Эндометриоз яичников и аденомиоз являются одним из наиболее частых вариантов сочетанных форм эндометриоза у женщин репродуктивного возраста [1, 5], а сочетание хирургического этапа и послеоперационной адъювантной гормональной терапии является золотым стандартом на сегодняшний день [6]. Однако рецидив синдрома гиперполименореи после операции встречается часто, приводя к исходному повышению объема менструальной кровопотери [9, 11, 14]. Также нерешенным остается и вопрос профилактики рецидива развития эндометриоидных кист, поскольку именно этот фактор является одним из ключевых в сохранении овариального резерва при эндометриозе яичников.

Поскольку повторные операции по поводу рецидивных эндометриом приводят к снижению функции яичников, необратимой потере овариального резерва и возможным хирургическим осложнениям, это значительно ухудшает качество жизни пациенток [3, 10], а значит, целью адъювантной терапии являются нормализация объема менструальной кровопотери и снижение риска развития эндометриом. Бусерелин-депо часто применяют одним курсом в лечении женщин с распространенным эндометриозом как препарат, вызывающий индуцированную аменорею и блокирующий временно овуляторную функцию, — эффекты, связанные с гипоэстрогенией. Однако эффективность такого подхода с точки зрения рецидива заболевания остается спорным [13, 15]. Хотя некоторые авторы [2, 8] предполагают, что однократный курс ГнРГ может отсрочить рецидив, существенные побочные эффекты и затратность терапии при курсах более 6 мес ограничивают такое применение. В сравнении с гормональными препаратами других групп ни один вид послеоперационной медикаментозной терапии не показал преимуществ в снижении рецидивов эндометриоза. В то же время малоизученным является курсовое циклическое применение бусерелина-депо с целью профилактики рецидивов.

Патогенетическим обоснованием для послеоперационной терапии является то, что она может подавлять рост микроскопических депозитов эндометриоидных клеток, которые не могут быть полностью удалены при хирургическом этапе. Кроме того, такая послеоперационная терапия, направленная на создание циклической аменореи, временно подавляет овуляцию, которая в настоящее время, как считается, играет важную роль в развитии эндометриоза яичников [15], а также вызывает периодическую атрофию эндометрия, что вносит свой вклад в профилактику рецидива полименореи при аденомиозе.

Таким образом, поддержание индуцированной аменореи послеоперационным назначением ГнРГ потенциально может предотвратить рецидив, но циклическое применение препаратов не было широко исследовано. Хотя недавние исследования [15] показали, что циклическое послеоперационное применение может эффективно снижать рецидив эндометриоза, объем выборки был небольшим и не было контрольной группы.

Цель настоящего исследования — оценка эффективности циклических 3-месячных курсов бусерелина-депо в качестве поддерживающей терапии после хирургического лечения аденомиоза в сочетании с эндометриозом яичников.

В настоящем исследовании участвовали женщины репродуктивного возраста, которым выполнялось хирургическое лечение по поводу эндометриоидных кист в сочетании с аденомиозом с января 2004 г. по декабрь 2008 г. в НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе (Санкт-Петербург).

Критерии включения в исследование:

— женщины репродуктивного возраста с гистологически верифицированными эндометриоидными кистами и аденомиозом (доказан выполнением пункционной биопсии миометрия);

— женщины, которые получали послеоперационные инъекции бусерелина-депо каждые 28 дней в течение 3 мес с интервалом между курсами 7 мес;

— пациентки наблюдались нами не менее 3 лет после операции.

Критериями включения в контрольную группу:

— женщины репродуктивного возраста с гистологически верифицированными эндометриоидными кистами и аденомиозом (доказан выполнением пункционной биопсии миометрия);

— женщины, которые получали послеоперационные инъекции бусерелина-депо каждые 28 дней в течение от 3 до 6 мес в виде одного курса;

— женщины, не получавшие в течение 2,5 лет после однократного курса бусерелина-депо никакой другой гормонотерапии;

— пациентки наблюдались нами не менее 3 лет после операции.

Из настоящего ретроспективного исследования исключались пациентки, если они: 1) подвергались гистерэктомии или хотя бы односторонней овариэктомии во время операции; 2) получали инъекции ГнРГ более 6 раз; 3) получали другие виды послеоперационного гормонального лечения (в том числе и гормонсодержащие внутриматочные контрацептивы); 4) имели историю гормональной терапии до операции; 5) имели противопоказания к применению агонистов ГнРГ; 6) в течение 12 мес до операции получали гормональные препараты.

Протокол исследования был утвержден этическим комитетом НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе.

В общей сложности в настоящее ретроспективное исследование были включены 120 пациенток: 58 женщин, получавших циклическую терапию бусерелином-депо в течение 3 лет послеоперационного наблюдения (основная группа) и 62 женщины, получившие однократный курс бусерелина-депо длительностью от 3 до 6 инъекций (контрольная группа).

Структура и объем хирургического этапа были приблизительно одинаковы в группах. Так, из 58 операций в основной группе одно- или двусторонняя цистэктомия выполнена у 37 (63,8%) пациенток, марсупиализация эндометриом с частичной резекцией яичника у 21 (36,2%). По поводу гиперполименореи гистероскопическая резекция эндометрия или аденомиолиз выполнены у 48 (82,8%) женщин, операция по Osada — у 10 (17,2%). Сопутствующая миомэктомия выполнена в 18 (31%) случаях.

В контрольной группе данные значения составили 42 (67,7%); 20 (32,3%); 55 (88,7%); 7 (11,3%). Миомэктомия выполнена у 28 (45,2%) женщин.

В группах исследования структура показателей распространенности эндометриоидного поражения, а также глубины железистой инвазии аденомиоза была также сопоставима и не имела принципиальных отличий. У всех пациенток наряду с выявлением эндометриоидных кист до операции был повышенный объем менструальной кровопотери — у 88 (73,3%) из 120, приведший к развитию анемии до 90 г/л.

Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения PASW Statistics I7 (SPSS) и статистического программного обеспечения системного анализа (версия 9.1, Enterprise Guide 3.0). Количественные переменные сравнивались с помощью Т-критерия, качественные переменные были проанализированы с помощью χ². Метод Каплана—Мейера был использован для расчета кумулятивной вероятности рецидива эндометриоза, а кривые были сопоставлены с логарифмическим тестом. Модели пропорциональных рисков Кокса были использованы для оценки влияния нескольких регрессоров. Основываясь на 10% ожидаемых рецидивов, значение p<0,05 считается статистически значимым.

Из 120 пациенток, которые были включены в настоящее исследование, 58 применяли бусерелин-депо в течение 3 лет курсами по 3 мес, в то время как 62 проходили однократный курс терапии. Средний период наблюдения длился 37 мес (36—39 мес).

За 3-летний период наблюдения суммарная частота рецидива развития эндометриом составила 21 (17,5%) случай (12 односторонних и 9 двусторонних случаев поражения). При этом частота рецидива была достоверно выше в группе контроля — 16 (25,8%) из 62 в сравнении с циклическим назначением бусерелина-депо — 5 (8,6%) из 58 женщин (р<0,001).

Это в свою очередь привело к тому, что повторные операции по поводу эндометриом были выполнены только в контрольной группе — 8 (12,9%) случаев в течение 3 лет наблюдения. При этом показаниями для повторных операций считали не только наличие сонографических признаков рецидива эндометриомы, но и обязательный размер кисты более 25 мм в диаметре и/или появление клинической симптоматики. У женщин, получавших регулярные курсы агонистов, во всех случаях размер объемных образований яичников по данным УЗИ не превышал 20 мм в диаметре при отсутствии болевого синдрома, в связи с чем тактика была выбрана ожидательная.

Похожая статистическая картина наблюдалась и при анализе характеристик менструального цикла в послеоперационном периоде. Частота рецидива метроррагии к концу второго года наблюдения имела достоверные различия: 6 (10,3%) случаев в основной группе и 15 (24,2%) в контрольной группе (p<0,001) — в пользу циклических курcов агонистов ГнРГ. Надо отметить, что к концу третьего года наблюдения в основной группе анемия выявлена только у 1 пациентки, тогда как в контрольной группе — у 9 (p<0,001). Более того, рецидив повышения объема менструальной кровопотери явился показанием для выполнения гистерэктомии у 3 женщин через 36 мес после первого вмешательства в группе контроля.

Суммарный анализ показал значительные различия в пользу циклических курсов агонистов ГнРГ. В течение 36 мес кумулятивная частота любых проявлений рецидивов эндометриоза составила 6,1% в основной группе, в контрольной — 43,3% (логарифмический тест, p<0,001). Модель пропорциональных рисков Кокса показала, что отсутствие возможности проведения регулярных курсов бусерелина-депо и наличие миомы или аденомиоза были связаны с повышенным риском рецидива заболевания при однофакторном анализе. При многофакторном анализе циклический прием агониста был единственным фактором, влияющим на рецидив (p<0,001), а скорректированный коэффициент риска составил 0,13 (95%, 0,05—0,35) в сравнении с однократным послеоперационным курсом бусерелина-депо.

Мы проанализировали, когда при статистически значимых различиях в частоте рецидивов между этими двумя группами был впервые обнаружен рецидив. Значительная разница была обнаружена в пределах 20 мес после операции (5,1 и 17,1%; р=0,018) и сохранялись в течение всего периода наблюдения с тенденцией к росту в контрольной группе.

Мы также проанализировали, способно ли число выполняемых инъекций при однократном послеоперационном курсе агониста ГнРГ повлиять на частоту рецидивов. У пациенток контрольной группы совокупная доля рецидивных эндометриом не зависела от количества инъекций бусерелина-депо (p=0,956 по логарифмическому тесту). Это означает одинаковую противорецидивную эффективность однократных послеоперационных курсов бусерелина-депо при их длительности не менее 3 мес.

Определение уровня антимюллерова гормона (АМГ) и ингибина В после оперативного лечения на яичниках в сроки 24—36 мес после операции показало, что у пациенток, перенесших операцию и получавших бусерелин-депо циклически, медиана показателей АМГ была достоверно выше, чем после однократного курса агонистов, — 2,3±0,3 и 1,4±0,3 нг/мл (р<0,05). Связано это было с большим числом рецидивов эндометриом, требовавших повторной операции, в контрольной группе. Число пациенток со значительно сниженным уровнем АМГ (менее 1 нг/мл) было достоверно выше в контрольной группе 8 и 2 соответственно. Исследование уровня ингибина В также подтвердило предположение об «овариопротективной» роли циклического применения агонистов при эндометриомах после операции — 55,2±9,5 и 40,8±3,4 пг/мл соответственно (р<0,001).

Проведенное исследование показало, что послеоперационное лечение повторяющимися курсами агонистов ГнРГ, в частности, бусерелином-депо, эффективно снижает частоту рецидива эндометриоза у женщин при сочетании овариального поражения и аденомиоза, проявляющегося метроррагией. Важной составляющей результата является и абсолютное уменьшение риска повторных цистэктомий, а значит, и суммарное снижение потерь овариального резерва при эндометриомах.

Настоящий дизайн был создан как ретроспективное исследование, чтобы распределение пациенток происходило не случайным образом. Несмотря на углубленное изучение вопроса эффективности циклического назначения агонистов, необходимо дальнейшее сравнение таких вариантов «поддерживающей терапии» с другими группами препаратов — комбинированными оральными контрацептивами, гестагенами. Нерешенным остается и формулировка критериев рецидива заболевания, особенно после хирургического лечения эндометриом. Суммарная выявляемость поражения яичника в течение первых 36 мес наблюдения (по результатам сонографии), согласно данным литературы, достигает 30—35%. В то же время диаметр кист не превышает 20—25 мм в течение длительного периода наблюдения, а следовательно, и не может являться абсолютным показанием для повторной операции при отсутствии клинических проявлений.

На основе опыта долгосрочной безопасности и переносимости препарата, послеоперационное назначение бусерелина-депо при эндометриоидных кистах описано в литературе [3, 13, 15], данные о снижении риска рецидива эндометриом опубликованы в нескольких работах [1, 6], что согласуется с нашими выводами. Тем не менее три РКИ — рандомизированные контролируемые исследования, которые опубликованы на сегодняшний день [5, 10, 12], сообщили о противоречивых результатах. Первое РКИ сообщает о снижении риска рецидива только в течение 1-го года наблюдения [5], в то время как другое РКИ не доказало эффективность и целесообразность послеоперационного назначения агонистов по сравнению с плацебо за 18 мес наблюдения [10, 12]. Тем не менее разногласия между результатами этих исследований и нашим могут быть связаны с краткосрочным (2 курса) повторным применением агонистов. Действительно, в последнем РКИ частота рецидивов была значительно ниже, после циклического и непрерывного применения ГнРГ в течение 24 мес по сравнению с пациентками, не получавшими агонисты циклически [2]. Аналогичные результаты также были получены в ретроспективных исследованиях, в которых был использован бусерелин-депо в течение более длительного срока [7, 12, 14]. Эти результаты показывают, что снижение риска рецидива эндометриоза яичников лишь ограничено по сроку использования агонистов ГнРГ.

С учетом общепринятой теории патогенеза эндометриоза, ретроградной менструальной теории циклическое применение агонистов ГнРГ, возможно, будет более эффективным, чем однократный, даже длительный курс, в предотвращении рецидива. Нельзя не упомянуть, что недавние РКИ не смогли доказать различий в частоте рецидива эндометриоза между циклическим и постоянным длительным использованием агонистов ГнРГ [3, 10]. Отсюда следует, что подавление рецидива эндометриоза обьясняется не только снижением вероятности ретроградной менструации, но и различными другими механизмами, такими как снижение пролиферации клеток, усиление апоптоза и торможение овуляции [2, 11, 15]. Поскольку длительное использование агонистов связано с большим количеством побочных эффектов, циклическое их применение может являться более практичным вариантом.

Насколько нам известно — первое сравнительное исследование с целью оценки эффективности послеоперационного лечения повторными кратковременными курсами агонистов ГнРГ в отношении рецидива сочетанного эндометриоидного поражения тела матки и яичников. Большее число испытуемых (n=120) с более длительным сроком наблюдения (до 39 мес) на фоне использования агонистов ГнРГ дают преимущества нашему исследованию [10] по сравнению с другими работами. Таким образом, мы смогли получить достоверную оценку кумулятивных рецидивов на 39 мес в зависимости от метода послеоперационной гормональной супрессии.

Итак, послеоперационное циклическое назначение агонистов может эффективно снизить частоту рецидивов как развития эндометриом, так и метроррагии у женщин репродуктивного возраста с сочетанным эндометриозом и аденомиозом, которые не планируют беременность в ближайшие сроки после операции. Следовательно, правомочно говорить об овариопротективном действии циклических курсов агонистов, проводимых с целью профилактики рецидивов эндометриом при сочетанных формах эндометриоидного поражения.