Как известно, вспышка новой коронавирусной инфекции впервые зафиксирована в декабре 2019 г. в Ухане (КНР) и начала быстро распространяться по всему миру. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 30 января 2020 г. объявила данную вспышку чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение, а 11 марта — пандемией.

По имеющимся данным, к концу сентября 2020 г. пандемией охвачено 188 стран и территорий, зафиксировано свыше 32 млн случаев заболевания, около 1 млн заболевших скончались. Новая коронавирусная инфекция опасна не только повышенной летальностью (по разным данным, от 0,5 до 4,14%), но и отдаленными последствиями для перенесших ее людей. Одним из опаснейших для популяции последствий новой коронавирусной инфекции может стать негативное воздействие на фертильность пациентов, перенесших заболевание, в том числе развитие бесплодия у переболевших мужчин.

Влияние вирусных инфекций на мужскую фертильность

Доказанными причинами мужского бесплодия являются инфекции гениталий, варикоцеле или нарушения в параметрах концентрации, подвижности и морфологии сперматозоидов. По данным ВОЗ, более 100 млн супружеских пар в течение репродуктивного периода сталкиваются с проблемой бесплодия, среди которых в 40% случаев диагностируется мужское бесплодие. Инфекционный фактор занимает 15% в структуре причин мужского бесплодия [1]. Мужское бесплодие также связано с некоторыми вирусными инфекциями, включая вирус папилломы человека (ВПЧ), вирусы простого герпеса (ВПГ) и вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус паротита и вирус атипичной пневмонии. Рассмотрим современные публикации, посвященные влиянию вирусов на мужскую фертильность.

ВПЧ — это группа безоболочечных ДНК-вирусов. Представители данной группы вирусов могут вызывать папилломы или предраковые поражения, при этом вирус передается половым путем [2]. Идентифицировано более 170 типов ВПЧ [3]. Недавние исследования показывают, что ВПЧ-инфекция влияет на мужскую фертильность. В случаях идиопатической астенозооспермии ДНК ВПЧ можно обнаружить в сперматозоидах. Зачастую ВПЧ приводит к снижению подвижности и концентрации сперматозоидов в нативном эякуляте [4].

A. Garolla и соавт. сообщили, что ВПЧ может связываться с головкой сперматозоида и ухудшать подвижность сперматозоидов у мужчин. Авторы ряда публикаций нашли связь между деградацией ДНК в генетической структуре сперматозоидов и инфицированием ВПЧ [5, 6]. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что ВПЧ играет определенную роль в развитии мужского фактора бесплодия.

ВПГ также оказывают влияние на мужскую фертильность. ВПГ — это оболочечные ДНК-вирусы семейства Herpesviridae. ВПГ включают в себя два различных вируса: ВПГ-1 и ВПГ-2 [6]. ВПГ передаются половым путем и вызывают язвы слизистой оболочки полости рта и иногда язвы в области гениталий, в то время как ВПГ-2 является распространенной причиной генитального герпеса, который может привести к бесплодию как у мужчин, так и у женщин. ДНК ВПГ обнаружена в сперме примерно у 50% бессимптомных бесплодных мужчин [7, 8]. Многие авторы нашли связь между ВПГ-инфекциями и снижением концентрации сперматозоидов, плохой подвижностью и повышенным уровнем апоптоза клеток [9]. У мужчин, инфицированных ВПГ-2, обнаружены гематоспермия и аномальная вязкость спермы, что указывает на дисфункцию предстательной железы [10]. Ряд авторов также отметили снижение концентрации цитрата и нейтральной α-глюкозидазы у ВПГ-инфицированных мужчин, что свидетельствует о нарушении функции придатков яичка и предстательной железы [11].

ВИЧ также связан с мужским бесплодием. ВИЧ — это два оболочечных РНК-вируса семейства Retroviridae. ВИЧ инфицирует клетки иммунной системы человека, в основном T-хелперные лимфоциты (в частности, CD4-T-клетки), что приводит к их истощению и со временем к синдрому приобретенного иммунодефицита [12]. В нескольких исследованиях оценивалась связь между ВИЧ-инфекцией и характеристиками спермы у ВИЧ-позитивных мужчин. РНК ВИЧ обнаружена в различных компонентах спермы [13]. Объем эякулята и количество сперматозоидов оказались значительно сниженными у ВИЧ-позитивных мужчин [14]. Более чем у 33% ВИЧ-инфицированных мужчин наблюдалась сниженная подвижность сперматозоидов [13]. Обнаружено, что у ВИЧ-позитивных мужчин с прогрессированием заболевания морфология сперматозоидов ухудшалась, а их подвижность снижалась. Низкое количество сперматозоидов, аномальная морфология и высокая доля сперматозоидов с повреждением ДНК, указывающие на нарушение сперматогенеза, также наблюдались у ВИЧ-позитивных мужчин [13]. Предыдущий вывод подтвержден результатами работы J. Nicopoullos и соавт. [15], которые продемонстрировали значительную отрицательную корреляцию между CD4-T-клетками и количеством сперматозоидов, их подвижностью и морфологией. Все эти исследования свидетельствуют о снижении мужской фертильности по мере прогрессирования данного заболевания. Необходимы дополнительные исследования для тщательного изучения механизмов, лежащих в основе снижения параметров фертильности у ВИЧ-положительных мужчин.

Вирус гепатита B (HBV) и вирус гепатита C (HCV) также оказывают существенное негативное влияние на мужскую фертильность.

HBV — это двухцепочечный ДНК-вирус семейства Hepadnaviridae. HBV — в настоящее время наиболее распространенный и летальный вирус, который вызывает тяжелые заболевания печени у инфицированных пациентов. Нарушение подвижности сперматозоидов [16], низкое количество сперматозоидов, плохая морфология и анеуплоидии в генетической структуре сперматозоидов зарегистрированы у HBV-инфицированных мужчин [17]. F. Su и соавт. обнаружили, что частота бесплодия у HBV-инфицированных мужчин в 1,59 раза выше по сравнению с группой контроля [18]. Установлено, что вирусный геном интегрируется в хромосому сперматозоида [19]. После HBV-инфекции данная интеграция вирусной ДНК приводит к более высокой частоте хромосомных аберраций [19]. Наблюдается корреляция времени инкубации сперматозоидов с белком HBV (HBs) и подвижностью сперматозоидов.

Выявлен высокий уровень активных форм кислорода в сперматозоидах после воздействия HBs, и высказано предположение, что HBs индуцирует генерацию активных форм кислорода, перекисное окисление липидов, активацию каспаз и фрагментацию ДНК в сперматозоидах, что приводит к апоптозу и дисфункции сперматозоидов [20].

HCV — это оболочечный РНК-вирус семейства Flaviviridae. Инфекция, вызванная HCV, является основной причиной хронических заболеваний печени во всем мире. Несколько исследователей сообщили о влиянии HCV на параметры спермограммы. Более низкое количество сперматозоидов, аномальная морфология, снижение подвижности и продолжительности жизни сперматозоидов наблюдались у HCV-инфицированных мужчин [21]. Плохое качество спермы и снижение времени разжижения спермы наблюдались у HCV-инфицированных мужчин по сравнению с группой контроля [22].

Вирус паротита (свинка) — наиболее известный пример вирусного заболевания, ассоциированного с мужским бесплодием. Вирус эпидемического паротита (Orthorubulavirus) — это РНК-вирус из семейства парамиксовирусов, который является возбудителем эпидемического паротита [23]. Эпидемический паротит — доказанный фактор риска снижения мужской фертильности, поскольку в большинстве случаев ассоциирован с развитием орхита [24]. В течение первых нескольких дней инфекции вирус паротита инфицирует семенники, что приводит к воспалению и разрушению паренхимы яичек, отделению семенных канальцев [25] и снижению выработки андрогенов. До 30% случаев эпидемического паротита у мужчин-подростков приводит к развитию орхита, который достаточно часто вызывает атрофию яичек.

Таким образом, вирусные инфекции, предающиеся воздушно-капельным или половым путем, оказывают существенное влияние на функциональные параметры сперматозоидов, а также на течение сопутствующих заболеваний, что может потенциально привести к мужскому бесплодию.

Влияет ли COVID-19 на мужскую фертильность?

Пандемия коронавирусной инфекции, названная ВОЗ COVID-19, вызвана новым вирусом, принадлежащим к семейству Coronaviride [26]. По причине высокой гомологии с вирусом тяжелого острого респираторного синдрома SARS-CoV новый вирус назван вирусом тяжелого острого респираторного синдрома-2 (SARS-CoV-2) [27].

Коронавирусы уже являлись причиной крупных эпидемий в прошлом (эпидемии SARS и MERS). Известно, что новый коронавирус SARS-CoV-2 может передаваться от человека к человеку контактным и воздушно-капельным путями [28].

Исследования в Китае и Италии показали, что мужчины более восприимчивы к COVID-19 по сравнению с женщинами [29, 30]. Обнаружено, что мужчины чаще страдают или умирают от осложнений COVID-19 по сравнению с женщинами [31]. Зачастую COVID-19 диагностировали у мужчин репродуктивного возраста, таким образом, актуальным является изучение потенциального влияния нового коронавируса на репродуктивные органы.

Известно, что лихорадочное состояние (повышение температуры >38 °C) оказывает влияние на параметры спермограммы [32]. Общее количество сперматозоидов и процент подвижности значительно снижаются на 15-й и 37-й дни после эпизода лихорадки, а через несколько недель данные показатели нормализуются. Увеличение индекса фрагментации ДНК сперматозоидов и изменение ядерно-белкового состава сперматозоидов в эякуляте также зарегистрированы у пациентов после эпизода лихорадки [33].

Различные вирусы используют разные пути для проникновения в клетки. Известно, что новый коронавирус SARS-CoV-2 проникает в клетки посредством взаимодействия с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) и трансмембранной сериновой протеазой 2-го типа (TMPRSS2) [34]. Данные транскриптомики одиночных клеток продемонстрировали экспрессию РНК АПФ2 не только в эпителиальных клетках легких, но и в ряде других органов (почки, мочевой пузырь) [35, 36]. Известно, что самая высокая экспрессия АПФ2 обнаружена в семенниках, это обусловливает риск инфицирования клеток семенников вирусом SARS-CoV-2 и их последующего повреждения [34].

Z. Wang и соавт. также изучили экспрессию АПФ2 в семенниках человека [37]. Авторы обнаружили, что АПФ2 в основном экспрессируется в сперматогониях, клетках Лейдига и клетках Сертоли, в то время как в сперматоцитах и сперматидах наблюдается очень низкая экспрессия АПФ2 [37]. Интересно, что паттерн экспрессии сериновой протеазы TMPRSS2 похож на паттерн экспрессии АПФ2: TMPRSS2 также экспрессируется в сперматогониях и сперматидах. Более того, показано, что в АПФ2-позитивных сперматогониях наблюдается также и экспрессия генов, необходимых для репликации и передачи вируса; в то время как в АПФ2-позитивных клетках Лейдига и Сертоли отмечена экспрессия генов, необходимых для формирования межклеточных соединений и иммунитета. В совокупности данные результаты подчеркивают риск воздействия SARS-CoV-2 на клетки яичек и процесс сперматогенеза.

В результатах исследования F. Pan и соавт. указано, что вирус SARS-CoV-2 не выявлен в сперматозоидах пациентов с COVID-19, что, возможно, обусловлено незначительной экспрессией АПФ2 и TMPRSS2 на данных клетках. Тем не менее авторы исследования не исключают вероятность наличия SARS-CoV-2 в семенной жидкости в острой фазе COVID-19 [38]. Тестикулярная ткань также может быть мишенью для SARS-CoV-2, поскольку выявлена коэкспрессия рецептора к АПФ2 и протеазы TMPRSS2, необходимых для инвазии и дальнейшей репликации вируса [37]. Обнаружена экспрессия АПФ2 в сперматогенных клетках и соматических клетках семенников, что указывает на высокую подверженность семенников повреждению новым коронавирусом и нарушению сперматогенеза. TMPRSS2, необходимая протеаза для инфицирования клетки вирусом SARS-CoV-2, в значительной степени экспрессируется в сперматогониях и сперматидах. По данным C. Huang и соавт., коэкспрессия АПФ2 и TMPRSS2 в сперматогониях и клетках Лейдига может служить фактором риска дегенерации яичек и развития мужского бесплодия [39].

В клетках Лейдига также обнаружены альтернативный рецептор Basigin (BSG) и протеаза Cathepsin L (CTSL), которые могут быть задействованы в процессе инвазии SARS-CoV-2 в клетки [39]. Репликация SARS-CoV-2 в клетках Лейдига может способствовать нарушению выработки тестостерона.

Единственным прямым доказательством влияния COVID-19 на репродуктивную функцию мужчин является исследование, в котором проведен анализ уровня половых гормонов (тестостерон, лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующий гормон) у пациентов с COVID-19 и здоровых мужчин контрольной группы. Несмотря на то что уровень тестостерона в данных группах не различался, отношение уровня тестостерона к ЛГ и ФСГ к ЛГ у пациентов с COVID-19 было значительно снижено [40]. Это может быть первым прямым доказательством влияния COVID-19 на процесс выработки половых гормонов.

Известно, что SARS-CoV может привести к развитию орхита [41], поэтому также возможно, что и новый коронавирус SARS-CoV-2 может быть ассоциирован с данным осложнением.

В Европейском обществе репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) предполагают, что ооциты и эмбрионы не имеют рецепторов для SARS-CoV-2 и не подвержены заражению новым коронавирусом. Более того, в ESHRE отмечают, что оболочка яйцеклетки обеспечивает высокий уровень защиты ооцитов и эмбрионов [42].

Заключение

Таким образом, изучение потенциального влияния новой коронавирусной инфекции COVID-19 на репродуктивное здоровье мужчин является чрезвычайно актуальной темой. Необходимы дальнейшие масштабные исследования различных аспектов патогенеза COVID-19, а также эффективности диагностических тестов на SARS-CoV-2, изучение и разработка потенциальных препаратов для специфического лечения COVID-19 и разработка вакцин против нового коронавируса. Эти исследования позволят расширить горизонты понимания инфекции COVID-19 и будут способствовать эффективной борьбе с новым заболеванием, охватившим весь мир.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.