Течение беременности и роды у пациентки с ремиссией болезни Иценко-Кушинга на фоне применения ибандроновой кислоты (бонвивы) по поводу тяжелого стероидного остеопороза. Клинический случай и обзор литературы

Бисфосфонаты (БФ) являются «золотым» стандартом в лечении остеопороза как первичного, так и вторичного. История их применения насчитывает более десятка лет [1—3]. Однако применение БФ во время беременности и лактации, а также у женщин репродуктивного возраста, ограничено из-за длительного периода пребывания препарата в костной ткани и способности проходить плацентарный барьер [4]. Большие дозы БФ у беременных самок крыс и мышей приводили к уменьшению массы плода, накоплению его в костной ткани, снижению роста, аномальному росту зубов [5]. Возможным нежелательным эффектом БФ является гипокальциемия, которая может приводить к ослаблению родовой деятельности.

В одном из недавних обзоров представлены результаты наблюдений за 78 женщинами, получавшими БФ до или во время беременности; 7 из них использовали БФ до или во время лактации [6].

В другом обзоре обобщены исходы беременности у 21 женщины, получавшей БФ [7]. Чаще всего применялись алендронат и памидронат, но иногда также этидронат, ризедронат и золедронат. 24 женщины с вторичным остеопорозом различной этиологии получали алендронат до зачатия и в первые месяцы беременности. БФ назначались по поводу глюкокортикоидного остеопороза, остеопороза при беременности, аутоиммунных заболеваний, несовершенного остеогенеза, паранеопластической гиперкальциемии и др. Значимых аномалий развития плодов выявлено не было. Средний гестационный возраст составил 36,5 нед, средняя масса плода — 2890 г. Зарегистрировано 2 врожденных порока развития, 1 дефект межжелудочковой перегородки (прием клодроновой кислоты); 1 случай врожденной патологии почки и сердца (прием алендроната). Наблюдалось также преждевременное рождение детей, требующих применение исскуственной вентиляции легких [8]. Имело место 10 абортов (9 — самопроизвольных и 1 — по жизненным показаниям). Необходимо подчеркнуть, что у всех получавших БФ женщин основное заболевание протекало тяжело и они принимали множество других препаратов [6]. Статистически значимых различий в числе прерываний беременности или дефектов развития плода у пациенток, принимавших БФ, и тех, кто БФ не принимал, выявлено не было.

Недостаточно данных, касающихся приема БФ во время лактации, когда снижается уровнь экстрогенов и увеличивается резорбция кости [9, 10]. У пациентки 39 лет, которая получала памидронат по поводу рефлекторной симпатической дистрофии (30 мг 1 раз в месяц), в течение 48 ч после инъекции не было обнаружено присутствия препарата в грудном молоке [11].

Нам не удалось найти данных о применении ибандроновой кислоты на фоне беременности. Почти весь ибандронат связывается белками крови и обладает сравнительно коротким периодом полужизни в мягких тканях (24 дня) [12], что в целом обеспечивает его достаточную безопасность [13].

В описывемом нами случае после подписания пациенткой информированного согласия применялась ибандроновая кислота 3,0 внутривенно 1 раз в 3 мес по поводу тяжелого остеопороза, обусловленного эндогенным гиперкортицизмом (ЭГ).

Пациентка М., 23 лет, обратилась в ФГБУ ЭНЦ с жалобами на боли в спине, повышение массы тела, отсутствие менструаций, сниженное настроение, плаксивость. Аменорея с 2002 г. Лечилась по месту жительства (без эффекта). В ноябре 2005 г. при выходе из электрички почувствовала резкую боль и хруст в позвоночнике. Лечилась у невропатолога по месту жительства (без эффекта). В 2008 г. у пациентки появилось онемение левой стороны тела. Была госпитализирована в клиническую больницу с диагнозом острое нарушение мозгового кровообращения. При МРТ патологии выявлено не было.

В мае 2008 г., поливая цветы, вновь ощутила сильную боль в позвоночнике, потребовавшую длительной обезболивающей терапии.

В ФГБУ ЭНЦ диагностирована яркая клиническая картина ЭГ: перераспределение жировой клетчатки на переднюю брюшную стенку, матронизм, выраженные надключичные «подушечки» и отложение жира в области VII шейного позвонка, сухость кожи и легкое образование синяков и петехий. Уровень свободного кортизола в суточной моче — 2413 нмоль/сут (референсный интервал 59,2—413); уровень кортизола в слюне в 23 ч — 51,8 нмоль/л (0,5—9,4) [14], в сыворотке в 8 ч — 681 нмоль/л (123—626), в 23 ч — 673 нмоль/л (46—270); содержание АКТГ в сыворотке — 58,6 пг/мл (0—30).

При повторном МРТ в ФГБУ ЭНЦ аденома гипофиза не визуализировалась. По результатам селективного забора крови из нижних каменистых синусов [15, 16], градиент АКТГ центр/периферия был равен 1 как до, так и после введения десмопрессина. Предположительный диагноз — АКТГ-эктопированный синдром. МСКТ, МРТ, гастроскопия, колоноскопия, капсульная эндоскопия тонкого кишечника, УЗИ органов шеи и малого таза и диагностическое лапароскопическое исследование с ревизией брюшной полости патологических объемных образований не выявили. В ходе обследования обнаружены компрессионные переломы тел позвонков ThX, ThVII, ThV и потеря минеральной плотности кости до –2,4 (Z-score) шейки бедра. Была рекомендована ибандроновая кислота 3,0 внутривенно. После подписания пациенткой информированного согласия первая инфузия ибандроната была проведена 30 октября 2009 г. на фоне ежедневного приема кетоконазола (400—600 мг/сут). В апреле 2010 г. повторно был выполнен селективный забор крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции десмопрессином с контролем положения катетера по градиенту пролактина [17]. Исследование позволило диагностировать гиперкортицизм центрального генеза (максимальный градиент АКТГ до введения десмопрессина 7,8; после введения десмопрессина 5,7 на фоне базального градиента пролактина больше 2). По всей вероятности, ложноотрицательный результат первого исследования был обусловлен неверной установкой катетера.

10.06.10 пациентке выполнена трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия, в ходе которой выявлена и удалена микроаденома гипофиза.

В послеоперационном периоде развились признаки вторичной надпочечниковой недостаточности — выраженная слабость, тошнота, снижение АД до 90/60 мм рт.ст. Назначена гормональная терапия кортизоном ацетат, на фоне которой развился выраженный зуд кожи и сыпь. Препарат был заменен на преднизолон в суточной дозе 7,5 мг. Терапию ибандронатом 3,0 внутривенно 1 раз в 3 мес продолжали до 28.04.11.

Результаты лабораторных исследований приведены в табл. 1—3.

Общая прибавка минеральной плотности кости за время терапии ибандронатом составила 11,9% в позвонках и 6,8% в проксимальном отделе бедра. Новых переломов после начала терапии зарегистрировано не было.

На фоне ремиссии заболевания и антирезорбтивной терапии пациентка не предохранялась от беременности (что было ей настоятельно рекомендовано). После 2-недельной задержки менструации больной было проведено УЗИ органов малого таза (14.06.11) и диагностирована беременность 2—2,5 нед. Последняя инъекция ибандроната выполнена 28.04.11 г., после чего лечение было отменено. К этому времени пациентка уже не получала заместительной терапии глюкокортикоидами.

Течение беременности и родов

I триместр: со слов пациентки, выраженные симптомы токсикоза (тошнота, рвота, потеря аппетита, похудела с 56 до 52 кг). По данным УЗИ диагностирована угроза прерывания беременности. Пациентка была госпитализирована в больницу по месту жительства. При выписке был рекомендован прием утрожестана. Лабораторных исследований не проводилось. Не назначались и препараты кальция и витамина D.

II триместр: протекал без особенностей. Пациентка обратилась в Первую акушерскую клинику МОНИИАГ.

III триместр: на 7-м месяце беременности в моче был обнаружен белок. Гинеколог по месту жительства рекомендовал однократный прием Монурала 3 г. При повторном анализе мочи белок не обнаружен. В МОНИИАГ рекомендован прием Кальций D3 Никомед (500 мг 2 раза в сутки). С целью родоразрешения пациентка была госпитализирована в МОНИИАГ 10.01.12. Диагноз при поступлении: беременность 36 нед. Болезнь Иценко—Кушинга, ремиссия заболевания. Состояние после трансназального удаления эндоселлярной кортикотропиномы гипофиза (10.06.10). Стероидный остеопороз, тяжелое течение с множественными компрессионными переломами тел позвонков ThX, VII, V. Периферическая витреохориоретинальная дистрофия. Равномерное сужение таза I степени. Анемия легкой степени. Rh — отрицательная, кровь без явлений сенсибилизации.

24.01.12 при сроке беременности 38 нед произведено плановое чревосечение по Пфанненштилю. Кесарево сечение в нижнем маточном сегменте разрезом по Дефлеру. В 9 ч 48 мин в головном предлежании извлечен доношенный мальчик массой тела 3120 г, рост 49 см, с оценкой по шкале Апгар 6—8 баллов, обвитие пуповиной по типу «портупеи». Состояние ребенка при рождении тяжелое за счет дыхательной недостаточности, перенесенной умеренной асфиксии в родах. Учитывая необходимость в респираторной поддержке, ребенок из родового зала переведен в палату интенсивной теарапии; через 1 ч после рождения начата искусственная вентиляция легких (ИВЛ) и инфузионная терапия. На 2-е сутки ребенок был переведен в Московский областной перинатальный центр в отделение интенсивной реанимационной терапии на ИВЛ с клиническим диагнозом: перинатальное поражение ЦНС смешанного генеза. ВЖК 1, синдром угнетения ЦНС. Неонатальная пневмония. Через 6 сут ИВЛ заменена назальными канюлями. Ребенок был переведен на 2-й этап выхаживания недоношенных в тяжелом состоянии за счет неврологической симптоматики в виде синдрома угнетения ЦНС, а также дыхательной недостаточности вследствие пневмонии.

В дальнейшем синдром угнетения ЦНС регрессировал, пневмония разрешилась (как клинически, так и рентгенологически). Масса тела при выписке – 3 295 г.

В течение 11 мес ребенок находился на грудном вскармливании. При нейросонографии по месту жительства патологии не выявлено. Ребенок рос и развивался нормально. На момент последнего визита ребенку 1 год и 6 мес: масса тела — 11 кг 400 г; рост — 89 см. Пациентка чувствовала себя удовлетворительно. Заместительную терапию не получает.

Применение ибандроновой кислоты 3,0 внутривенно позволило предупредить появление новых переломов и добиться повышения МПК, снижения маркеров костного разрушения. Беременность, наступившая на фоне терапии ибандронатом, завершилась рождением ребенка без врожденных пороков развития, без отставания в росте и массе тела. Осложнения в послеродовом периоде обусловлены механической асфиксией вследствие обвития пуповиной. Исследование уровня кальция при рождении и в течение первого года жизни не проводилось. Клинических симптомов гипокальциемии диагностировано не было.

Таким образом, применение ибандроната у женщины репродуктивного возраста с тяжелым глюкокортикоидным остеопорозом на фоне ЭГ оказалось эффективным и безопасным для последующего рождения здорового ребенка и грудного вскармливания. Однако, учитывая малый опыт применения БФ и только первый опыт применения ибандроната при беременности, необходимо продолжать наблюдения за детьми, рожденными или зачатыми на фоне приема матерью БФ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн — Л.Я. Рожинская

Сбор и обработка материала — Н.В. Драгунова, Г.С. Колесникова

Написание текста — Н.В. Драгунова

Редактирование – Л.Я. Рожинская