До настоящего времени не разработаны валидные клинические признаки хронического эндометрита (ХЭ). В большинстве зарубежных работ [1—3] это заболевание характеризуется как морфологический синдром с обязательным присутствием плазматических клеток, стромального отека и воспалительных лимфоидных инфильтратов. При этом в полной мере не описываются клинико-функциональные изменения, присущие этому заболеванию. Наиболее четко современные воззрения как клиницистов, так и морфологов представлены в серии работ А.В. Шуршалиной [4]. По данным автора, ХЭ — клинико-морфологический синдром, характеризующийся комплексом морфофункциональных изменений эндометрия, приводящих к нарушению его циклической трансформации и рецептивности. Учитывая высокий процент бессимптомно и атипично протекающих форм заболевания, на сегодняшний день диагноз ХЭ верифицируется на основании обнаружения в эндометрии в пролиферативную фазу менструального цикла морфологических и иммуногистохимических признаков воспаления [4—6].

Распространенность ХЭ в общей популяции женского населения окончательно не изучена и колеблется от 0,8 до 19,0% [7]. По данным А.В. Шуршалиной [4], доля больных с клиническими проявлениями ХЭ среди всех госпитализированных в Научной центр акушерства и гинекологии им. В.И. Кулакова за 10 лет составляет 1,7—3,3%. В то время как по результатам анализа биоптата эндометрия эта патология за тот же период наблюдения значительно превышает показатель, полученный на основании только клинических проявлений заболевания, и составляет от 2,3 до 19,2%. При этом его частота зависит от характера нозологической патологии: ХЭ обнаруживается более чем в 72% гистологических образцов биоптата эндометрия у женщин с инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), у пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия этот показатель составляет 12—68% [7—9]. Наиболее высокие показатели распространенности ХЭ отмечены у больных с привычным невынашиванием беременности — 33,5—86,7% [1, 2, 10].

ХЭ протекает бессимптомно или сопровождается следующими клиническими проявлениями: перименструальными кровяными выделениями, обильными менструациями, ациклическими маточными кровотечениями, тазовой болью, диспареунией, бесплодием, привычным невынашиванием беременности, преждевременными родами, обильными белями серозного и гноевидного характера [3, 9, 11]. Большинство исследователей [4, 9, 11] полагают, что ключевой клинический симптом ХЭ — перименструальные кровяные выделения из половых путей. K сожалению, данный симптом не обладает высокой специфичностью, так как может сопровождать другие патологические состояния эндометрия. В обзорной статье D. Heller [12, 13], обсуждая патофизиологические основы ациклических маточных кровотечений, подчеркивает, что на фоне хронического воспалительного процесса в полости матки секретируется избыточное количество протеолитических ферментов, которые повреждают субэпителиальные капилляры. При этом происходят изменения проницаемости сосудов слизистой оболочки матки, неполная циклическая трансформация эндометрия, нарушаются процессы регенерации функционального слоя. Ряд авторов [3, 14] считают, что ведущим клиническим симптомом ХЭ являются циклические маточные кровотечения и наличие стойкого болевого синдрома, которые диагностируются в 94 и 56% случаев соответственно. Особое место в современной литературе [1, 2, 10] уделяется роли бесплодия, неудачных попыток ЭКО и привычного невынашивания беременности как клинических маркеров воспаления в слизистой оболочке матки. Обращают внимание на увеличение случаев бессимптомного течения ХЭ, которое наблюдается в 9—38% случаев [4, 11].

Таким образом, представленные данные указывают на отсутствие единого клинического высокоспецифического проявления ХЭ, чем и объясняются трудности его диагностики.

В настоящее время в основном диагноз ХЭ — случайная находка, основанная на результатах анализа биоптатов эндометрия, полученных при различных гинекологических заболеваниях. По данным литературы [3, 4, 8, 14], общепринятыми критериями морфологической диагностики ХЭ являются наличие лимфоидных инфильтратов, расположенных чаще вокруг желез и кровеносных сосудов, присутствие в строме плазматических клеток, наличие очагового фиброзирования стромы эндометрия в сочетании со склеротическими патологическими изменениями стенок спиральных артерий. В большинстве работ [3, 8, 14] показано, что при ХЭ в эндометрии присутствуют плазматические клетки. Интенсивность проявления клинических симптомов заболевания связана с повышенной концентрацией плазматических клеток в эндометрии [7]. А.В. Шуршалина [4] показала, что иммуногистохимическая детекция плазматических клеток с помощью маркера CD138 позволяет выявить их в 100% случаев, в то время как в тех же образцах эндометрия при световой микроскопии — только в 68%. Следовательно, иммуногистохимический метод идентификации плазматических клеток существенно помогает в диагностике ХЭ.

I. Bayer-Garner и соавт. [5] показали, что у пациенток с клиническими признаками ХЭ при обнаружении иммуногистохимическим методом плазматических клеток воспаление в эндометрии выявляется в 100% случаев, в то время как у женщин с дисфункциональными маточными кровотечениями без каких-либо гистопатологических изменений эндометрия плазматические клетки отсутствуют. Однако в литературе имеются и совершенно противоположные воззрения [8, 15]. S. Achilles и соавт. [15] отмечают, что плазматические клетки были выявлены у 48,3% здоровых фертильных женщин при отсутствии клинических проявлений ХЭ и лабораторно подтвержденных случаев ИППП. Вполне возможно, что диагноз ХЭ имеет низкую конкордантность с наличием плазматических клеток [8].

Таким образом, несмотря на разноречивость представленных данных, большинство патоморфологов при выявлении плазматических клеток в строме трактуют их как гистопатологический критерий ХЭ.

В настоящее время сформировались две предположительно противоположные точки зрения на роль инфекционного фактора в генезе ХЭ: наиболее традиционное, устоявшееся мнение указывает на ведущую роль условно-патогенных аэробно-анаэробных микроорганизмов, которых выявляют в верхних отделах полового тракта в 60% случаев и более [9, 16]. Другие исследователи [17] утверждают, что присутствие микроорганизмов в полости матки не обязательно имеет этиологическое значение. Согласно традиционной точке зрения, условно-патогенные микроорганизмы являются пусковой причиной воспаления, что подтверждается наличием микроорганизмов в эндометрии при гистологически подтвержденном ХЭ в 73,1% случаев. При отсутствии морфологических признаков ХЭ микробные агенты в слизистой матки выявляются только у 5% пациентов [9].

Важно помнить, что для правильной интерпретации данных необходимо знать представленность микроорганизмов не только в верхних, но и в нижних отделах репродуктивного тракта, так как при взятии материала из верхних отделов репродуктивного тракта нельзя исключить непреднамеренную контаминацию полости матки микробной флорой влагалища. Ряд авторов [18] полагают, что «загрязнение» внутриматочных проб содержимым влагалища и эндоцервикса при трансцервикальном заборе материала трудно избежать, за счет чего частота положительных эндометриальных культур составила 72,2%, в то время как у этой же категории больных при трансфудальном взятии — 38,8%. В настоящее время при использовании современных методов взятия материала с помощью эндобраншей трансцервикальным путем контаминация флорой влагалища составляет 4,1—7,5% [19, 20]. В современных исследованиях [9] показана низкая конкордантность влагалищных с внутриматочными культурами: только в 32% случаев одни и те же виды микроорганизмов были найдены и во влагалище, и в полости матки, в то время как приблизительно в 20% случаев определенные виды бактерий были выделены лишь из эндометрия. Представленные данные еще раз подтверждают роль микробного фактора в генезе ХЭ.

В настоящее время открыто стоит вопрос о стерильности полости матки у здоровых женщин. Существует точка зрения, что полость матки стерильна и что микробное проникновение в полость матки происходит при восходящем инфицировании у женщин с наличием ИППП, многократных хирургических вмешательствах в слизистую оболочку матки, при бактериальном вагинозе, вагинитах, при использовании внутриматочных противозачаточных средств [8, 21].

R. Ansbacher и соавт. [22] оценивали возможность персистенции условно-патогенных микроорганизмов в эндометрии у женщин (n=78), которым производили гистерэктомию по различным гинекологическим показаниям. Только у 6% результаты посевов цугов эндометрия были положительные, но у большинства пациенток бактерии были выделены из цервикального канала. Исследователи в ходе данной работы пришли к выводу, что эндометрий, но не эндоцервикс обычно стерилен. Однако существует другая точка зрения, широко поддерживаемая рядом авторов во главе с J. Espinoza [17]: трудно представить, что слизистая оболочка матки может быть стерильна при том, что она непрерывно подвергается воздействию восходящей инфекции из нижних отделов полового тракта, особенно при половом контакте, при котором сперма, нагруженная условно-патогенными микроорганизмами и эндотоксинами, беспрепятственно проникает через слизистую пробку цервикального канала в матку и маточные трубы. В результате циклического отторжения слизистой матки во время менструации осуществляется физиологическая защита эндометрия от микроорганизмов. Однако в некоторых случаях данный механизм оказывается недостаточным для защиты слизистой оболочки матки от патогенов, в результате чего, вероятно, происходит микробное вторжение в эндометрий с развитием каскада воспалительной реакции [17]. Из всего сказанного вполне вероятно, что микроорганизмы могут присутствовать в эндометрии почти у всех женщин. Тем не менее не просчитан риск их проникновения в эпителиальный покров и строму слизистых оболочек полового тракта с формированием хронического воспалительного процесса. Таким образом, вопрос: стерильна ли полость матки, остается открытым.

Все описанные выше исследования по изучению микрофлоры верхних отделов полового тракта полагались лишь на традиционные культуральные методы, которые являются «золотым стандартом» этиологической лабораторной диагностики любого инфекционного процесса [23]. Однако и культуральный способ диагностики не лишен ряда ограничений. В последние годы с внедрением молекулярно-генетических методов были идентифицированы новые микроорганизмы (Atopobium vaginae, Mycoplasma genitalium и др.), которые трудно или вовсе не культивируются стандартной техникой [24]. К недостаткам классического микробиологического исследования можно отнести длительные сроки культивирования микроорганизмов, необходимость сохранения их высокой жизнеспособности до момента поступления биоматериала в лабораторию. В последние годы появился новый подход к исследованию условно-патогенной микрофлоры — метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени (Фемофлор 16), который помогает количественно исследовать микрофлору, наличие, степень и характер дисбаланса микробиоты. Важно отметить, что к недостаткам метода ПЦР в реальном времени относится невозможность определить чувствительность микроорганизмов к антибиотикам, а также оценить наличие и степень местной воспалительной реакции [25]. К настоящему времени сформировалась необходимость использования метода ПЦР в реальном времени для определения микробной обсемененности слизистой матки, по аналогии с тест-системами, используемыми для диагностики биоценоза влагалища [24].

Во многих источниках [26] сообщается, что патологическая колонизация микроорганизмами нижних отделов полового тракта может способствовать инфицированию слизистой оболочки матки. Защитные механизмы должны работать на уровне не только вторжения бактериальных агентов, но и их распространения. При этом произойдет ли пенетрация микробных агентов в эпителиальный и стромальный покров слизистой оболочки матки и разовьется ли на этом фоне воспалительный процесс, по-видимому, в определяющей мере будет зависеть от состояния иммунной системы организма-хозяина, которое во многом определяется генетической предрасположенностью и наличием факторов риска. В последние годы появилась возможность изучения эффекторов иммунной системы: экспрессии Toll-like рецепторов (TLRs) в половом тракте, которые поддерживают механизмы врожденной противомикробной резистентности [27—29], природных антимикробных пептидов, присутствующих в эндометрии, в том числе бета-дефензинов 1—4, ингибиторов секреторной лейкоцитарной протеазы, лактоферрина, лизоцима [30]. Все эти факторы имеют существенную значимость в противостоянии микробной колонизации слизистой оболочки матки. Микробные агенты, связываясь с TLRs, активируют клетки макрофагально-моноцитарного ряда, продуцирующие провоспалительные цитокины (интерлейкины -1, -2, -6, -8, -12, фактор некроза опухоли-α, интерферон-γ и др.), которые поддерживают врожденный иммунный ответ, направленный на ликвидацию бактерий и вирусов [27, 31]. В настоящее время у человека открыто 11 типов TLRs. Каждый рецептор различается по специфичности к различным лигандам микробных клеток. Все семейство TLRs может отвечать на широкий спектр протеинов бактерий, вирусов, грибов, паразитов [29, 31]. В последние годы доказана экспрессия TLRs в половых путях [29]. По данным ряда авторов [29], врожденные иммунные реакции против патогенов в эндометрии осуществляются за счет активации TLRs 2—4 и 9 типов. TLRs играют важную роль в осуществлении физиологических механизмов у женщин с нормальной гормональной функцией. В работе T. Hirata и соавт. [29] показано, что высокий уровень экспрессии четырех типов TLRs (2—4, 9) имеет место в перименструальном и низкий уровень в периовуляторном периоде. Такие временные изменения экспрессии TLRs могут обеспечить тонкую настройку врожденного локального иммунитета в эндометрии. Учитывая, что пролиферативная фаза менструального цикла, особенно с 1-го по 7-й день, является основным фактором риска для восходящей инфекции [8, 14], повышенная экспрессия TLRs в перименструальной фазе может быть надежным механизмом защиты матки. И, наоборот, в периовуляторном периоде низкая экспрессия TLRs может предотвратить неблагоприятный воспалительный ответ в эндометрии, чаще всего обусловленный микробной обсемененностью спермы, влагалища [32].

Учитывая, что эндометрий меняет свою структуру в течение менструального цикла под влиянием гормонов яичников, степень выраженности иммунного ответа в слизистой матки зависит от фазы цикла. При реализации реакции врожденного иммунитета, кроме TLRs, особую роль играют другие эффекторы иммунной системы: дефензины, секреторные ингибиторы протеазы лейкоцитов, экспрессия которых также изменяется в течение менструального цикла [29, 30]. Таким образом, активация TLRs и других эффекторов иммунной системы ведет к экспрессии большого количества генов хемокинов и провоспалительных цитокинов, которые участвуют в защите организма от бактериальных и вирусных инфекций, осуществляют связь между иммунной, эндокринной, кроветворной системами и регуляцию единой защитной реакции [29—31].

В настоящее время диагностика ХЭ базируется не только на клинико-морфологических критериях, но большое внимание придается гистероскопической картине. По данным E. Cicinelli и соавт. [9], при обследовании 2190 женщин, которым по различным показаниям проводили гистероскопию, ХЭ был заподозрен у 438 пациенток (20%), при этом гистологические признаки ХЭ были обнаружены у 388 (88,6%) из 438 пациенток. Для постановки диагноза авторы использовали общепринятые визуальные критерии воспалительного процесса: наличие локально или диффузно расположенной гиперемии, cтромального отека и внутриматочных микрополипов в слизистой оболочке матки. Наряду с этим наиболее надежным гистероскопическим маркером ХЭ служат микрополипы, представляющие васкуляризованные врастания менее 1 мм в диаметре, покрытые эндометрием и характеризующиеся накоплением лимфоцитов, плазматических клеток [33]. Микрополипы, по мнению ряда авторов [9, 33, 34], способствуют запуску активных внутриматочных реакций и массивному выбросу интерлейкинов и местных факторов роста. Ряд исследователей [9] показали, что при обнаружении микрополипов в эндометрии гистологические критерии ХЭ подтверждались в 93,7% случаев, в то время как при отсутствии микрополипов ХЭ встречался у 10,8% пациенток. Таким образом, анализируя эти данные, можно сделать вывод, что использование только гистероскопических критериев может привести к гипердиагностике, несмотря на то что чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная прогностическая ценность при гистероскопии составили, по данным E. Cicinelli [9], 54, 99, 94 и 89% соответственно. Комбинация гиперемии, отека и микрополипов при данном методе имеет диагностическую точность 93,4%, подтверждая, что гистероскопия может быть одним из полезных методом для диагностики ХЭ [33, 34].

Таким образом, для надежности постановки диагноза ХЭ важно учитывать: клинические проявления заболевания, микробную обсемененность верхних и нижних отделов полового тракта, морфологические, иммуногистохимические, а также гистероскопические критерии диагностики воспалительного процесса в слизистой оболочке полости матки. Учитывая, что для точной верификации диагноза ХЭ врач вынужден прибегать к инвазивным процедурам, возникает необходимость разработки неинвазивных биомолекулярных маркеров, на основании которых в будущем можно будет с высокой достоверностью судить о наличии хронической воспалительной реакции в эндометрии.