LOTUS2: Наблюдательное исследование эффективности и безопасности терапии инсулином гларгин (лантус) в повседневной клинической практике у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, не достигших целевого гликемического контроля на терапии инсулином детемир

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) — хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся гипергликемией вследствие множественных патогенетических дефектов, основными из которых являются низкая чувствительность периферических тканей к инсулину и дисфункция β-клеток [1]. Функция β-клеток начинает снижаться за 10—12 лет до установления диагноза СД2, в момент выявления заболевания составляет в среднем 50% от исходной и продолжает снижаться в среднем на 4—6% в год [2]. Таким образом, пациенты требуют регулярных повторных и эффективных интервенций для достижения и поддержания индивидуального целевого уровня HbA_1с, в том числе своевременного начала инсулинотерапии. Базальный режим инсулинотерапии, направленный в первую очередь на достижение нормогликемии натощак («fix fasting first»), является наиболее оправданным как с патогенетической [3], так и с клинической точек зрения [4] и в настоящее время применяется чаще других режимов [5]. В клинической практике применяют как НПХ-инсулин, так и аналоги инсулина длительного действия — инсулин гларгин и инсулин детемир, эффективность и безопасность которых были изучены в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ). Проведенные позднее мета-анализы подтвердили, что аналоги инсулина длительного действия при сопоставимой с НПХ-инсулином эффективности превосходят его по безопасности, значительно снижая частоту гипогликемий [6—8]. При сравнении инсулина гларгин и инсулина детемир гликемический контроль и частота гипогликемических эпизодов были сопоставимы независимо от кратности введения последнего (1 или 2 раза в сутки) [9]. Вместе с тем в недавно завершенном исследовании EFFICACY было показано, что при введении аналогов инсулина 1 раз в сутки инсулин гларгин по эффективности превосходит инсулин детемир [10]. Кроме того, была отмечена более высокая частота ночных гипогликемий в группе, получавшей инсулин детемир.

Результаты РКИ не могут быть экстраполированы на повседневную клиническую практику вследствие жесткости их протоколов. Наблюдательные исследования способны дать информацию как о применении препаратов и их влиянии на пациентов в «реальной жизни», так и о том, насколько результаты РКИ воспроизводимы в повседневной клинической практике [11, 12]. Недавно завершенные наблюдательные исследования показали, что перевод пациентов, не достигших целевого уровня HbA_1с на терапии ПССП и НПХ-инсулином, на терапию инсулином гларгин [13] или инсулином детемир [14] приводит к улучшению гликемического контроля. Результаты 6-месячного международного наблюдательного исследования RESОLUTE показали, что у пациентов с СД2 и неудовлетворительным гликемическим контролем на терапии ПССП в сочетании с инсулином детемир замена последнего на инсулин гларгин приводит к улучшению гликемического контроля без увеличения массы тела и снижению частоты гипогликемий (симптоматических, ночных и тяжелых) [15]

Цель настоящего исследования — изучить, существуют ли в условиях реальной клинической практики в Российской Федерации преимущества перевода пациентов, не достигших целевого уровня HbA_1с на терапии ПССП и инсулином детемир, на терапию инсулином гларгин.

Дизайн исследования

Открытое наблюдательное проспективное исследование длительностью 6 мес проводилось в 185 центрах Российской Федерации. Данные о пациентах регистрировались во время визита включения, а также через 3 и 6 мес после включения в исследование в специально разработанных картах. Они содержали информацию о демографических и антропометрических характеристиках пациентов, анамнезе СД2, дозах инсулина и ПССП, уровне HbA_1с и глюкозы плазмы натощак (ГПН), частоте и типе гипогликемий, удовлетворенности врачей и пациентов терапией.

Критерии включения:

— мужчины и женщины старше 18 лет c СД2 длительностью не более 10 лет;

— терапия инсулином детемир, вводимым 1 или 2 раза в сутки, в комбинации с ПССП в течение 3 мес и более перед включением в исследование;

— HbA_1с ≥7,0 и <10,0% в день визита или в течение 1 нед перед этим;

— решение врача о необходимости перевода пациента с терапии инсулином детемир на терапию инсулином гларгин;

— подписанное информированное согласие.

Критерии исключения:

— пациенты с СД1;

— пациенты с СД2, получавшие инсулин гларгин (Лантус) в анамнезе или другие инсулины, отличные от инсулина детемир, до включения в программу;

— гестационный диабет;

— беременные и кормящие женщины;

— пациенты с предполагаемой гиперчувствительностью к инсулину гларгин;

— наличие у пациентов любых клинически значимых органных или системных заболеваний, делающих невозможными интерпретацию и оценку результатов (диабетический кетоацидоз, гиперосмолярный синдром, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, синдром диабетической стопы в течение как минимум 6 мес до скрининга), или планируемое оперативное вмешательство в течение последующих 6 мес после включения в программу.

Все центры получили одобрение этических комитетов для проведения исследования. Все пациенты подписали информированное согласие до начала сбора данных.

Терапия

После включения в исследование все пациенты были переведены на терапию аналогом инсулина длительного действия гларгином (Лантус СолоСтар), который вводился 1 раз в сутки. Врачам было рекомендовано следовать алгоритму «лечение до цели»: прогрессивной титрации дозы инсулина гларгин до достижения целевого уровня ГПН <5,6 ммоль/л, и обучить этому алгоритму пациентов. После включения пациенты продолжили прием 1—2 ПССП, которые получали до или которые были назначены при включении в исследование. В течение исследования пациенты также получали необходимую сопутствующую терапию.

Первичные и вторичные конечные точки (параметры) исследования

В качестве первичной конечной точки было выбрано изменение уровня HbA_1с через 6 мес после инициации терапии инсулином гларгин. Вторичные конечные точки включали изменение уровня ГПН, дозы инсулина, массы тела, частоты гипогликемий и нежелательных явлений. Под симптоматической гипогликемией понимали событие, сопровождавшееся типичными симптомами и подтвержденное уровнем глюкозы плазмы ≤3,9 ммоль/л. Под тяжелой симптоматической гипогликемией понимали событие, сопровождавшееся типичными симптомами и потребовавшее помощи другого лица для купирования этого состояния, а также либо уровень глюкозы плазмы <2,0 ммоль/л, либо купирование неврологической симптоматики после восстановления уровня гликемии вследствие перорального приема углеводов, инъекции глюкагона или внутривенного введения раствора глюкозы. Под ночной гипогликемией понимали событие, развившееся во время сна.

Статистический анализ

Обработка и анализ данных проводились при помощи программы SAS Statistical Software, версия 9.2 («SAS Institute, Inc.», Cary, Северная Каролина, США ). Все данные представлены в виде описательной статистики. Для сравнения групп в динамике использовался парный t-тест Уилкоксона и тест Мак—Немара. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Характеристика пациентов

В анализ эффективности вошли 770 пациентов, 145 были исключены по причине отсутствия или неправильной регистрации данных. В анализ безопасности были включены все пациенты, получившие хотя бы 1 инъекцию инсулина гларгин (915 человек).

Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 57,9±9,2 года, средняя длительность СД — 5,9±2,3 года, средняя масса тела — 86,2±14,8 кг и ИМТ — 31,0±5,1 кг/м²(табл. 1).

Гликемический контроль

После перевода пациентов на терапию инсулином гларгин средний уровень HbA1с снизился с 8,6±0,7 до 7,7±0,7% к 3-му месяцу и до 7,1±0,6% к 6-му месяцу терапии (р<0,001 для всех значений относительно исходного уровня) (рис. 1).

Все пациенты вводили инсулин гларгин 1 раз в сутки, преимущественно перед сном. Динамика дозы инсулина гларгин приведена в табл. 2.

Анализ безопасности

После перевода пациентов на терапию инсулином гларгин отмечено незначительное снижение массы тела с 86,2±14,8 до 85,3±0,3 кг к 6-му месяцу терапии (0,9±2,9 кг). Клиническую значимость в данном случае имеет не факт снижения массы тела, а отсутствие набора массы тела, так как пациенты до включения в исследование уже находились на инсулинотерапии.

За 6 мес было зарегистрировано небольшое число гипогликемических событий. Доли пациентов, испытавших ≥1 эпизода симптоматической, ночной или тяжелой гипогликемии в течение 3 мес перед включением в исследование и последних 3 мес исследования, приведены в табл. 3.

В течение исследования было зарегистрировано 2 серьезных нежелательных явления (СНЯ). Один пациент был госпитализирован в терапевтическое отделение в связи с развитием почечной недостаточности и снижением артериального давления на фоне хронической болезни почек. Инсулин гларгин был отменен, однако врач-исследователь не выявил связи между введением инсулина гларгин и развитием этого СНЯ. Второй пациент был госпитализирован в отделение интенсивной терапии и реанимации с острым нарушением мозгового кровообращения и умер в течение первых суток после развития этого состояния, несмотря на проводимую терапию. Врач-исследователь не выявил связи между введением инсулина гларгин и развитием этого СНЯ.

Большинство пациентов и врачей через 3 мес дали проводимой терапии оценку «хорошо», а через 6 мес — «очень хорошо» (рис. 4, 5).

Согласно рекомендациям по ведению пациентов с СД2, при неэффективности комбинированной терапии базальным инсулином и ПССП следующим шагом, направленным на достижение и поддержание индивидуального целевого уровня HbA_1с, является добавление прандиального инсулина.

Результаты 6-месячного открытого наблюдательного проспективного исследования LOTUS2 показывают, что у пациентов с СД 2-го типа и неудовлетворительным гликемическим контролем на терапии ПССП в сочетании с инсулином детемир замена инсулина детемир на инсулин гларгин привела к улучшению гликемического контроля без увеличения веса и с небольшим снижением частоты гипогликемий. Эти результаты сопоставимы с недавно опубликованными результатами многонационального наблюдательного исследования RESOLUTE, которое проводилось в 88 центрах 5 стран (Российская Федерация, Чешская Республика, Голландия, Польша, Аргентина) по сходному протоколу [15].

На завершающем визите исследования LOTUS2 большинство врачей и пациентов дали оценку «очень хорошо» терапии инсулином гларин в сочетании с ПССП. В голландском проспективном наблюдательном исследовании [16] было показано, что улучшение гликемического контроля после перевода пациентов с терапии инсулином детемир на терапию инсулином гларгин сопровождается повышением качества жизни, несмотря на незначительное увеличение ИМТ.

Нельзя не отметить ограничения, присущие исследованию LOTUS2 [11] как любому наблюдательному исследованию. В таких исследованиях всегда есть вероятность возникновения ошибок, в том числе вызванных воздействием искажающих факторов, а также обусловленных качеством и полнотой собранных данных. Однако, несмотря на эти ограничения, наблюдательные программы могут дать важную информацию, дополняющую данные, полученные в РКИ [11, 12].

В ежедневной клинической практике замена инсулина детемир на инсулин гларгин у пациентов с СД2 и неудовлетворительным гликемическим контролем на терапии ПССП в сочетании с инсулином детемир может привести к улучшению гликемического контроля без увеличения массы тела и с низкой частотой гипогликемий.