Эндометриоз встречается у 10% женщин репродуктивного возраста и у 35—50% женщин с тазовой болью и бесплодием [1, 2]. У 25—50% женщин с бесплодием диагностирован эндометриоз, и 30—50% женщин с эндометриозом страдают бесплодием. Изменения анатомии малого таза, вызванные эндометриозом, могут нарушить процесс овуляции, а также захват яйцеклетки фимбриальным отделом маточной трубы и дальнейшую транспортировку по ней [3]. У женщин с эндометриозом отмечают плохое качество ооцитов и эмбрионов, а также снижение рецептивности эутопического эндометрия [4]. Эндометриоз яичников приводит к снижению овариального резерва, причиной которого может быть как само заболевание, так и результат его хирургического лечения [5, 6].

Поскольку медикаментозная терапия имеет низкую эффективность, методом выбора у женщин с эндометриоидными кистами яичников (ЭКЯ) является оперативное лечение. Однако высокий риск рецидивирования по-прежнему остается очень важной проблемой: у 40—45% пациенток наблюдается рецидив заболевания в течение 5 лет после первичного оперативного лечения, что приводит к необходимости повторной операции [5].

Для профилактики рецидивирования ЭКЯ в послеоперационном периоде можно использовать гормональную терапию, однако эффективность ее ограничена [6—8]. Медикаментозная терапия может быть эффективной для купирования болевого синдрома, но убедительных данных о ее влиянии на фертильность не представлено [8, 9]. Кроме того, все медикаментозные препараты, назначаемые при эндометриозе, подавляют овуляцию, а также имеют высокую стоимость, поэтому их назначение в послеоперационном периоде может быть нецелесообразным или затруднительным для пациентов с финансовой точки зрения [8, 10]. Разработка эффективных методов для прогнозирования риска рецидивирования ЭКЯ после оперативного лечения может помочь определить более четкие показания к медикаментозной терапии. Кроме того, такая стратификация больных поможет оптимизировать биобанкирование ооцитов пациенток с высоким риском рецидивирования ЭКЯ [3]. Поэтому определение и идентификация факторов риска рецидивирования ЭКЯ важны для повышения эффективности послеоперационной терапии, сохранения репродуктивного потенциала и индивидуализации ведения пациенток в послеоперационном периоде [9, 11].

Несмотря на большой интерес мирового медицинского сообщества к эндометриозу, практически не изучен вопрос о прогнозировании рецидивирования различных фенотипических форм эндометриоза [2]. В настоящее время не исследована роль молекулярно-генетических маркеров в качестве предикторов эффективности терапии после хирургического лечения, а результаты предыдущих исследований, посвященных факторам риска рецидивирования ЭКЯ, весьма противоречивы [6, 12—14].

Цель исследования — изучить экспрессию факторов пролиферации и апоптоза (Ki-67, bcl-2), воспалительных факторов (NF-kβ p65, COX-2), факторов адгезии (β-катенин), эстрогеновых (ERα) и прогестероновых (PRα) рецепторов в капсуле ЭКЯ и определить предикторы рецидивирования ЭКЯ у женщин репродуктивного возраста в течение 1,5 года после оперативного лечения.

В исследование включены 109 пациенток в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст — 31,47±5,29 года) с ЭКЯ, находившихся на лечении в отделении оперативной гинекологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России в 2015—2017 гг.

Протокол исследования одобрен этическим комитетом.

Критерии включения в исследование: репродуктивный возраст (18— 45 лет); ЭКЯ, выявленные при лапароскопическом оперативном вмешательстве и подтвержденные при последующем гистологическом исследовании; отсутствие гормональной терапии (ГТ) в течение 6 мес до оперативного вмешательства; подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: тяжелая сопутствующая экстрагенитальная патология; злокачественные новообразования половых органов; острые воспалительные заболевания органов малого таза; наличие заболеваний, являющихся противопоказанием к оперативному лечению.

Всем пациенткам проведено полное клинико-анамнестическое обследование: сбор анамнеза, общий и гинекологический осмотр, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза, клинико-лабораторное обследование. Эндоскопическую операцию проводили по стандартизированной методике с помощью эндовидеохирургического оборудования фирмы «Karl Storz» (Германия). Во время операции осматривали органы брюшной полости и малого таза, при обнаружении ЭКЯ и/или эндометриоидных очагов оценивали степень распространенности эндометриоза.

Диагноз ЭКЯ устанавливали на основании интраоперационного и гистологического исследований. Стадирование эндометриоза во время лапароскопического оперативного вмешательства производили в соответствии с пересмотренной в 1996 г. классификацией Американского общества репродуктивной медицины (ASRM).

В работе использовали гистологический и иммуногистохимический методы исследования. После фиксации в 10% растворе нейтрального формалина в течение 24 ч и стандартного протокола гистологической проводки материал заливали в парафин. Далее серийные срезы толщиной 4—5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Исследование гистологических препаратов проводили на световом микроскопе при увеличении от ×50 до ×400.

Иммуногистохимическое исследование капсулы ЭКЯ проводили при помощи набора Tissue-Tek Quick-Ray, который предназначен для изготовления парафиновых блоков с большим количеством образцов тканей (тканевые матрицы). Тканевая матрица — это парафиновый блок, в котором упорядоченно расположены фрагменты тканей, вырезанные из заранее определенных участков других парафиновых блоков. Парафиновые столбики с образцами ткани, извлеченные с помощью ручки-перфоратора, помещали в готовые парафиновые матрицы, затем заливали парафином и отправляли на микротомию. Полученный после микротомии срез помещали на предметное стекло и подвергали дальнейшей окраске. В исследовании использовали моноклональные кроличьи антитела к Ki-67 (clone 30−9, VENTANA), ERα (clone SP1, VENTANA) и PRα (clone 1E2, VENTANA), моноклональные мышиные антитела к Bcl-2 (clone 124, VENTANA), β-катенину (clone 14, VENTANA) и COX-2 (clone СХ-294, Agilent), поликлональные кроличьи антитела к NF-kβ p65 (clone p65, «Spring Bioscience Corp.»).

Препараты готовили по стандартному протоколу с использованием иммуногистостейнера Ventana Ultra (США). При проведении иммуногистохимических реакций ставили положительный и отрицательный контроль. В качестве отрицательного контроля брали образцы исследуемых срезов, которые подвергали стандартной процедуре иммуногистохимической реакции, но без добавления первичных антител. Положительный контроль для каждого антитела выбирали в соответствии со спецификациями от фирмы-производителя.

Оценку результатов для Ki-67 осуществляли следующим образом: экспрессию Ki-67 подсчитывали в процентах на 3000 клеток одного типа.

Оценку результатов для bcl-2, СОХ-2 и β-катенина осуществляли следующим образом: 0 баллов — отсутствие экспрессии, 1 балл — слабая экспрессия, 2 балла — умеренная экспрессия, 3 балла — сильная экспрессия.

Оценку результатов для NF-kβ p65 осуществляли по иммуногистохимической шкале Ota [15]. Интенсивность оценивали в баллах: 1+, 2+ и 3+. Чувствительность оценивали в баллах: 1+ — 0—10% позитивно окрашенных клеток; 2+ — 10—50% позитивно окрашенных клеток; 3+ — >50% позитивно окрашенных клеток.

Оценку результатов для ERα и PRα проводили с учетом количества окрашенных клеток и интенсивности окраски в поверхностном эпителии, железах и строме эндометрия, используя метод гистологического счета Histo-score по формуле:

HS=1а+1b+3c, где

а — процент слабо окрашенных клеток;

b — процент умеренно окрашенных клеток;

с — процент интенсивно окрашенных клеток.

Оценку результатов проводили по следующей шкале: 0—10 баллов — отсутствие экспрессии, 11—80 баллов — слабая экспрессия, 80—140 баллов — умеренная экспрессия, 141—300 баллов — выраженная экспрессия.

При выписке пациенткам в зависимости от клинической ситуации назначали гозерелин в дозе 3,6 мг 1 раз в 28 дней в течение 3—6 мес или не рекомендовали ГТ.

Контроль эффективности лечения оценивали при клинико-анамнестическом обследовании через 1,5 года после оперативного вмешательства. Оценивали динамику жалоб, проводили общий и гинекологический осмотр, УЗИ органов малого таза, выясняли наличие или отсутствие рецидивирования заболевания. Рецидив ЭКЯ определяли при наличии у пациентки соответствующих жалоб и выявлении при трансвагинальном УЗИ кисты яичника диаметром более 1,0 см, не разрешающейся в течение нескольких последовательных менструальных циклов и имеющей другие ультразвуковые признаки ЭКЯ.

Статистический анализ выполняли с использованием программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows 10.0, SPSS Statistics 22, Microsoft Excel, MedCalc). Для оценки межгрупповых различий значений признаков применяли критерий χ² Пирсона, t-критерий Стьюдента, тест Манна—Уитни. Для всех критериев и тестов величину критического уровня статистической значимости принимали равной 0,05, т. е. различия признавали статистически значимыми при p<0,05. Качество факторов риска оценивали в программе MedCalc с использованием ROC-анализа (от англ. — Receiver Operating Characteristic). О качестве теста судили по экспертной шкале для значений AUC (Area Under Curve — численный показатель площади под кривой) (табл. 1).

Проведено исследование частоты рецидивирования ЭКЯ, период наблюдения после оперативного лечения составил 1,5 года. В подгруппе пациенток с ЭКЯ, не получавших ГТ после оперативного лечения, рецидивирование ЭКЯ отмечено у 12 (19,7%) из 61. Самый ранний рецидив наблюдался через 7 мес после оперативного вмешательства. В подгруппе пациенток с ЭКЯ, получавших гозерелин в дозе 3,6 мг 1 раз в 28 дней в течение 3—6 мес после оперативного лечения, рецидивирование ЭКЯ отмечено у 7 (14,6%) из 48. Самый ранний рецидив наблюдался через 9 мес после оперативного вмешательства. Частота рецидивирования ЭКЯ за 1,5 года выше у пациенток, не получавших ГТ после оперативного лечения, однако различия статистически незначимы (р=0,487, χ²-тест).

Проведено исследование зависимости рецидивирования ЭКЯ от различных факторов, а также определен порог отсечения для значимых факторов (табл. 2).

Средний возраст на момент хирургического вмешательства у пациенток 1-й группы составил 31,53± 6,26 года, у пациенток 2-й группы — 31,46±5,11 года; полученные различия статистически незначимы (р=0,773, тест Манна—Уитни). Средний возраст наступления первой менструации у пациенток 1-й группы составил 13,55±1,71 года, у пациенток 2-й группы — 12,84±1,52 года (р=0,86, тест Манна—Уитни).

Средний размер ЭКЯ, выявленных при лапароскопическом оперативном вмешательстве, у пациенток 1-й группы составил 5,95±3,48 см, у пациенток 2-й группы — 3,74±2,36 см. Средний размер ЭКЯ у пациенток 1-й группы существенно больше (р=0,00051, t-критерий Стьюдента).

Зависимость рецидивирования ЭКЯ от размера кисты исследована методом ROC-анализа. По данным ROC-анализа, оптимальное соотношение чувствительности и специфичности (57,89 и 71,09% соответственно) диагностического теста отмечается при размере ЭКЯ 4,5 см (рис. 1, а).

У 4 (15,8%) из 19 пациенток 1-й группы отмечена I—II стадия заболевания, у 15 (84,2%) — III—IV стадия. У 38 (42,2%) из 90 пациенток 2-й группы отмечена I—II стадия заболевания, у 52 (57,8%) — III—IV стадия (р=0,031, χ²-тест).

Зависимость рецидивирования ЭКЯ от стадии заболевания исследована методом ROC-анализа. По данным ROC-анализа, оптимальное соотношение чувствительности и специфичности (36,84 и 93,33% соответственно) диагностического теста отмечается при III стадии заболевания (см. рис. 1, б). Показатель AUC равен 0,711, что характеризует качество модели как «хорошее».

Оперативные вмешательства в анамнезе по поводу эндометриоза имели 9 (47,4%) пациенток 1-й группы и 11 (12,2%) — 2-й группы (р=0,00032, χ²-тест). Данная модель обладала низкой чувствительностью (Se=47,37%), но высокой специфичностью (Sp=87,78%) (см. рис. 1, в). Показатель AUC равен 0,676, что характеризует качество модели как «среднее».

Хронические тазовые боли в анамнезе до оперативного лечения имели 12 (63,2%) пациенток 1-й группы и 59 (65,6%) пациенток 2-й группы (р=0,842, χ²-тест).

Жалобы на дисменорею до оперативного лечения предъявляли 6 (31,6%) пациенток 1-й группы и 35 (38,9%) пациенток 2-й группы (р=0,55, χ²-тест).

Отягощенную наследственность по эндометриозу среди ближайших родственниц по материнской линии имели 5 (26,3%) пациенток 1-й группы и 13 (14,4%) пациенток 2-й группы (р=0,205, χ²-тест).

Для определения факторов прогнозирования рецидивирования ЭКЯ проведено иммуногистохимическое исследование капсулы ЭКЯ. Исследована экспрессия факторов пролиферации и апоптоза (ki-67, bcl-2), воспалительных факторов (NF-kβ p65, COX-2), факторов адгезии (β-катенина), эстрогеновых (ERα) и прогестероновых (PRα) рецепторов у 48 пациенток с ЭКЯ в возрасте от 18 до 45 лет.

В зависимости от течения заболевания биоматериал исследуемых пациенток разделен на две группы: в основную группу включили капсулы ЭКЯ от 19 пациенток с рецидивирующим течением ЭКЯ; в группу сравнения — капсулы ЭКЯ от 29 пациенток без рецидива ЭКЯ.

При гистологическом исследовании капсула ЭКЯ представлена участком стромы эндометриального типа с наличием неравномерно распределенных желез, выстланных эндометриальным эпителием, который мог быть индифферентным или с признаками пролиферации. Некоторые капсулы не имели железистого компонента и состояли из цитогенной, хорошо васкуляризированной стромы эндометриального типа.

Статистически значимых различий в показателях экспрессии ERα в капсуле ЭКЯ от пациенток с рецидивирующим течением ЭКЯ и пациенток из группы сравнения не выявлено (р=0,477 и р=0,817 соответственно, тест Манна—Уитни) (табл. 3, рис.

Статистически значимых различий в показателях экспрессии PRα в стромальном компоненте капсулы ЭКЯ основной группы и группы сравнения не выявлено (р=0,18, тест Манна—Уитни). Среднее значение экспрессии PRα в эпителиальном компоненте капсулы ЭКЯ в основной группе составило 188,46 балла, медиана — 220 (220; 250) баллов, в группе сравнения — 71,15 балла, медиана — 10 (10; 20) баллов.

Экспрессия PRα в эпителиальном компоненте капсулы ЭКЯ в основной группе статистически значимо выше, чем в группе сравнения (р=0,0277, тест Манна—Уитни) (см. табл. 3, см. рис. 2). Статистически значимых различий в показателях экспрессии Ki-67 в стромальном компоненте капсулы ЭКЯ между группами не выявлено (р=0,487, тест Манна—Уитни).

Среднее значение экспрессии Ki-67 в эпителиальном компоненте капсулы ЭКЯ в основной группе составило 3,08%, медиана — 0 (5, 12,5)%, в группе сравнения — 9,07%, медиана — 5 (2, 13,75)%.

Экспрессия Ki-67 в эпителиальном компоненте капсулы ЭКЯ в основной группе статистически значимо ниже по сравнению с группой сравнения (р=0,044, тест Манна—Уитни) (см. табл. 3, см. рис. 2). Статистически значимых различий в показателях экспрессии bcl-2 в капсуле ЭКЯ в исследуемых группах не выявлено (р=0,849 и р=0,30), соответственно, тест Манна—Уитни) (см. табл. 3, см. рис. 2).

Среднее значение экспрессии NF-kβ p65 в стромальном компоненте капсулы ЭКЯ в основной группе составило 2,54 балла, медиана — 3 (2; 3) балла, в группе сравнения — 3,5 балла, медиана — 4 (3; 4) балла. Экспрессия NF-kβ p65 в стромальном компоненте капсулы ЭКЯ в основной группе статистически значимо ниже, чем в группе сравнения (р=0,0082, тест Манна—Уитни). Статистически значимых различий в показателях экспрессии NF-kβ p65 в эпителиальном компоненте капсулы ЭКЯ обеих групп не выявлено (р=0,267, тест Манна—Уитни) (см. табл. 3, см. рис. 2).

Среднее значение экспрессии COX-2 в стромальном компоненте капсулы ЭКЯ в основной группе составило 0,231 балла, медиана — 0 (0; 0) баллов, в группе сравнения — 1,381 балла, медиана —1 (1; 2) балл. Экспрессия СОХ-2 в стромальном компоненте капсулы ЭКЯ в основной группе статистически значимо ниже, чем в группе сравнения (р=0,00245, тест Манна—Уитни). Среднее значение экспрессии COX-2 в эпителиальном компоненте капсулы ЭКЯ в группах составило 2,82 и 3,0 балла соответственно (р=0,411, тест Манна—Уитни) (см. табл. 3, см. рис. 2).

Среднее значение экспрессии b-катенина в стромальном компоненте капсулы ЭКЯ в основной группе составило 2,5 балла; медиана 3 (2; 3) балла, в группе сравнения — 1,59 балла, медиана 2 (1; 2) балла. Экспрессия β-катенина в стромальном компоненте капсулы ЭКЯ в основной группе статистически значимо выше, чем в группе сравнения (р=0,017, тест Манна—Уитни). Статистически значимых различий в показателях экспрессии β-катенина между группами не выявлено (р=0,943, тест Манна—Уитни) (см. табл. 3, см. рис. 2).

В проспективном исследовании проанализирована частота рецидивирования ЭКЯ после оперативного лечения, изучено влияние дополнительной гормональной терапии и некоторых клинических факторов на риск рецидивирования ЭКЯ [12]. Период наблюдения составил 1,5 года. По нашим данным, уровень рецидивирования ЭКЯ у пациенток, не получавших ГТ, составил 19,7%, а самый ранний рецидив заболевания наблюдался через 7 мес после оперативного лечения.

Согласно данным других исследований [11, 14, 16, 17], частота рецидивирования ЭКЯ у пациенток, не получавших ГТ, составляет от 21,5 до 30,4% за 2 года. По данным литературы [18], частота рецидивирования тазовой боли и дисменореи составляет 21 и 24% соответственно в течение 2 лет после оперативного лечения. Наши результаты согласуются с этими исследованиями, но несколько противоречат данным M. Busacca и соавт. [19] о том, что частота рецидивирования эндометриоза яичников после операции составила 24,6% за 4 года. Некоторые несоответствия наших данных с данными литературы [19] могут быть связаны с различными периодами наблюдения после оперативного лечения и разными критериями определения рецидива.

Считается, что уровень рецидивирования ЭКЯ увеличивается приблизительно на 10% в год, составляя более 50% за период наблюдения 5 лет после оперативного лечения [14, 17, 20—22]. Такое увеличение может быть объяснено взаимосвязью количества овуляторных циклов и развитием ЭКЯ. X. Liu и соавт. [21] сообщили, что увеличение частоты рецидивирования, как правило, остается стабильным в течение 30 мес после операции и уменьшается по истечении этого периода. Сообщений об изучении долгосрочной частоты рецидивирования эндометриоза в течение 5 лет и более после операции очень мало, поэтому требуются дополнительные исследования.

По нашим данным, уровень рецидивирования ЭКЯ за 1,5 года у пациенток, получавших гозерелин в дозе 3,6 мг 1 раз в 28 дней в течение 3—6 мес после оперативного лечения, составил 14,6%, а самый ранний рецидив заболевания наблюдался через 9 мес после оперативного лечения.

По данным других исследований [14], у пациенток, получавших агонисты гонадотропина-рилизинг-гормона в течение 6 мес после оперативного лечения, заболевание не рецидивировало во время медикаментозной терапии, однако окончательный уровень рецидивирования за 5 лет значительно не отличался от такового у пациенток, не принимавших ГТ.

Согласно нашим данным, размер ЭКЯ ≥4,5 см, эндометриоз III—IV стадии и наличие оперативных вмешательств по поводу эндометриоза в анамнезе являются статистически значимыми факторами риска рецидивирования ЭКЯ в течение 1,5 года после оперативного лечения. Результаты нашего исследования согласуются с данными [11, 16, 20], согласно которым большой размер ЭКЯ и оперативные вмешательства по поводу эндометриоза в анамнезе являются факторами риска рецидивирования ЭКЯ.

По нашим данным, возраст во время оперативного вмешательства, возраст наступления менархе, хронические тазовые боли и дисменорея до операции, а также отягощенная наследственность по эндометриозу среди ближайших родственниц по материнской линии не связаны с более высоким уровнем рецидивирования ЭКЯ в период 1,5 года после оперативного лечения. Однако, по данным других исследований [11, 23], более молодой возраст во время оперативного лечения, хроническая тазовая боль и дисменорея до оперативного лечения являются значимыми факторами риска рецидивирования ЭКЯ. Подобные несоответствия с данными литературы можно объяснить различной длительностью наблюдения после оперативного лечения и разными критериями определения рецидива.

По данным нашего исследования, экспрессия PRα достоверно повышена в эпителиальном компоненте капсулы ЭКЯ у пациенток с рецидивирующим течением ЭКЯ. Статистически значимых различий экспрессии ERα в стромальном и эпителиальном компонентах капсулы ЭКЯ в исследуемы группах не было. По данным литературы [24], в эндометриоидной ткани изменена экспрессия ER и PR. Однако уровень mRNA ERβ (но не ERα) повышен в эктопической эндометриоидной ткани по сравнению с эутопическим эндометрием. Эктопический эндометриальный рост происходит только у женщин с повышенным отношением ERβ/ERα и сниженным отношением PRβ/PRα; это означает, что увеличение локальной продукции эстрогенов может приводить к росту эндометриоидных очагов [24]. По данным литературы [25, 26], экспрессия ERα в основном обнаруживается в эутопическом эндометрии пролиферативной фазы, а не в эктопической эндометриоидной ткани, полученной от женщин с эндометриозом яичников.

По данным нашего исследования, экспрессия Ki-67 достоверно понижена в эпителиальном компоненте капсулы ЭКЯ у пациенток с рецидивирующим течением ЭКЯ. Антиген Ki-67 является ядерным белком и связан с клеточной пролиферацией, участвуя в транскрипции рибосомальной РНК. По данным S. Yalcin и соавт. [27], не выявлено статистически значимой разницы между средним значением индекса пролиферации Ki-67 у пациенток с рецидивом и без рецидива ЭКЯ на ранних стадиях (I—II) эндометриоза. Статистически значимые различия выявлены между средним значением индекса пролиферации Ki-67 только у пациенток с рецидивом и без рецидива ЭКЯ на поздних стадиях (III— IV) эндометриоза.

По данным нашего исследования, экспрессия bcl-2 в стромальном и эпителиальном компоненте капсулы ЭКЯ статистически значимо не различается в исследуемых группах пациенток. Bcl-2 играет антиапоптотическую роль, ингибируя смещение цитохрома C от митохондриальной межмембранной области к цитозолю, а также предотвращая проапоптотическое действие белков Bax и Bak. Пропорция между протеинами bcl-2 и Bax играет важную роль в процессе апоптоза [28]. По данным исследований [28], экспрессия bcl-2 повышена в эутопическом эндометрии у пациенток с эндометриозом по сравнению с эктопическими эндометриоидными очагами у тех же женщин.

По нашим данным, экспрессия NF-kβ p65 и СОХ-2 достоверно понижена в стромальном компоненте капсулы ЭКЯ у пациенток с рецидивирующим течением ЭКЯ.

NF-kβ является димерным фактором транскрипции, который способствует экспрессии более 150 генов, вовлеченных в клеточные процессы иммунного ответа, воспалительный процесс, клеточную адгезию, ангиогенез, пролиферацию и апоптоз [29]. NF-kβ является ключевым транскрипционным фактором в регуляции экспрессии RANTES, которая индуцирует провоспалительные цитокины и хемокины и обычно ограничена в эндометриальной ткани [30]. Данные литературы относительно иммунореактивности NF-kβ неоднозначны. F. Shen и соавт. [5] обнаружили, что иммунореактивность NF-kβ p65 значительно выше в группе пациенток с рецидивирующим течением ЭКЯ по сравнению с группой пациенток без рецидива ЭКЯ. A. Han и соавт. [3] обнаружили достоверное понижение экспрессии NF-kβ p65 (p=0,036) в группе пациенток с рецидивирующим течением ЭКЯ по сравнению с группой пациенток без рецидива ЭКЯ. Авторы исследования [3] считают, что иммунореактивность NF-kβ р65 должна быть неоднократно исследована в дальнейшем с привлечением репрезентативных выборок пациенток.

Поскольку NF-kβ p65 как фактор транскрипции участвует в регуляции экспрессии СОХ-2 и многих других генов, регулирующих пролиферацию, апоптоз, ангиогенез, продукцию цитокинов и инвазию, его иммунореактивность является биомаркером экспрессии СОХ-2.

COX-2 является ферментом, влияющим на скорость простагландинового синтеза, и играет важную роль в воспалении и пролиферации при эндометриозе [29, 31]. Естественно, что факторы, регулирующие простагландиновый синтез, становятся потенциальными кандидатами для прогнозирования рецидивирования после хирургического лечения. Обнаружено, что СОХ-2 регулирует выживаемость, миграцию и инвазию эндометриальных клеток через множество механизмов [32]. Не удивительно, что селективные ингибиторы СОХ-2, как выяснено, препятствуют имплантации эутопического эндометрия в эктопических сайтах, подавляют рост ксенотрансплантатов эндометриоза, индуцируют регресс аутологичных эндометриоидных трансплантатов и эффективны при лечении боли, связанной с эндометриозом [31]. Однако A. Fagotti и соавт. [33] сообщили, что экспрессия COX-2 не коррелирует с клинико-патологическими характеристиками и симптомами у пациенток с эндометриозом. Данные литературы относительно СОХ-2 также неоднозначны. По данным L. Yuan и соавт. [31], уровень экспрессии COX-2 достоверно более высокий в группе пациенток с рецидивом ЭКЯ по сравнению с группой пациенток без рецидива ЭКЯ и контрольной группой. По данным F. Fanfani и соавт. [34], повышенная экспрессия СОХ-2 характерна для подгруппы пациенток с более низким уровнем рецидивирования и более длительным безрецидивным периодом.

NF-kβ р65 и СОХ-2 могут являться потенциальными биомаркерами рецидивирования ЭКЯ, однако иммунореактивность NF-kβ р65 и СОХ-2 должна быть неоднократно переоценена несколькими исследователями.

По данным нашего исследования, экспрессия β-катенина достоверно повышена в стромальном компоненте капсулы кисты у пациенток с рецидивирующим течением ЭКЯ. β-Катенин — главный структурный компонент межклеточных адгезионных соединений (адгезионные контакты), которые очень важны для поддержания эпителиальных слоев. β-Катенин действует как ключевой транскрипционный фактор в каноническом Wnt/β-катениновом сигнальном пути. Активация Wnt-пути приводит к дефосфорилированию β-катенина и его накоплению в ядре клетки с последующей активацией ряда генов. Показано, что гипоксия/HIF-1a активирует β-катениновый сигнальный путь, способствуя клеточной миграции и инвазии при развитии эндометриоза [2, 35].

Высокая частота рецидивирования эндометриоидных кист яичников после оперативного вмешательства свидетельствует о важности профилактики рецидива заболевания, направленной на то, чтобы избежать повторного хирургического вмешательства и сохранить фертильность. Согласно данным нашего исследования, размер эндометриоидных кист яичников ≥4,5 см, III—IV стадия заболевания и наличие оперативных вмешательств по поводу эндометриоза в анамнезе являются статистически значимыми факторами риска рецидивирования эндометриоидных кист яичников. Период наблюдения составил 1,5 года после оперативного лечения.

По данным иммуногистохимического исследования, у пациенток с рецидивирующим течением эндометриоидных кист яичников в эпителиальном компоненте капсулы эндометриоидных кист яичников повышена экспрессия PRα и понижена экспрессия Ki-67. В стромальном компоненте капсулы эндометриоидных кист яичников понижена экспрессия NF-kβ p65 и СОХ-2 и повышена экспрессия β-катенина. Перечисленные результаты статистически значимы.

PRα, ki-67, NF-kβ p65, СОХ-2 и β-катенин являются кандидатными предикторами рецидивирования эндометриоидных кист яичников. Иммуногистохимическое исследование экспрессии PRα, Ki-67, NF-kβ p65, СОХ-2 и β-катенина в капсуле эндометриоидных кист яичников поможет определять у пациенток высокий риск рецидивирования эндометриоидных кист яичников после оперативного лечения.

Несмотря на то что существует множество консервативных и хирургических методов лечения эндометриоза, оно должно быть максимально индивидуализировано с учетом каждого конкретного случая, включая иммуногистохимический анализ эктопических эндометриоидных имплантов. Консолидация хирургического лечения и долгосрочной медикаментозной терапии имеет решающее значение, так как эндометриоз является хроническим рецидивирующим заболеванием. Мы считаем, что терапевтическое ведение эндометриоза следует выбирать в зависимости от возраста, размера эндометриоидных кист яичников, стадии заболевания, наличия/отсутствия хирургического лечения эндометриоза в анамнезе, овариального резерва, жалоб пациентки, а также иммуногистохимического профиля эндометриоидных кист яичников по перечисленным выше молекулярным маркерам рецидива заболевания.

Основанием для назначения гормональной терапии после первичной операции является установление высокого риска рецидивирования эндометриоидных кист яичников. Кроме того, женщины с высоким риском рецидивирования эндометриоидных кист яичников смогут своевременно осуществить биобанкирование ооцитов.

Иммуногистохимические факторы могут быть терапевтическими мишенями для предотвращения рецидива эндометриоидных кист яичников. Дальнейшие исследования иммуногистохимических маркеров рецидива эндометриоидных кист яичников позволят изучить молекулярные механизмы, лежащие в основе патогенеза рецидивирования эндометриоидных кист яичников, что позволит устранить фундаментальные причины рецидива эндометриоза.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Е.Ю.П., А.В.А., Л.В.А.

Сбор и обработка материала — Е.Ю.П., А.В.А., Н.В.З.

Статистическая обработка данных — Е.Ю.П.

Написание текста — Е.Ю.П.

Редактирование — А.В.А., Л.В.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: best_kauty@mail.ru