Кардиоваскулярная форма автономной нейропатии у подростков с сахарным диабетом 2-го типа

Кардиоваскулярная форма автономной нейропатии (КАН) - одно из серьезных осложнений сахарного диабета (СД). КАН является независимым фактором повышения риска смертности у пациентов с СД [1]. Клинические признаки КАН включают постуральную гипотензию, снижение толерантности к физическим нагрузкам, безболевую ишемию/инфаркт миокарда и др. Однако клинические симптомы автономной нейропатии обычно появляются при большой длительности сахарного диабета 2-го типа (СД2), тогда как субклиническая стадия автономной нейропатии диагностируется уже в первые годы заболевания [2] и может быть выявлена по снижению показателей вариабельности ритма сердца (ВРС) [3].

По данным ряда исследований [2], КАН выявляется у 1-90% пациентов с СД1 и у 20-73% взрослых пациентов с СД2. Столь высокий разброс данных о распространенности КАН обусловлен использованием различных диагностических методик и критериев, а также значимыми различиями обследованных популяций, особенно в отношении факторов, ассоциированных с развитием КАН (возраст, длительность СД).

Изучению КАН у взрослых пациентов с СД2 и СД1, а также у подростков с СД1 посвящено много работ, тогда как исследования у подростков с СД2 единичны.

Цель настоящего исследования - изучить распространенность КАН и определить факторы, ассоциированные с ее наличием, у подростков с СД2 по сравнению с подростками с СД1.

Обследованы 24 подростка с СД2 в возрасте 16 лет (15-18) (медиана длительности заболевания составила 1,6 года (1,0-5,0), уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) – 6,7% (6,0-8,3) и 30 подростков с СД1 (медиана возраста 15,4 года (14-16,6). В группу контроля включены 17 подростков с экзогенно-конституциональным ожирением (ЭКО): медиана возраста 14,5 года (13,0-16,0). Характеристика пациентов трех групп представлена в таблице.

Клинических признаков КАН у пациентов всех групп выявлено не было. Для выявления субклинической стадии КАН всем детям проводили суточное мониторирование ЭКГ на системе ДМС Передовые Технологии в трех модифицированных грудных отведениях MV5, MAVF, MV3 с частотой дискретизации 250 Гц. Оценка суточной ВРС производилась по показателю средневзвешенной вариации ритмограммы - СВВР (показатель разработан в ФГБУ РКНПК МЗ РФ и валидизирован у детей) [4]. Также проводилась оценка длительности интервала QT (продолжительность участка усредненной ЭКГ от начала зубца Q до конца зубца Т в отведении с максимальной амплитудой зубца Т). Для коррекции интервала QT на частоту сердечных сокращений (ЧСС) использовалась формула Базетта: QTc (корригированный интервал QT)=QT/√RR.

На фоне суточного мониторирования ЭКГ всем пациентам были проведены стандартные кардиоваскулярные тесты:

- проба с глубоким дыханием (пациент производит медленный глубокий вдох и медленный выдох (6 циклов в одну минуту). Вычисляется соотношение среднего значения самых длинных RR интервалов во время выдоха к среднему значению самых коротких RR интервалов во время вдоха (R. Bannister, 1983; J. Hilsted, 1984);

- проба Вальсальвы (пациент выдыхает в мундштук, соединенный с манометром, поддерживая давление на уровне 40 мм рт.ст. в течение 10-15 с). Коэффициент Вальсальвы вычислялся как частное от деления максимального R-R интервала на минимальный R-R интервал, зафиксированный в течение 45 с после максимальной ЧСС во время форсированного выдоха (V. Baldwa, D. Ewing, 1977;

R. Bannister, 1983);

- проба 30:15 (пациент из горизонтального положения переходит в вертикальное). Результат пробы выражается как соотношение самого длинного R-R интервала в районе 20-40 интервала к самому короткому R-R интервалу в районе 5-25 интервала после принятия вертикального положения (D. Ziegle, G. Laux, 1992).

Пробы проводились натощак в первой половине дня (до 12 ч) и выполнялись лежа с приподнятым на 30° головным концом. Пробы начинались после 20-минутного отдыха. Интервал между пробами составлял не менее 5 мин.

Для диагностики КАН анализировали изменения 5 показателей: QTc (более 440 мс), СВВР (менее 1170), пробы с глубоким дыханием (менее 1,17), пробы Вальсальвы (менее 1,35), ортостатической пробы (менее 1,2) [5, 6]. КАН диагностировали при нарушении 2 показателей и более.

Диагностика других форм диабетической автономной нейропатии не проводилась.

Экскрецию альбумина в утренней или суточной порции мочи определяли стандартными наборами на автоматическом анализаторе Architect plus C4000 по методике производителя (норма менее 20-30 мг/сут). Диабетическая микроальбуминурия считалась подтвержденной при двукратном выявлении повышенной экскреции альбумина в течение 1 мес и исключении недиабетических причин микроальбуминурии.

Неврологическое обследование включало определение вибрационной, температурной, тактильной чувствительности и сухожильных рефлексов по стандартным методикам.

Инсулинорезистентность оценивали по индексу HOMA-IR, рассчитанному по формуле: (ИРИ0·Гл0)/22,5, где ИРИ - иммунореактивный инсулин, мкЕд/мл, Гл - глюкоза, ммоль/л.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета статистических программ Statistica 6.0 (США). Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (25; 75 процентиль). Достоверность различий количественных признаков оценивали с помощью критерия Манна-Уитни, для качественных признаков применялся критерий &khgr;². Достоверными считали различия при p<0,05.

Субклиническая стадия КАН чаще диагностировалась у подростков с СД2 (у 7 (29,2%) из 24 детей), чем у подростков с СД1 (у 3 (10%) из 30 детей) (p<0,05). В большинстве случаев отмечалось отклонение от нормы 2 из 5 показателей: в 25% случаев при СД2 и в 6,7% - при СД1. Отклонение от нормы 3 из 5 показателей отмечалось в единичных случаях: у 1 (4,2%) подростка при СД2 и у 1 (3,3%) - при СД1. В группе подростков с ЭКО случаев КАН не выявлено.

Диабетическая нефропатия на стадии микроальбуминурии была выявлена в 25% при СД2 и не выявлялась при СД1, дистальная диабетическая сенсорная полинейропатия - в 20,8% при СД2 и в 16,7% - при СД1, диабетическая непролиферативная ретинопатия при СД2 не выявлялась, а при СД1 была выявлена в 10% случаев.

У пациентов с СД2 выявлены значимые положительные корреляции между КАН и длительностью СД (r=0,68; p=0,002), возрастом (r=0,61; p=0,002), уровнем HbA1с (r=0,43; p=0,035) и дистальной диабетической сенсорной полинейропатией (r=0,4; p=0,04). Медиана уровня HbA1с у подростков с СД2 при наличии КАН составила 8,15% (7-8,9), а при отсутствии КАН - 6,5% (5,8-7,9).

Степень инсулинорезистентности (по индексу HOMA-IR) у пациентов с СД2 и ЭКО достоверно не различалась; у детей с СД2 не выявлено корреляции между КАН и инсулинорезистентностью.

Обнаружено значимое снижение вариабельности ритма в группе СД2. Показатель СВВР у подростков с СД2 составил 1468 мс (1270-1682) и был ниже, чем в группе ЭКО - 1888 мс (1540-1818; p=0,04) и в группе СД1 - 1818 мс (1404-2392; p=0,02) (рис. 1).

У пациентов с СД2 выявлены значимые отрицательные корреляции между СВВР и длительностью СД (r=–0,51; p=0,01), возрастом (r=–0,53; p=0,008) и уровнем HbA1с (r=–0,62; p=0,0083). Не выявлено корреляции со степенью инсулинорезистентности.

Распространенность субклинической стадии КАН у подростков с СД2 в нашем исследовании составила 29,2%. По нашим данным [7], распространенность КАН у подростков с СД2 оказывается значимо выше, чем у подростков с СД1 (10%) при сопоставимой длительности и компенсации СД. В работах, посвященных изучению КАН у детей и подростков с СД1, встречаемость КАН широко варьирует (от 1 до 75%). Такой разброс данных обусловлен, во-первых, различиями обследованных популяций, особенно в отношении факторов, ассоциированных с развитием КАН. В наше исследование были включены подростки с СД1 с небольшой длительностью СД - 3,75 года (1,6-6,6) и с удовлетворительной компенсацией заболевания (уровень HbA1c - 7,3% (6,9-7,6), соответствуя данным показателям в группе с СД2. Во-вторых, разброс данных литературы о частоте КАН объясняется отсутствием общепринятых диагностических критериев. В большинстве работ для диагностики КАН используются результаты кардиоваскулярных тестов (от 3 до 7) и/или различные показатели суточной вариабельности сердечного ритма, а также длительность интервала QT. В одних исследованиях [8-10], субклиническая стадия КАН диагностируется при отклонении от нормы хотя бы одного показателя, в других [11, 12] - 2 и более. Ассоциация с повышенным риском смертности наблюдалась при отклонении от нормы одного теста, однако эта ассоциация была выше при 2 и более нарушенных тестов для диагностики КАН [1].

В нашей работе для выявления КАН мы использовали сочетание результатов 3 кардиоваскулярных тестов, показателя суточной вариабельности ритма (СВВР) и длительность интервала QT. Из существующих кардиоваскулярных тестов, использованные нами проба с глубоким дыханием, проба Вальсальвы, проба 30:15 в сочетании с ортостатической пробой и пробой с изометрической нагрузкой являются золотым стандартом для выявления КАН [13].

Показатель СВВР использовался нами в связи с его преимуществом по отношению к таким стандартным показателям СВР, как SDNN, SDANN, RMSSD. Недостаток этих методов заключается в пренебрежении зависимостью синусовой аритмии от ЧСС, что является важным свойством вариабельности синусового ритма [4]. При расчете СВВР учитываются вариации коротких участков ритмограммы в зависимости от ЧСС. Основное преимущество СВВР по сравнению с традиционными параметрами ВРС состоит в том, что можно эффективно оценивать динамику ВРС отдельно взятого пациента и сопоставлять ее с его функциональным состоянием [4].

Удлинение интервала QT считается одним из факторов, приводящих к внезапной сердечной смерти у пациентов с КАН [14]. Интервал QT отражает общую продолжительность желудочковой де- и реполяризации. Основная угроза удлинения интервала QT заключается в повышении частоты возникновения желудочковой аритмии. Широко изучена взаимосвязь удлиненного QT с синдромом внезапной детской смерти, ишемической болезнью сердца, а также повышенным риском смерти у взрослых пациентов с СД2 [15-17]. У значительной части детей и подростков с СД1 отмечается удлинение интервала QT [18].

Более высокая распространенность КАН у подростков с СД2 по сравнению со сверстниками с СД1 может объясняться невозможностью точного установления длительности СД2 и предшествующей ему гипергликемии, так как не исключен длительный скрытый период заболевания; при СД1 манифестация заболевания в подавляющем большинстве случаев возникает остро. Кроме того, СД2 ассоциирован с другими составляющими метаболического синдрома, такими как артериальная гипертензия и дислипидемия. По данным ряда авторов [10, 19, 20], артериальная гипертензия и дислипидемия негативно влияют на развитие диабетической нейропатии и, в частности, КАН.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что КАН и снижение ВРС у подростков с СД2 положительно коррелируются с длительностью СД, возрастом и степенью метаболического контроля. Нами не выявлено ассоциации КАН, СВВР, длительности интервала QTc с выраженностью ожирения и инсулинорезистентности в группе с СД2. У подростков с ЭКО КАН не определялась, а показатели ВРС были достоверно выше при меньшей длительности QTc, чем у их сверстников с СД2.

Медиана уровня HbA1с у подростков с СД2 и КАН составила 8,15% (7-8,9), тогда как у пациентов без КАН - 6,5% (5,8-7,9). Таким образом, рекомендации Европейского общества по изучению СД у детей и подростков [21] в отношении использования уровня HbA1с<7% в качестве целевого при СД2 являются оправданным в плане снижения риска развития КАН.

Наши данные о высокой распространенности микроальбуминурии и дистальной диабетической полинейропатии у подростков с СД2 уже на ранних стадиях заболевания согласуются с данными литературы. Так, частота микроальбуминурии в дебюте заболевания составляет 6,3-22% [22-24], через 3-10 лет от манифестации - 9,6-72% [22-29]; диабетическая нейропатия может выявляться сразу после постановки диагноза СД [30], а распространенность ее при длительности СД2 до 8 лет составляет 25,7-27% [24, 31].

Нами выявлена положительная корреляция КАН с дистальной сенсорной нейропатией. Это подтверждается данными литературы [20] о взаимосвязи КАН с диабетической нейропатией как при СД1, так и при СД2.

Результаты нашей работы свидетельствуют о высокой частоте субклинической стадии КАН, снижении суточной ВРС и большей длительности интервала QT у подростков с СД2, чем у их сверстников с СД1 и ЭКО. Важное значение этому обстоятельству придает тот факт, что основной причиной смерти пациентов с СД2 являются заболевания сердечно-сосудистой системы [32]. Кроме того, у взрослых пациентов с СД2 и КАН риск смерти выше, чем у пациентов без КАН [33, 34].

Возможно, раннее выявление субклинической стадии КАН у подростков с СД2 поможет контролировать ее прогрессирование. Учитывая связь КАН со степенью гликемического контроля, стабилизация и улучшение гликемии является обязательной терапевтической тактикой при выявлении КАН. Кроме того, при наличии КАН необходимо обследование для выявления и лечения других сопутствующих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (таких как артериальная гипертензия, дислипидемия и ожирение) [35, 36]. К сожалению, на сегодняшний момент эффективность и безопасность медикаментозной терапии в стабилизации или улучшении КАН однозначно не доказана. Предлагается использование препаратов альфа-липоевой кислоты, витаминов группы В, витамина Е, ингибиторов АПФ, блокаторов альдостерона, метформина, блокаторов кальциевых каналов [34].

1. Распространенность субклинической стадии КАН у подростков с СД2 составляет 29,2% при длительности заболевания до 5 лет, что достоверно выше, чем у подростков с СД1 (10%).

2. Выявлена положительная корреляция между наличием КАН и длительностью СД, уровнем HbA1с, возрастом и периферической нейропатией.

3. Суточная вариабельность ритма сердца у подростков с СД2 ниже, а длительность интервала QTc больше, чем у их сверстников с СД1 и ЭКО. Отмечена положительная корреляция между снижением вариабельности ритма сердца у подростков с СД2 и длительностью СД, уровнем HbA1с и возрастом.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования - И.А. Еремина, Д.Н. Лаптев, Л.И. Зильберман

Сбор и обработка материала - И.А. Еремина, Д.Н. Лаптев, Л.И. Зильберман, И.А. Дубинина, О.С. Щеглова

Статистическая обработка данных - И.А. Еремина

Написание текста - И.А. Еремина, Д.Н. Лаптев

Редактирование - Т.Л. Кураева

Конфликт интересов отсутствует.