Синдром Шерешевского—Тернера (СШТ) — самое частое хромосомное заболевание у женщин. Частота СШТ среди живорожденных девочек составляет 1:2500, в то время как общая частота встречаемости типичных для СШТ генетических аномалий у плодов женского пола составляет 3%. Данное заболевание является следствием полной или частичной моносомии по X-хромосоме, что приводит к развитию характерного фенотипа и сопутствующих патологий. Для постановки диагноза требуется кариотипирование, как минимум, 30 клеток [1, 2].

Общим патологическим процессом, ведущим к развитию большинства приобретенных сердечно-сосудистых заболеваний, является атеросклероз, формирование которого в свою очередь ускоряется при взаимодействии множества факторов сердечно-сосудистого риска. К таким модифицируемым факторам относятся артериальная гипертензия (АГ), гипергликемия, атерогенная дислипидемия, ожирение, к немодифицируемым — возраст, пол и отягощенная по сердечно-сосудистым заболеваниям наследственность. Атеросклеротический процесс начинается уже в детском возрасте, наличие метаболических факторов сердечно-сосудистого риска в возрасте 9 лет является предиктором развития субклинического атеросклероза во взрослом состоянии [1, 3]. Начальные стадии атеросклероза обратимы, в связи с этим своевременная диагностика представляет возможности для профилактики прогрессирования этого патологического процесса. При СШТ атеросклероз также манифестирует в детском возрасте, а эпидемиологические данные подтверждают, что смертность от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний при СШТ повышается в 3 раза [1].

Относительный риск появления врожденных пороков сердечно-сосудистой системы при СШТ превышает общепопуляционный в 8—50 раз [1—3]. Спектр пороков чрезвычайно широк: от тривиальных дефектов до тяжелых сложных комбинированных пороков, соответственно проявления пороков варьируют от полного отсутствия жалоб до несовместимости с жизнью. Распространенность пороков сердечно-сосудистой системы среди больных с СШТ колеблется, по разным данным [1, 2], от 22 до 70%, при этом сочетание с другими пороками развития отмечается в 22% случаев. Большой разброс, по данным ряда авторов [1, 2], связан с использованием для диагностики аномалий разных методов, а также с разным распределением больных по кариотипу. Кроме того, в исследованиях с участием взрослых пациентов вмешивается ошибка отбора: так как больные с тяжелыми пороками умирают в более молодом возрасте, в исследования отбираются больные с менее тяжелой патологией.

Коарктация аорты диагностируется приблизительно у 17% женщин с СШТ, в то время как в общей популяции — лишь у 0,04% [1, 4, 5]. Сужение аорты часто сочетается с двустворчатым аортальным клапаном, при этом коарктация рассматривается в качестве компонента комплексного фенотипа аорты, свойственного для больных с СШТ. Этот фенотип включает также изогнутость и удлиненность дуги аорты (50%), аномальную правую подключичную артерию. С помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в исследовании с участием взрослых больных с СШТ показано, что ранее не распознанная коарктация аорты имела место у 5—8% пациенток, при этом патология носила больше морфологический характер, чем вызывала функциональные (развитие коллатералей и др.) или клинические проявления.

Хирургическая тактика при коарктации аорты у больных с СШТ однозначно не определена. Показано, что увеличен риск геморрагических осложнений и риск расхождения по линии шва после резекции с пластикой конец в конец (25—38%). Более обнадеживающие результаты получены в исследованиях, в которых операция проводилась по методике ангиопластики с наложением заплаты. После баллонной ангиопластики или стентирования описаны случаи формирования псевдоаневризм и расслоения аорты. Необходимо отметить, что, как и в общей популяции, послеоперационные осложнения в области вмешательства, в том числе расслоение аорты, могут наблюдаться спустя годы после операции [1, 6—8].

Двустворчатый аортальный клапан сердца встречается у 15—30% женщин с СШТ, во много раз превышая общепопуляционный уровень (1—2%), причем с широким внедрением новых методов диагностики (МРТ сердца) частота выявления будет увеличиваться [1, 6—9]. Тяжелое поражение с дисплазией створок и стенозом устья аорты диагностируется уже в период новорожденности, но чаще порок протекает более доброкачественно. В связи с тем что патологический клапан более предрасположен к кальцификации, у взрослых больных с таким пороком постепенно может прогрессировать стеноз устья аорты в относительно молодом возрасте. Кроме того, недостаточная конгруэнтность створок может вести к развитию аортальной регургитации, что приводит к формированию порочного круга: увеличение ударного объема способствует расширению корня аорты. Эти наблюдения случаев порока аорты в общей популяции объясняют высокую распространенность патологии аорты у больных с СШТ: стеноз устья аорты встречается в 28—46%, а регургитация — в 42—50% случаев [10—12]. Для сравнения: у здоровых женщин клинически незначимые регургитация на аортальном клапане и стеноз устья аорты отмечаются в 11 и 6% случаев соответственно. Риск формирования стеноза или регургитации у больных с СШТ с двустворчатым аортальным клапаном увеличивается в 7,9 и 4,2 раза соответственно. Необходимо также учитывать, что в общей популяции наличие двустворчатого аортального клапана связано с ежегодным увеличением на 0,3—2% риска развития инфекционного эндокардита. Учитывая, что у больных с СШТ часто отмечаются комбинированные аномалии сердца, настороженность в отношении развития инфекционного эндокардита должна быть еще выше, хотя доказательных данных об увеличении частоты инфекционного эндокардита при СШТ нет [13, 14].

Реже встречаются другие пороки развития, такие как дефект межпредсердной перегородки (1—2%), дефект межжелудочковой перегородки (1—4%), аномалии дренирования легочных вен (13—15%), персистирующая левая верхняя полая вена (8—13%), персистирующий артериальный проток, стеноз клапана легочной артерии, перерыв нижней полой вены с продолжением в непарную вену [2, 15, 16].

Спонтанно абортируются 99% плодов с кариотипом 45XО, снижая частоту такого кариотипа с 1000 на 100 000 всех зачатий до 50 на 100 000 живорождений. Эхокардиография плодов с СШТ на 11—15-й неделе гестации позволяет выявить коарктацию аорты в 45% случаев, синдром гипоплазии левых отделов сердца — в 13%, а также дефект межпредсердной перегородки. По данным аутопсии абортированных плодов [2, 17, 18], в 15% случаев встречается одностворчатый аортальный клапан, в 85% — двустворчатый. Необходимо учитывать, что врожденные пороки сердца (ВПС) встречаются как при моносомии X, так и при мозаичном кариотипе.

Приблизительно у 35% больных СШТ девочек выявляются отклонения в метаболизме углеводов. Показана зависимость частоты нарушений обмена глюкозы от кариотипа: у больных с мозаичным вариантом СШТ при сравнении с моносомией X обмен глюкозы не нарушен [19]. Частота развития сахарного диабета 2-го типа (СД2) у взрослых больных СШТ увеличена в 4 раза и также зависит от кариотипа: 43% — при наличии изохромосомы Xq и 9% — при делеции Xq [20]. Этим подтверждается, что недостаточность генов Xp способствует нарушению обмена глюкозы и развитию СД2, а также, возможно, влияет на транскрипцию факторов, обеспечивающих нормальное функционирование панкреатических бета-клеток [3, 21].

Патофизиологические основы нарушенного метаболизма глюкозы у больных с СШТ до сих пор не раскрыты, однако в нескольких исследованиях сделана попытка изучить этот аспект патогенеза СШТ. У взрослых больных СШТ женщин повышен уровень глюкозы через 2 ч после углеводной нагрузки и нарушена первая фаза секреции инсулина по сравнению с сопоставимыми по возрасту здоровыми женщинами. При этом дисфункция секреции инсулина, по данным внутривенного глюкозотолерантного теста, носит дискретный характер [4, 22]. В статье зарубежных авторов [23, 24] показано, что у 16 больных с СШТ при сравнении с сопоставимыми по возрасту и составу тела женщинами группы контроля отмечались более высокие гликемия и уровень инсулина натощак. Этим подтверждается сниженная чувствительность тканей к инсулину при СШТ.

Среди девочек с СШТ у 34% выявляется нарушенная толерантность к глюкозе по данным орального глюкозотолерантного теста (по сравнению с 8% у здоровых девочек из группы контроля), однако к 12—16 годам чувствительность к инсулину улучшается [25]. Аналогичные данные получены у взрослых больных по результатам проведения внутривенного глюкозотолерантного теста [3, 4, 26]. Однако по данным эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста как у девочек, так и у взрослых женщин, больных СШТ, отмечается значительное уменьшение чувствительности тканей к инсулину по сравнению со здоровыми сопоставимыми по возрасту субъектами [2, 27]. В зарубежных исследованиях [5, 28] показано, что гипергликемия натощак или нарушенная толерантность к глюкозе по данным орального глюкозотолерантного теста у девочек с СШТ наблюдались значительно чаще (у 5 из 19), чем у девочек из группы контроля (0 из 17), в этом исследовании также была доказана дисфункция бета-клеток поджелудочной железы у больных СШТ.

Таким образом, у больных СШТ девочек и женщин повышен риск развития СД2 и нарушенной толерантности к глюкозе. Процесс секреции инсулина и чувствительность тканей к инсулину вариабельны и зависят от возраста пациентки. В различных исследованиях для оценки углеводного обмена использовались разные методики, при этом выборка, как правило, была небольшой. Необходимо проведение дальнейших исследований для уточнения изменений метаболизма углеводов у больных СШТ девочек и влияния таких нарушений на риск сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых.

Для СШТ характерно нарушение обмена липидов. У 50% пациенток старше 21 года выявляется гиперхолестеринемия за счет повышения уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), причем концентрации общего холестерина и ЛПНП увеличиваются с возрастом [3, 6, 8, 29]. У 25% взрослых пациенток снижен уровень протективных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), кроме того, имеются сообщения о повышении содержания триглицеридов [6, 10, 13, 18, 29]. Свойственная для СШТ дислипидемия является одним из компонентов метаболического синдрома.

У больных СШТ девочек также регистрируется атерогенная дислипидемия, причем уровень ЛПНП прямо, а уровень ЛПВП — обратно коррелирует с толщиной комплекса интима—медиа (ТКИМ) сонной артерии [6, 7]. Это говорит о том, что дислипидемия может вести к развитию атеросклероза у детей с СШТ. Начиная с 11 лет уровень холестерина при СШТ с возрастом увеличивается, что может быть обусловлено первичной недостаточностью функции яичников [6—8].

Истинная причина гиперлипидемии при СШТ неизвестна. По одной из гипотез программирование нарушений липидного обмена происходит на стадии плода: показана обратная корреляция между массой тела при рождении и уровнем холестерина и триглицеридов у больных с СШТ [8]. Моносомия по X-хромосоме (45XО) приводит к значимо большему уровню триглицеридов и холестерина ЛПНП, чем у сопоставимых по возрасту женщин с недостаточностью яичников и нормальным кариотипом. Таким образом, моносомия X сама по себе способствует развитию дислипидемии, нарушений плотности и размера ЛПНП и ЛПВП [10—12].

Поскольку атерогенная дислипидемия характерна даже для девочек, больных СШТ, в соответствии с современными рекомендациями, липидограмма у таких пациенток должна контролироваться с детского возраста для своевременной коррекции выявленных отклонений [9].

Даже если не учитывать пациенток с пороками развития сердца и почек, у девочек и женщин, больных СШТ, повышен риск развития артериальной гипертензии (АГ): последняя отмечается у приблизительно 50% пациенток, причем АГ — основной фактор, предрасполагающий к развитию такого жизнеугрожающего характерного для больных с СШТ осложнения, как расслоение аорты [10, 11]. Гипотензивная терапия требуется каждой четвертой девочке и каждой второй женщине, страдающим СШТ. По данным суточного мониторирования артериального давления (СМАД), у 1/3 девочек с СШТ отмечается умеренная АГ, у 50% нарушена регуляция суточного ритма артериального давления (АД) за счет ночной систолической и диастолической АГ [12]. В зарубежных исследованиях [13] проведение СМАД позволило диагностировать АГ у 5 из 23 больных с СШТ в возрасте от 7 до 23 лет, при этом недостаточное ночное снижение АД констатировано у 12 из 23 больных. Стандартное измерение АД в той же когорте больных позволило диагностировать АГ только у 1 из 5 пациенток, что свидетельствует о недооценке частоты АГ среди больных с СШТ при стандартном обследовании и обосновывает внедрение СМАД в качестве стандартной процедуры при обследовании таких пациенток.

АГ — один из важнейших факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в общей популяции, — приводит к поражению «органов-мишеней» (артериальные сосуды, сердце, головной мозг, сетчатка глаза, почки), что относится и к больным с СШТ. Показано, что у больных с СШТ выраженность ночного снижения диастолического артерильного давления (ДАД) обратно пропорциональна ТКИМ сонной артерии (r=–0,641; p=0,000) [23, 24]. Повышение А.Д. при СШТ коррелирует с индексом массы тела (ИМТ), а интерпретация АД затруднена по причине отставания в росте. В связи с этим при интерпретации уровня АД у больных с СШТ рекомендуется проводить коррекцию на рост и/или площадь поверхности тела [28].

В связи с тем что АГ является важнейшим модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений (таких как инфаркт миокарда, мозговой инсульт, расслоение аорты), возможна ранняя диагностика и по показаниям активная гипотензивная терапия — неотъемлемая часть программы ведения больных СШТ с детского возраста.

Говоря о механизмах развития АГ при СШТ, следует указать, что патогенез мультифакториален. В большинстве случаев АГ первичная. Ее развитию способствует характерная для СШТ гиперсимпатикотония, что приводит к повышению сердечного выброса и общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) [2, 3]. В одном из зарубежных исследований [27—29] обследованы 10 женщин в возрасте 17—34 года, больных СШТ, и 10 сопоставимых по возрасту здоровых женщин. После 30 мин отдыха участниц исследования подвергали серии нарастающих по интенсивности стимулов, активирующих симпатическую нервную систему: ортостаз, холод, физические нагрузки, на фоне чего измеряли плазменный уровень катехоламинов и гемодинамический ответ в сравнении с данными в покое. У больных с СШТ частота сердечных сокращений в покое оказалась достоверно выше, чем у женщин группы контроля (83±9 в минуту против 74±10 в минуту; p<0,05). АД в положении пациентки лежа на спине также было достоверно выше у больных с СШТ (122±9/84±6 мм рт.ст. против 106±11/70±9 мм рт.ст. в группе контроля как для САД, так и для ДАД; p<0,02). Уровень норадреналина (но не адреналина) оказался также соответственно выше у больных. В ответ на переход в ортостаз у больных c СШТ происходило значимое повышение САД, чего не наблюдалось в группе контроля, изменения уровня катехоламинов в ответ на клино-ортостатическую пробу были сопоставимы в обеих группах, в то же время выброс катехоламинов после физической нагрузки оказался сниженным в группе больных. Таким образом, для больных c СШТ характерна дисрегуляция симпатической нервной системы, которая проявляется в симпатикотонии в покое (тахикардия и повышение базального АД, уровня норадреналина в покое), а также в менее выраженной стимуляции симпатической нервной системы при нагрузках.

В другом зарубежном исследовании [23] обследовали 62 больных c СШТ в возрасте от 5,4 до 22,4 года: выполнялись СМАД, эхокардиография (ЭхоКГ), ультразвуковое исследование (УЗИ) почек, а также определялась активность ренина плазмы в положении пациентки лежа. АД сравнивали с популяционной нормой. САД и ДАД были повышены у 21 и 17% больных соответственно, пограничные значения (на верхней границе нормы) выявлены еще у 17%. У 57% больных отмечалось недостаточное ночное снижение АД. У 24% по данным ЭхоКГ выявлялись аномалии строения сердца, у 42% — аномалии почек, и в 52% случаев отмечалось повышение плазменного уровня ренина. Аномалии сердца и почек не влияли на уровень А.Д. Таким образом, у 30% больных с СШТ диагностирована АГ, у 50% — нарушенный циркадный ритм А.Д. Заместительная гормональная терапия рекомбинантным гормоном роста (рГР) и эстрогенами не оказывала влияния на АД (показатели были сопоставимы в подгруппах больных, получавших или не получавших такого лечения). Подтвержденная в этом исследовании увеличенная активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) у больных с СШТ приводит к задержке натрия и воды, а следовательно, к увеличению сердечного выброса и минутного объема и повышению ОПСС. Кроме того, РААС и симпатическая нервная система обладают взаимоактивирующим свойством.

Прием оральных контрацептивов и проведение менопаузальной гормональной терапии (МГТ) ассоциированы с АГ, однако имеются и противоположные данные: эстрогены снижают активность симпатической нервной системы и РААС, тем самым способствуя снижению АД [2, 29].

Классическая вторичная АГ при СШТ встречается нечасто. В то же время у ряда больных АГ является проявлением таких заболеваний, как коарктация аорты, гипоплазия дуги аорты. Реноваскулярная и эндокринная АГ при СШТ диагностируются редко, хотя различные аномалии почек обнаруживают у 1/3 больных [1—4].

Метаболический синдром представляет собой комбинацию сердечно-сосудистых факторов риска, которая приводит к резкому увеличению вероятности развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений (ССО). К этим факторам риска относятся абдоминальное ожирение, АГ, дислипидемия и нарушенный метаболизм глюкозы (в том числе СД2). Как показано выше, для больных с СШТ характерны все компоненты метаболического синдрома, тем не менее распространенность его среди пациенток с СШТ изучена плохо. В небольшом исследовании [28] с участием больных СШТ детей было показано, что одному критерию соответствовали 7 из 19 девочек, двум — 8 из 19, трем — 0. Были изучены параметры у 85 больных c СШТ (средний возраст больных 27,05±11,17 года). Распространенность метаболического синдрома составила 12,5% у страдающих ожирением и 4,3% у больных без ожирения, хотя при этом было увеличено содержание висцеральной жировой клетчатки. Нарушенный метаболизм глюкозы и АГ не зависели от генетических детерминант или от получаемого лечения, атерогенная дислипидемия чаще встречалась при кариотипе 45XО, увеличенная окружность талии — у девочек, получающих комбинированную заместительную терапию эстрогенами/прогестагенами. Стеатоз печени по данным УЗИ был ассоциирован с инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом (p=0,03 и p=0,05 соответственно). У 15 пациенток выявлялось повышение уровня «печеночных» ферментов вне связи с получаемым лечением или отклонениями по данным УЗИ органов брюшной полости [29].

Для большинства больных c СШТ характерна недостаточность функции яичников, что обусловливает необходимость проведения заместительной терапии эстрогенами вплоть до возраста нормальной менопаузы для формирования нормального женского фенотипа и профилактики костной патологии. Оптимальный режим эстрогенотерапии при СШТ до сих пор не разработан, подбор дозировок и пути введения должен быть индивидуализирован, исходя, в частности, из оценки факторов сердечно-сосудистого риска, наличие которых может стать решающим в выборе препарата и режима терапии. Результаты крупнейшего наблюдательного исследования Women’s Health Initiative четко показали, что комбинированная МГТ не уменьшает риск ССО у здоровых женщин в постменопаузе, но, напротив, увеличивает вероятность развития мозгового инсульта, венозных тромбозов и тромбоэмболий, а также ишемической болезни сердца [1, 2, 28, 29]. Экстраполировать эти данные на значительно более молодую популяцию женщин с СШТ сложно, доказательных данных значительно меньше. Однако, по всей видимости, большинство больных с СШТ моложе 50 лет должны получать комбинированную МГТ. Целесообразность такого лечения в возрасте старше 50 лет сомнительна, риски могут превышать потенциальную пользу. В непродолжительных исследованиях по применению МГТ при СШТ не было продемонстрировано позитивного влияния такого лечения на липидный профиль [1, 2, 26].

У женщин, не страдающих СШТ, ассоциация АГ и МГТ — не редкость, при этом с возрастом отмечается предрасположенность к развитию гипертонической болезни. У больных с СШТ следует руководствоваться общими подходами к назначению МГТ, полагая АГ противопоказанием. Развитие А.Г. предполагает назначение более «мягкого» режима МГТ (например, эстрадиол трансдермально, прогестаген — вагинально), при котором в меньшей степени активируется РААС, а значит, и не столь существенно повышение АД [29]. Кроме того, чрескожный путь введения эстрогенов уменьшает риск венозных тромбозов и эмболий, а также инсульта у здоровых женщин в постменопаузе, в связи с чем этот способ можно рассматривать в качестве метода выбора для молодых женщин, страдающих СШТ, для которых характерен повышенный риск ССО [1, 2, 29].

В соответствии с действующими клиническими рекомендациями, опыт применения рГР в международной практике позволяет считать этот вид терапии методом выбора для лечения низкорослости при СШТ. Рекомендуетcя ежедневное подкожное введение в вечерние часы (20.00—22.00) в дозе 0,05 мг/кг в сутки. Терапию рГР прекращают, когда костный возраст пациентки становится равен 15 годам, а скорость роста снижается до 2 см/год [1, 2]. В то же время рГР оказывает существенное влияние на обмен веществ, причем не всегда положительное.

Результаты изучения влияния рГР на метаболизм глюкозы противоречивы. В одном из исследований показано, что терапия рГР в течение 2 мес приводила к уменьшению чувствительности тканей к инсулину, однако по результатам другого длительного (4 года) исследования, в котором рГР назначался в дозах до 8 МЕ/м² в сутки, не выявлено какого-либо влияния такого лечения на уровень глюкозы в крови натощак. Хотя отмечалась гиперинсулинемия как натощак, так и постпрандиально, которая нивелировалась спустя 6 мес после завершения лечения (транзиторная инсулинорезистентность) [1, 2, 17, 23, 26, 28]. Транзиторная инсулинорезистентность на фоне лечения рГР подтверждена также в других исследованиях [1, 2, 16, 18, 21].

Следует учитывать, что терапия рГР у больных с СШТ оказывает положительное влияние на состав тела: по данным ДРА, через 2 мес лечения рГР уменьшаются общая жировая масса, объем отложений подкожного и висцерального жира, повышается тощаковая масса тела — изменения, характерные для лечения рГР по другим показаниям [1]. Кроме того, показано, что введение рГР приводит к снижению уровня общего холестерина за счет уменьшения концентрации ЛПНП, количество ЛПВП и триглицеридов увеличивается. Эти изменения наблюдались в течение 4 лет лечения и могут исчезать после его завершения [29]. Аналогичные данные получены в исследовании с участием больных СШТ девочек [15].

Неоднозначны результаты исследований, в которых изучалось влияние терапии рГР на уровень АД. В одном из них достигнуто значительное снижение ДАД на фоне такого лечения у 39 больных с СШТ, причем после отмены препарата указанный эффект сохранялся стойко в течение 5 лет [1]. В исследовании Sas и соавт. лечение больных СШТ девочек рГР в течение 7 лет не оказало никакого влияния на уровень АД [2].

Приобретенные сердечно-сосудистые заболевания — лидирующая причина заболеваемости и смертности у больных СШТ. Риск расслоения аорты по сравнению с общепопуляционным уровнем увеличивается с 10-летнего возраста, риск мозговых инсультов – с 20 лет, инфаркта миокарда — с 40 лет.

Расслоение аорты встречается у 1—2 из 100 женщин с СШТ— 100-кратное увеличение риска по сравнению с общей популяцией. Чаще всего это жизнеугрожающее состояние развивается у больных с СШТ на 40 лет раньше, чем можно было бы ожидать в общей популяции, пик приходится на возраст между 30 и 50 годами [13, 17, 25, 26]. Даже в группе больных моложе 19 лет частота составляет 14 на 100 000 в год, описаны случаи диссекции аорты у детей моложе 10 лет. Прогноз при развившейся диссекции аорты неутешителен и при СШТ, как минимум, аналогичен прогнозу в общей популяции: 22 из 100 больных умирают до госпитализации в стационаре. В целом прогноз лучше в случаях поражения, ограниченного только нисходящей аортой (тип B/III по Стэнфордской классификации и классификации DeBakey соответственно), по сравнению с изолированным поражением восходящей аорты (тип А/II) или поражением восходящей аорты с распространением на нисходящую (тип А/I). При СШТ восходящая аорта, как правило (63% случаев), вовлечена в патологический процесс, в то время как изолированное поражение нисходящей аорты встречается реже (37%). Преобладание расслоения А-типа полностью согласуется с высокой частотой расширения восходящей аорты и наличия двустворчатого аортального клапана. Расслоение типа В встречается чаще при коарктации аорты (в том числе после пластики). К факторам риска развития диссекции аорты у больных с СШТ относятся: кариотип 45XО, расширение аорты, двустворчатый аортальный клапан, коарктация аорты. Если говорить об общепопуляционных факторах риска, которые в равной мере относятся к больным с СШТ, то это АГ, возраст, дисфункция аортального клапана, аортит, травма, прием некоторых лекарственных препаратов, беременность и атеросклероз.

Данные о причинно-следственных связях между расширением, диссекцией и разрывом аорты достаточно скромны. Морфологические изменения интимы—медии с кистозной дегенерацией медии отмечаются в 42—77% случаев диссекции аорты у больных с СШТ [21, 24]. Отмечаются структурные изменения коллагена, повышение продукции протеаз и уменьшение количества ростовых факторов в сосудистой стенке. Свойственные для СШТ артериальная гипертензия, тахикардия или нарушения гемодинамики, связанные с наличием двустворчатого аортального клапана, обеспечивают персистирование неблагоприятного механического воздействия на стенку аорты, постоянно повреждая среднюю оболочку [22]. В то же время изменения компонентов внеклеточного матрикса аортальной стенки могут явиться следствием иммунологической гиперреактивности при СШТ [1—4].

Помимо генетически обусловленных и приобретенных факторов риска диссекции аорты, специфическое для СШТ лечение также может способствовать нарушению состава стенки аорты; рГР может напрямую влиять на гомеостаз медии, что показано на клеточных моделях с использованием материала от животных и от человека [2—5]. Кроме того, изменения гемодинамики по гиперкинетическому типу на фоне терапии рГР могут усиливать механическое воздействие на стенку аорты. С другой стороны, заместительная терапия эстрогенами уменьшает жесткость артериальной стенки, улучшает функцию эндотелия, а также способствует уменьшению ТКИМ сонной артерии в краткосрочных исследованиях с участием больных с СШТ [22, 23]. Таким образом, можно предположить, что МГТ должна оказывать протективный эффект в отношении развития диссекции аорты, в то же время это положение на сегодняшний день не доказано.

Спонтанная беременность у больных с СШТ развивается редко, но при желании женщины может проводиться забор яйцеклеток с индукцией беременности с использованием вспомогательных репродуктивных технологий. Необходимо учитывать, что беременность у больных с СШТ увеличивает риск диссекции аорты: описано 8 случаев расслоения аорты во время беременности, родов или в послеродовом периоде, 6 из них с летальным исходом [16]. В наблюдательном исследовании 101 беременности у больных с СШТ показано, что риск смерти от расслоения или разрыва аорты во время беременности составляет у них 2% [2]. Наибольший риск представляет беременность в I и III триместрах. Увеличение риска развития диссекции аорты во время беременности связывают с изменениями гемодинамики в виде увеличения ударного объема в совокупности с повышением уровня эстрогенов. В качестве противопоказаний для беременности при СШТ, по экспертному мнению, рассматриваются операции на аорте или аортальном клапане в анамнезе, расширение аорты более 25 мм/м² или более 35 мм, неэффективная терапия АГ, коарктация аорты или расслоение аорты в анамнезе. Изолированный бикуспидальный клапан аорты рассматривается в качестве фактора риска для диссекции, но не считается противопоказанием для беременности у больных с СШТ. Необходимо тщательное наблюдение за такими больным с выполнением ЭхоКГ в конце I и II триместров и ежемесячно на протяжении III триместра беременности. Увеличение диаметра аорты более чем на 10% между исследованиями [1, 27—30] необходимо подтвердить с помощью МРТ. При подтверждении такого нарастания диаметра показана госпитализация для тщательного контроля за состоянием сердечно-сосудистой системы и подбора эффективной гипотензивной терапии.

Во время беременности, кроме того, повышен риск развития гипертензивных состояний, в том числе индуцированной беременностью АГ и преэклампсии [1]. В исследовании зарубежных авторов [34] проанализированы исходы беременности у 21 пациентки с СШТ, которым выполнялись забор яйцеклеток и перенос плода. Средний возраст больных составил 31,1±1,8 года, среднее число перенесенных плодов за цикл составило 2 (1—4). Индуцировано 17 (57%) беременностей, из которых 12 (40%) — клинически явных. Частота имплантации плода и развития беременности составила 22% (15 из 68 переносов) и 30% (9 из 30) соответственно. Преждевременные роды отмечены в 50% случаев (в 4 из 8), внутриутробная задержка роста плода — в 55,5% (5 из 9 плодов). АГ развилась у 5 из 8 беременных (в 3 случаях преэклампсия). Выдвинуто предположение, что перенос одного плода вместо множественного переноса позволит снизить частоту связанной с беременностью АГ у таких больных. Диагностированная во время беременности АГ требует коррекции, при этом в качестве препаратов первого ряда предлагаются β-адреноблокаторы [13, 17, 18, 23, 27, 31—33].

Частота мозговых инсультов у больных с СШТ возрастает начиная со второй декады жизни, при этом в 90% случаев имеет место геморрагический инсульт. Причины увеличения риска мозговых инсультов при СШТ не установлены, однако, по данным разных серий клинических случаев, можно выделить следующие факторы: атеросклероз, кровоизлияния, фибромышечная дисплазия, болезнь моя-моя, гемофилия, врожденная гипоплазия сонных артерий, гемангиома, диссекция сосудов головы и шеи [7, 34]. Принимая во внимание общие факторы риска развития мозгового инсульта, можно констатировать, что у больных с СШТ частота их встречаемости превышает общепопуляционную. К таким факторам риска относятся АГ, инсулинорезистентность, висцеральное ожирение [22, 26]. Раннее старение сердечно-сосудистой системы может наслаиваться на нарушения программирования развития этой системы in utero, а также усугубляться на фоне нарушенного метаболизма, в том числе связанного с низкой массой тела больных с СШТ при рождении [1, 5—8]. Дефицит рГР и эстрогенов (равно как неправильно проводимая заместительная терапия) также оказывает негативное влияние на сосудистую морфологию [1, 6, 7, 35, 36]. При СШТ, помимо общеизвестных индикаторов атеросклероза, установлено наличие дополнительных маркеров преждевременного развития атеросклероза, таких как различные индексы, характеризующие жесткость стенки аорты [1, 5].

В одном из зарубежных исследований [9, 27, 28] обследованы 93 пациентки с СШТ в сравнении с группой здоровых женщин (n=25) и больными с первичной аменореей с кариотипом 46XX и анамнезом дефицита эстрогенов (n=11). Гипотеза исследования состояла в том, что для больных с СШТ характерны изменения артериальной стенки, связанные с генетическими факторами и дефицитом эстрогенов. Оценивались клинические данные, диаметр корня аорты, структура других артерий (диаметр общей сонной артерии, плечевой артерии, ТКИМ общей сонной артерии, жесткость артериальной стенки (скорость пульсовой волны и индекс наращивания), а также параметры функции эндотелия (дилатация сосудов под действием кровотока). У больных с СШТ оказались достоверно более высокими следующие параметры: ТКИМ сонной артерии (0,61±0,07 мм против 0,55±0,06 и 06±0,05 мм), диаметр сонной и плечевой артерий, диаметр корня аорты. Возраст, уровень ДАД и диаметр сонной артерии оказались независимыми предикторами увеличения ТКИМ сонной артерии. Однако скорость пульсовой волны и индуцированная кровотоком дилатация артерий между группами существенно не различались. Таким образом, было показано, что дефицит эстрогенов влечет за собой значимое увеличение толщины интимы артерий.

Учитывая единство эмбриогенеза, патология, характерная для крупных артерий, при СШТ может быть экстраполирована и на более мелкие периферические сосуды. Иными словами, можно говорить о генерализованной артериопатии, в которую вовлекаются и церебральные артерии, сосуды микроциркуляторного русла [7].

У женщин с СШТ чаще, чем в общей популяции, представлены факторы риска развития фибрилляции предсердий [1, 4, 7, 34, 35]. В одном из исследований были изучены такие параметры, как дисперсия зубца P, корригированная дисперсия зубца P, дисперсия интервала Q—T и корректированная дисперсия интервала Q—T по данным ЭКГ и холтеровского мониторирования ЭКГ у 31 пациентки с СШТ и у 30 здоровых женщин. Все перечисленные параметры были достоверно выше у больных с СШТ. Также, по данным холтеровского мониторирования ЭКГ, было выявлено, что для больных с СШТ характерно увеличение частоты сердечных сокращений, в то же время параметры вариабельности сердечного ритма у больных с СШТ оказались снижены. Такие результаты свидетельствуют о выраженных нарушениях автономной регуляции сердечной деятельности (дисбаланс симпатических и парасимпатических влияний), а также о повышенном риске аритмий при этом заболевании [23, 34, 36].

К другим возможным источникам повышенной опасности развития эмбологенных инсультов относятся ВПС с интракардиальными шунтами, кальцификация и асептические вегетации на измененных створках митрального и аортального клапанов, а также хроническая серде