Синдром Донахью (лепрехаунизм) относится к редким формам неонатального сахарного диабета (НСД), связанного с мутациями в гене рецептора инсулина (INSR) [1—3].

Кроме синдрома Донахью, дефекты INSR ассоциированы с синдромом Рабсона—Менденхолла и инсулинорезистентностью типа, А [3]. Фенотипически эти состояния различаются по тяжести клинических проявлений, возрасту манифестации и прогнозу.

Синдромы Донахью и Рабсона—Менденхолла связаны с биаллельными мутациями в α- и/или β-субъединицах INSR, характеризуются тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом [4]. Продолжительность жизни у пациентов с синдромом Донахью редко превышает 2 года, у детей с синдромом Рабсона—Менденхолла варьирует в пределах 5—15 лет [5].

Инсулинорезистентность типа, А связана с гетерозиготными мутациями в β-субъединице инсулинового рецептора и проявляется более мягким фенотипом [4]. Прогноз заболевания благоприятный.

Ребенок от второй физиологической беременности, своевременных родов, с низкими весо-ростовыми показателями — при рождении масса 2180 г (SDS –3,5), длина тела 47 см (SDS –2,0). Брак неродственный, наследственность по сахарному диабету (СД) не отягощена. Старший ребенок в семье здоров.

С первых дней жизни отмечалась недостаточная прибавка массы тела на фоне адекватного кормления; с 1,5 мес — эпизоды глюкозурии при нормальном уровне сахара в крови.

В 4 мес при плановом обследовании впервые была выявлена гипергликемия до 16—21 ммоль/л. При поступлении ребенка в отделение эндокринологии по месту жительства имели место выраженный дефицит массы тела (3,5 кг, –5,7 SDS), резкое истончение подкожной жировой клетчатки, незначительная гиперпигментация подмышечных впадин, задержка психомоторного развития, стигмы дисморфогенеза (низко посаженные увеличенные ушные раковины, широкий корень носа с вывернутыми ноздрями, длинный фильтр, микрогнатия). При лабораторном обследовании: повышение уровня HbA1c до 15,8% (норма ≤6,0%). Уровень инсулина и С-пептида в дебюте заболевания не определялись, показатели липидного обмена были в пределах референсных значений. Данные о наличии синдрома мальабсорбции, экзокринной недостаточности поджелудочной железы, пороках развития внутренних органов отсутствовали. Размеры печени и селезенки соответствовали возрасту.

Ребенку был установлен диагноз НСД и по витальным показаниям была начата инсулинотерапия по базис-болюсной схеме в стартовой дозе 1,0 ед/кг/сут с последующим увеличением дозы до 3 ед/кг/сут. На фоне лечения сохранялась высокая вариабельность гликемии с постпрандиальным повышением до 15—20 ммоль/л. Несмотря на коррекцию энтерального питания, применение парентерального питания, ферментативную, инфузионную терапию, дефицит массы тела нарастал.

Учитывая высокую потребность в заместительной инсулинотерапии, отсутствие подкожной жировой клетчатки, прогрессирующую гипотрофию, характерные стигмы дизэмбриогенеза, был заподозрен синдром Донахью.

Для уточнения диагноза ребенку в 5-месячном возрасте было проведено молекулярно-генетическое исследование.

Применялся метод высокопроизводительного параллельного секвенирования с использованием технологии Ion Ampliseq («Life Technologies», США) и разработанной в ФБГУ ЭНЦ панели олигонуклеотидов, предназначенной для анализа 28 генов, ассоциированных с моногенными формами СД и врожденного гиперинсулинизма. Секвенирование проводили на секвенаторе PGM Ion Torrent («Life Technologies», США). Все выявленные мутации были подтверждены секвенированием по Сэнгеру.

В экзоне 3 гена INSR была обнаружена гетерозиготная транзиция С>T (с.766С>T), приводящая к замене аргинина на цистеин в кодоне 256 (p.R256C). В экзоне 17 выявлена гетерозиготная трансверсия G>Т в позиции 3089 (с.3089G>T), приводящая к замене кодонов глицина на валин в положении 1030 (р.G1030V).

В 6 мес ребенок умер от вирусно-бактериальной инфекции, осложнившейся пневмонией и сепсисом. Данные патоморфологического исследования авторам статьи недоступны.

Молекулярно-генетические исследования

Геномную ДНК выделяли из периферических лейкоцитов с использованием стандартных методов. Секвенирование по Сэнгеру проводили на автоматическом секвенаторе ABI Genetic Analyzer 3130 («Applied Biosystems», США). Для высокопроизводительного параллельного секвенирования использовалась библиотека ампликонов, полученная в результате мультиплексной ПЦР с использованием панели Custom Ion AmpliSeq («Life Technologies», США), включавшей праймеры для амплификации 28 генов, ассоциированных с наследственными вариантами СД и врожденного гиперинсулинизма.

Синдром Донахью впервые описан в 1948 г. [1] и в 1954 г. получил название лепрехаунизм («leprechaun» — гном) [2]. В 1979 г. доказана связь синдрома с нарушением инсулинсвязывающей активности рецептора инсулина [6]. В 1993 г. H. Psiachou и соавт. [7] впервые описали гомозиготную нонсенс-мутацию в гене INSR девочки с лепрехаунизмом.

Рецептор инсулина представляет собой гетеротетрамер, состоящий из двух внеклеточных α- и двух трансмембранных β-субъединиц, связанных дисульфидными мостиками. N-концевые домены α-субъединиц образуют лигандсвязывающий центр. β-Субъединица содержит внеклеточный и трансмембранный домен, а также внутриклеточную часть, обладающую тирозинкиназной активностью [8, 9].

Связывание инсулина с α-субъединицей приводит к аутофосфорилированию β-субъединиц и активации тирозинкиназного домена, запускающего каскад внутриклеточных реакций, обеспечивающих биологические эффекты гормона [10].

Ген рецептора инсулина (INSR) локализован на коротком плече 19-й хромосомы и состоит из 22 экзонов [11]. Первые 11 экзонов кодируют α-субъединицу, последние 11 экзонов – β-субъединицу рецептора [11]. Мутации в α-субъединице INSR чаще встречаются у пациентов с синдромом Донахью, тогда как мутации в β-субъединице более характерны для пациентов с синдромом Рабсона—Менденхолла [12].

В зависимости от нарушения функции рецептора мутации в гене INSR делятся на 5 классов [13, 14]: 1) мутации, вызывающие уменьшение биосинтеза инсулина путем снижения количества мРНК и/или подавления ее трансляции; 2) мутации, ухудшающие внутриклеточный транспорт и посттрансляционный процессинг; 3) мутации, приводящие к дефектам связывания инсулина; 4) мутации, сопровождающиеся снижением активности рецепторной тирозинкиназы; 5) мутации, ускоряющие деградацию инсулинового рецептора.

В настоящее время описано около 130 мутаций в гене INSR, связанных с синдромом Донахью [15]. Большинство из них относятся к миссенс-мутациям, реже встречаются нонсенс-, сплайсинг-мутации, делеции и инсерции [12].

В нашем случае были выявлены сочетанные миссенс-мутации р. R256C и р. G1030V в α- и β-cубъединицах рецептора соответственно. Мутация р. R256C описана ранее [16] и расположена в лигандсвязывающем домене INSR. Замена аминокислоты на этом участке приводит к тяжелым дефектам связывания инсулина. Мутация р. G1030V ранее не была описана, однако известно, что аминокислотный остаток G1030 участвует в формировании тирозинкиназного домена, консервативного у большинства видов млекопитающих. Мутации на данном участке приводят к нарушению тирозинкиназной активности рецептора.

Диагностика синдрома Донахью основана на характерной клинической картине, значительном повышении уровня инсулина и С-пептида в крови, данных молекулярно-генетического обследования. Повышение уровня гликированного гемоглобина в этом возрасте может быть недостоверным из-за присутствия фетального гемоглобина.

Клинически для пациентов с синдромом Донахью характерны выраженная гиперинсулинемия, acantosis nigricans, пре- и постнатальная задержка роста, резкое истончение или отсутствие подкожно-жировой клетчатки, гипертрихоз, увеличение гениталий у мальчиков, клиторомегалия и/или поликистозные яичники у девочек, стигмы дизэмбриогенеза — «лицо эльфа» (шаровидные глаза, микрогнатия, низкое расположение и увеличение ушных раковин).

У ряда пациентов описаны гипертрофическая кардиомиопатия [17—19], пролапс прямой кишки [18], гиперкальциурия и нефрокальциноз [20].

Изменения углеводного обмена характеризуются нарушением толерантности к углеводам или СД с гипогликемией натощак и высоким уровнем постпрандиальной гликемии. Со временем развивается персистирующая гипергликемия со склонностью к эпизодам кетоацидоза. В отличие от липоатрофического СД для пациентов с синдромом Донахью не характерны нарушение липидного обмена и жировая инфильтрация печени [21].

В нашем случае обращал на себя внимание выраженный дефицит массы тела с отсутствием положительной динамики на фоне адекватной коррекции питания и введения высоких доз инсулина, что, наряду с фенотипическими особенностями, позволило заподозрить диагноз. В то же время у пациента отсутствовали характерные для данного синдрома гипертрихоз, увеличение наружных гениталий, гипертрофическая кардиомиопатия, нефрокальциноз. Нарушения углеводного обмена проявлялись повышением как базального, так и постпрандиального уровней гликемии. Гипогликемии натощак, описанные у пациентов с данным заболеванием, в нашем случае зарегистрированы не были.

Дифференциальный диагноз может проводиться с формами липоатрофического СД, в частности с синдромом Берардинелли—Cейпа. Важным диагностическим критерием в этом случае является отсутствие у пациентов с синдромом Донахью гипертриглицеридемии и жировой инфильтрации печени.

Лечение заболевания в большинстве случаев симтоматическое. С целью компенсации углеводного обмена обычно используются высокие дозы инсулина. В 2013 г. R. Brown и соавт. [22] показали улучшение гликемического контроля у 5 пациентов с синдромом Рабсона—Менденхолла при подкожном введении рекомбинантного человеческого метиллептина (метрелептин), причем в 2 случаях препарат применялся в течение 10 лет.

Учитывая гомологичное строение рецепторов инсулина и ИФР-1, рядом авторов [23—26] продемонстрировано улучшение весо-ростовых показателей, снижение уровня HbA1c и увеличение продолжительности жизни у пациентов с синдромом Донахью при применении рекомбинантного ИФР-1 (рИФР-1) как отдельно, так и в сочетании с рекомбинантным ИФРСБ3 (рИФРСБ3). Наибольшая на сегодняшний день продолжительность жизни на фоне терапии рИФР-1 (24 года) была описана японскими авторами в 2013 г. [26]. Однако длительное использование препарата может быть сопряжено с риском развития диабетической ретинопатии, глаукомы и новообразований.

В нашем случае тяжесть состояния пациента была обусловлена нарастающей гипотрофией, резистентной к традиционному лечению. Назначение инсулинотерапии по интенсифицированной схеме в дозе до 3 ед/кг/сут несколько улучшило гликемический профиль пациента, но не повлияло на исход заболевания.

Описанный случай демонстирует особенности течения НСД у пациентов с синдромом Донахью. Трудности диагностики заболевания и ведения таких пациентов могут быть связаны с низкой частотой встречаемости патологии, общей тяжестью состояния пациентов, отсутствием практики обязательного определения уровней С-пептида и/или инсулина в дебюте НСД.

Ранняя генетическая верификация необходима для дифференциальной диагностики с другими формами СД, протекающего с выраженной инсулинорезистентностью, выбора оптимальной тактики ведения пациентов и медико-генетического консультирования по вопросам дальнейшего планирования семьи.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Молекулярно-генетическое исследование было проведено при содействии фонда поддержки и развития филантропии КАФ. Авторы сообщают об отсутствии явного и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.