фолликулиновой фазе менструального цикла

Table 2. Hormonal profile in the groups of fertile women in the follicular phase of the menstrual cycle with different TSH levels, Me (10%; 90%)

Примечание. В табл. 2—4 полужирным шрифтом выделены уровни гормонов, отклоняющиеся от референсных значений. Группа А — лица с уровнем ТТГ менее 2,5 мМЕ/л; группа В — лица с уровнем ТТГ более 2,5 мМЕ/л. ТТГ — тиреотропный гормон; св.Т₃ — свободный трийодтиронин; св.Т₄ — свободный тироксин; Т₃ — трийодтиронин; Т₄ — тироксин; ИТИ — интегральный тиреоидный индекс; ЛГ — лютеинизирующий гормон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; ГСПГ — глобулин, связывающий половые гормоны; ДГЭА-С — дегидроэпиандростерон-сульфат.

В лютеиновой фазе цикла у женщин из группы В отмечены статистически значимо более высокие концентрации пролактина и ДГЭА-С (табл. 3). Обращает на себя внимание очень низкое для этой фазы цикла содержание прогестерона: у 54,5% (6 из 11) женщин его уровень ниже нормы. На фоне этого выявлена тенденция к сниженному уровню эстрадиола, медиана которого ниже нормативных значений.

Таблица 3. Гормональный профиль у фертильных женщин с разными уровнями тиреотропного гормона в лютеиновой фазе менструального цикла

Table 3. Hormonal profile in the groups of fertile women in the luteal phase of the menstrual cycle with different TSH levels, Me (10%; 90%)

Примечание. Группа А — лица с уровнем ТТГ менее 2,5 мМЕ/л; группа В — лица с уровнем ТТГ более 2,5 мМЕ/л. ТТГ — тиреотропный гормон; св.Т₃ — свободный трийодтиронин; св.Т₄ — свободный тироксин; Т₃ — трийодтиронин; Т₄ — тироксин; ИТИ — интегральный тиреоидный индекс; ЛГ — лютеинизирующий гормон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; ГСПГ — глобулин, связывающий половые гормоны; ДГЭА-С — дегидроэпиандростерон-сульфат.

Из 45 обследованных женщин, находящихся в периоде постменопаузы, 46,7% (21 человек) имели уровни ТТГ более 2,5 мМЕ/л. У исследуемых данной группы также прослеживается изменение концентраций свободных йодтиронинов, как и у фертильных женщин в группе В, однако оно не столь выраженное и статистически незначимо (табл. 4). Несмотря на это, значение ИТИ также ниже нормативных пределов. Выявлено статистически значимое снижение гонадотропинов у женщин с уровнем ТТГ выше 2,5 мМЕ/л. При этом уровень эстрадиола у женщин данной группы выше, чем у женщин из группы А, а также снижено соотношение тестостерон/эстрадиол. Отдельно следует отметить высокий уровень прогестерона у обследованных женщин. Между группами различия не выявлены, однако превышение нормативных значений прогестерона выявлено у 33,3% (8 из 24) женщин с уровнем ТТГ менее 2,5 мМЕ/л и у 61,9% (13 из 21) женщин с уровнем ТТГ более 2,5 мМЕ/л.

Таблица 4. Гормональный профиль у женщин с разными уровнями тиреотропного гормона, находящихся в постменопаузальном периоде

Table 4. Hormonal profile in the groups of postmenopausal women in the European North with different TSH levels, Me (10%; 90%)

Примечание. Группа А — лица с уровнем ТТГ менее 2,5 мМЕ/л; группа В — лица с уровнем ТТГ более 2,5 мМЕ/л. ТТГ — тиреотропный гормон; св.Т₃ — свободный трийодтиронин; св.Т₄ — свободный тироксин; Т₃ — трийодтиронин; Т₄ — тироксин; ИТИ — интегральный тиреоидный индекс; ЛГ — лютеинизирующий гормон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; ГСПГ — глобулин, связывающий половые гормоны; ДГЭА-С — дегидроэпиандростерон-сульфат.

Выявленные в результате исследования низкие значения ИТИ как у фертильных женщин, так и у женщин в постменопаузе с уровнями ТТГ выше 2,5 мМЕ/л отражают начальную стадию гипотиреоза, несмотря на референсные уровни тиреоидных гормонов [19]. Повышение концентраций св.Т₃ при снижении св.Т₄ указывает на усиление процессов периферической конверсии йодтиронинов у лиц с более высокими уровнями ТТГ.

В фолликулиновую фазу МЦ у фертильных женщин с уровнями ТТГ выше 2,5 мМЕ/л выявлены сниженные концентрации эстрадиола на фоне более высоких значений пролактина. Наши данные согласуются с данными Л.Н. Самсоновой и соавт. о сниженном уровне эстрогенов у женщин репродуктивного возраста с уровнями ТТГ в крови от 2 до 4 мЕд/л [21], а также с данными Д.К. Нажмутдиновой и соавт. о статистически значимом снижении уровня эстрадиола и повышении содержания пролактина у женщин с диагностированным субклиническим гипотиреозом [22]. Известно, что тиреолиберин гипоталамуса является стимулятором синтеза не только ТТГ, но и пролактина гипофиза. В результате дисфункция гипофизарно-тиреоидной системы приводит к изменению уровня и гонадотропинов, и пролактина [2]. В свою очередь, гиперпролактинемия нередко становится причиной бесплодия вследствие ингибирования высоким уровнем пролактина секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и ФСГ [23, 24]. Гипофункция щитовидной железы также может приводить к изменению процессов синтеза, транспорта, метаболизма и периферических эффектов половых гормонов, в результате чего происходит снижение чувствительности яичников к гонадотропным гормонам гипофиза и нарушение механизма обратной связи в регуляции секреции гонадотропинов. Клинически это может проявляться хронической ановуляцией, которая, в свою очередь, характеризуется усилением секреции яичниковых андрогенов [3]. Кроме того, тиреоидные гормоны могут изменять выработку ГСПГ в печени, влияя на активацию ферментативных систем [25], и при сниженной функции щитовидной железы снижается плазменный уровень ГСПГ [26]. За счет уменьшения уровня ГСПГ преимущественно снижаются уровни общего тестостерона и эстрадиола, что приводит к увеличению уровня биологически активного тестостерона. В нашем случае таких выраженных статистически значимых изменений не было, однако предпосылки к ним есть, что находит отражение в некотором повышении значений свободного тестостерона у женщин группы В. Кроме того, важным критерием, отмеченным при повышенных уровнях ТТГ в крови, является более высокое содержание ДГЭА-С, являющегося предшественником в системе синтеза андрогенов [27].

В лютеиновой фазе МЦ настораживающим фактом явились выявленные нами низкие значения прогестерона и эстрадиола у женщин с уровнями ТТГ более 2,5 мМЕ/л. Имеются данные о стимулировании трийодтиронином секреции прогестерона из лютеиновых клеток человека in vitro, а также о связи дефицита уровней гормонов щитовидной железы со снижением секреции прогестерона в лютеиновой фазе МЦ у женщин репродуктивного возраста [5, 28]. Таким образом, гормоны щитовидной железы жизненно важны для производства как эстрадиола, так и прогестерона, а дисфункция щитовидной железы может привести к короткой лютеиновой фазе, неспособности выдержать оплодотворенную яйцеклетку и ранней потере беременности [29].

Резюмируя, можно сказать, что при дефиците тиреоидных гормонов у женщин происходит снижение гонадотропной функции гипофиза с развитием гиперпролактинемии, снижением стероидогенеза, недостаточностью лютеиновой фазы МЦ. В исследовании А.А. Юнусова наблюдалось увеличение в плазме крови уровней пролактина и тестостерона у женщин с гипотиреозом, в то время как показатели прогестерона, эстрадиола, ЛГ и ФСГ статистически значимо снижались по сравнению с данными здоровых женщин [7]. В нашем исследовании дефицит тиреоидных гормонов не отмечен, однако у женщин с концентрациями ТТГ более 2,5 мМЕ/л наблюдались схожие изменения уровней половых гормонов. Выявленные нами особенности содержания половых гормонов в разные фазы МЦ у фертильных женщин, проживающих в условиях Европейского Севера, могут являться фактором риска для возникновения ановуляторных циклов, недостаточности лютеиновой фазы и в дальнейшем быть одной из причин эндокринного бесплодия.

У женщин, находящихся в постменопаузальном периоде, не отмечены статистически значимые изменения уровня пролактина в зависимости от содержания ТТГ в крови, однако показано снижение уровней гонадотропинов у лиц с уровнями ТТГ более 2,5 мМЕ/л, что сочетается с более высоким уровнем эстрадиола, чем у исследуемых группы А. Кроме того, более высокое содержание эстрадиола у женщин группы В может свидетельствовать о возможном участии эстрадиола, вырабатываемого адипоцитами, в регуляции активности гипоталамо-гипофизарно-тиреоидного звена эндокринной системы.

Высокое содержание прогестерона в постменопаузальном периоде в крови женщин — жительниц Европейского Севера, вероятно, связано с другими причинами, так как у женщин с уровнями ТТГ до 2,5 мМЕ/л также наблюдалось превышение верхних пределов нормы уровня прогестерона.

В нашем исследовании в группу В включены в том числе женщины с уровнями ТТГ от 4,2 до 9,1 мМЕ/л — 5 человек в репродуктивном периоде, 8 человек — в постменопаузальном периоде, при этом значения тиреоидных гормонов находились в пределах нормы. Однако мы полагаем, что в дальнейшем более информативно было бы рассмотреть 3 группы женщин: 1-ю — со значениями ТТГ от 0,5 до 2,0 мМЕ/л; 2-ю — со значениями ТТГ от 2,0 до 4 мМЕ/л; 3-ю — со значениями ТТГ более 4,0 мМЕ/л. Представляет интерес изучение особенностей содержания половых гормонов в зависимости от уровня ТТГ у жительниц Севера, находящихся в перименопаузе.

Многочисленные исследования подтверждают связь дисфункции щитовидной железы с нарушениями репродуктивного здоровья женщин. Группой населения, в отношении которой чаще всего обсуждается необходимость скрининга гипотиреоза, являются беременные, женщины, планирующие беременность, а также женщины в возрасте старше 35 лет [10, 30].

В условиях Севера, когда активность щитовидной железы повышена и репродуктивная система находится в напряжении, также необходим более тщательный контроль уровня тиреотропного гормона. По нашим данным, у фертильных женщин Европейского Севера уровни тиреотропного гормона более 2,5 мМЕ/л в фолликулиновую фазу менструального цикла сопряжены с повышенными концентрациями пролактина на фоне снижения содержания эстрадиола, что может приводить к появлению ановуляторных циклов. В лютеиновой фазе менструального цикла начальные изменения тиреоидного статуса могут быть причиной низкого уровня прогестерона, что, в свою очередь, может являться фактором риска возникновения недостаточности лютеиновой фазы. Таким образом, более высокие уровни тиреотропного гормона даже в пределах нормативных значений могут являться фактором риска для репродуктивного здоровья фертильных жительниц Европейского Севера. В период постменопаузы концентрации тиреотропного гормона выше 2,5 мМЕ/л не приводят к негативным изменениям гипоталамо-гипофизарно-гонадного профиля в исследуемой выборке.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Елфимова А.Э., Молодовская И.Н.

Сбор и обработка материала — Елфимова А.Э., Типисова Е.В., Молодовская И.Н., Аликина В.А.

Статистический анализ данных — Елфимова А.Э.

Написание текста — Елфимова А.Э., Молодовская И.Н.

Редактирование — Типисова Е.В.

Работа выполнена в соответствии с планом ФНИР (фундаментальных научно-исследовательских работ) ФГБУН «ФИЦКИА УрО РАН» по теме «Выяснение модулирующего влияния содержания катехоламинов в крови на гормональный профиль у человека и гидробионтов Европейского Севера» (номер гос. регистрации АААА-А19-119120990060-0)

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.