Эффективность и безопасность добавления базального инсулина к таблетированным сахароснижающим препаратам у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Результаты наблюдательной программы SOLOS

Достижение оптимальных показателей гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) остается серьезной проблемой диабетологии. До недавнего времени лечебная тактика при СД2 основывалась в первую очередь на титрации доз пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) с использованием комбинации двух, трех лекарственных средств в максимальных дозах. Врачи придерживались подобной схемы из-за простоты назначения ПССП, отсутствия необходимости обучать пациентов технике инъекций и, соответственно, экономии времени. Пациенты также с большим удовольствием соглашались продолжать принимать таблетки, а введение инсулина отложить «на потом» [1, 2].

В настоящее время подход к лечению СД2 существенно изменился. Согласно «Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», принятым советом экспертов Российской ассоциации эндокринологов в 2011 г., пациентам с впервые выявленным СД2 при уровне гликированного гемоглобина (HbA_1с) >9% показано сразу начинать инсулинотерапию [3]. И даже при более низких показателях гликемии предполагается раннее добавление инсулина, если терапия ПССП в течение 6 мес не позволила добиться целевых показателей у конкретного пациента.

Результаты многочисленных клинических исследований убедительно показывают целесообразность раннего начала инсулинотерапии. При индивидуальном подходе к выбору препарата, схемы и режима дозирования она обеспечивает эффективное, надежное и, что очень важно, безопасное достижение целевых значений гликемии [4, 5]. Так, исследование INSIGHT показало значимо лучшую компенсацию углеводного обмена при добавлении к 1—2 ПССП инсулина гларгин по сравнению со стандартным подходом (увеличение дозы или присоединение еще одного таблетированного препарата). За 24 нед у пациентов из группы гларгина уровень HbA_1с снизился на 1,55%, достигнув к концу наблюдения 7,0%, что являлось целевым показателем для большинства участников исследования.

В группе стандартной терапии уровень HbA_1с оказался выше — 7,2% (р=0,0007), снизившись на 1,25%. Аналогичные показатели были получены и для глюкозы плазмы натощак (ГПН) (р=0,0001) [6].

В последнее время активно обсуждается способность различных препаратов замедлить снижение секреторной активности и апоптоз β-клеток и даже стимулировать их пролиферацию. Особый интерес представляет исследование Y. Li, W. Xu и соавт. по оценке эффективности кратковременного назначения базис-болюсной инсулинотерапии 138 пациентам с впервые выявленным СД2 (HbA_1с 10,0±2,2%). Инсулин вводился в течение 14 дней; затем все пациенты переводились на диетотерапию. Срок наблюдения составил 1 год. Через 3 мес в состоянии компенсации (не требующей возобновления сахароснижающей терапии) находились 72,6% пациентов, через 6 мес — 67,0%, через 1 год — 42,3%. Отличительной характеристикой пациентов, сохраняющих удовлетворительный гликемический контроль через 1 год, являлся более низкий уровень ГПН (6,1±1,2 ммоль/л против 6,7±1,1 ммоль/л; р=0,035), а также более высокий уровень инсулина (1,423.4±523,2 мМЕ/л против 1,159.5±476,8 мМЕ/л; р=0,044) и С-пептида (9,9±4,3 пмоль/л против 7,8±3,4 пмоль; р=0,036), и значимое восстановление первой фазы секреции инсулина (р=0,033) [7].

Результаты крупномасштабного исследования ORIGIN [8] доказали, что назначение инсулина гларгин пациентам с впервые выявленным СД2 позволяет добиться стойкого и длительного гликемического контроля без риска гипогликемии и развития сосудистых осложнений, а при нарушении толерантности к глюкозе (НТГ) — предотвратить ее конверсию в истинный СД.

Для практического врача особый интерес представляют наблюдательные исследования, показывающие эффективность того или иного метода лечения в реальной клинической практике [9, 10]. Один из таких проектов — завершившаяся недавно наблюдательная программа SOLOS, в которой приняли участие врачи-эндокринологи из 300 медицинских центров (поликлиник и стационаров) Российской Федерации. Ее целью было оценить влияние интенсификации сахароснижающей терапии с использованием инсулина гларгин у пациентов, не достигших компенсации на фоне монотерапии ПССП. Помимо этого, оценивалось мнение пациентов и врачей о шприц-ручке Солостар, которую применяли участники исследования для введения инсулина гларгин.

Солостар — одноразовая шприц-ручка, позволяющая вводить от 1 до 80 ЕД инсулина с шагом 1 ЕД. Шприц-ручку Солостар отличает меньшее инъекционное усилие даже в сравнении с шприц-ручками КвикПен и ФлексПен нового поколения, что может стать преимуществом для пациентов, в особенности с нарушениями кистевой моторики [11].

Исходно в программу были включены 1540 пациентов, 1496 из них закончили программу, и их данные использовались для оценки безопасности лечения. Данные 1309 (87,9%) пациентов были отобраны для оценки эффективности проводимой терапии. Помимо изменения уровня HbA_1с оценивали количество пациентов, достигших HbA_1с<7% через 6 мес от начала терапии гларгином, а так же изменение уровня ГПН и дозы инсулина за этот период. Безопасность оценивали по частоте и тяжести гипогликемий.

Средний возраст пациентов исследования составил 59,5±8,8 года, средняя длительность СД2 — 6,9±5,0 года; 177 (13,5%) пациентов находились на комбинации препаратов метформина и сульфонилмочевины (фиксированная комбинация), 821 (62,8%) — на монотерапии препаратами сульфонилмочевины, 310 (23,7%) — на монотерапии метформином. Подавляющее большинство пациентов находились в состоянии выраженной декомпенсации. Средний уровень HbA_1с исходно составлял 9,6±1,5% (от 7,2 до 18,2%), а средний уровень ГПН — 10,7±2,4 ммоль/л. После добавления гларгина было отмечено статистически значимое снижение уровня HbA_1с до 8,1±1,0% (p<0,001) через 3 мес и до 7,2±0,9% (p<0,001) через 6 мес лечения. При этом 532 (40,6%) пациента к концу 6-го месяца достигли уровня HbA_1с< 7%.

Значения ГПН через 3 мес снизились до 7,4±1,4 ммоль/л (p<0,001), а через 6 мес — до 6,3±1,0 ммоль/л и достигли, таким образом, целевых значений для данной группы пациентов (рис. 1).

Согласно предложенному алгоритму, рекомендуемая начальная доза инсулина гларгин (Лантус) составляла 10 МЕ. Препарат вводился подкожно 1 раз в сутки в одно и то же время. Большинство пациентов — 887 (67,8%) — вводили инсулин на ночь, 326 (24,9%) — утром, и только 12 человек предпочли введение препарата в дневное время. Титрация дозы Лантуса осуществлялась на основании уровня ГПН в соответствии с одной из двух существующих схем — 1 раз в неделю или 1 раз в 3 дня [12, 14].

Средняя доза инсулина гларгин, составлявшая в начале исследования 10,6±2,2 МЕ, увеличилась через 6 мес до 23,2±8,6 МЕ (p<0,001). При этом у большинства пациентов отсутствовала прибавка массы тела. Это особенно важно, так как риск прибавки веса считается одним из основных недостатков инсулинотерапии и нередко препятствует ее своевременному началу. Не следует забывать и об обратной зависимости между уровнем HbA_1с на старте инсулинотерапии и ожидаемой прибавкой массы тела. При более низком уровне HbA_1с в момент инициации инсулинотерапии увеличение веса меньше [13—15].

Критерием безопасности лечения служила частота и выраженность гипогликемических состояний. Исходно одну, две, три и четыре симптоматических гипогликемии в течение дня имели соответственно 2,5, 2,4, 1,1 и 1,3% пациентов. Через 3 мес это соотношение 4,0, 1,0, 0,3 и 0,3%, а к концу 6 мес — 3,1, 1,5, 0,1 и 0,5% соответственно (p<0,001), продемонстрировав, тем самым, статистически значимое снижение количества явных гипогликемий на фоне терапии инсулином гларгин (рис. 2).

Сходная динамика отмечена и в отношении ночных гипогликемий. Если на старте исследования соотношение пациентов, испытывающих одну, две, три, четыре и более гипогликемии в ночное время, составляло 1,7, 0,5, 0,3 и 0,1%, то через 3 мес их количество уменьшилось до 1,3, 0,2, 0,1 и 0,1% соответственно. К окончанию наблюдательной программы пациентов с тремя и более ночными гипогликемиями зарегистрировано не было, 1,2% больных отметили один эпизод и 0,3% — два эпизода ночной гипогликемии (p=0,005) (рис. 3).

На протяжении всей наблюдательной программы врачи и пациенты оценивали свою удовлетворенность проводимой терапией и удобство использования шприц-ручки Солостар. Через 3 мес 38,5% клиницистов и 37,7% пациентов поставили проводимой терапии оценку «очень хорошо», 52,4% врачей и 54,5% пациентов — «хорошо», 8,9% врачей и 7,5% пациентов — «удовлетворительно». Спустя еще 3 мес ситуация изменилась в лучшую сторону, и уже 56,8% врачей и 56,1% пациентов оценили удобство применения шприц-ручки как «очень хорошо», 38,3% врачей и 40,0% пациентов — как «хорошо» и только 3,7% клиницистов и 2,8% пациентов поставили оценку «удовлетворительно».

Таким образом, результаты наблюдательной программы SOLOS подтвердили эффективность и безопасность добавления к терапии сахароснижающими препаратами инсулина гларгин. Данные, полученные в условиях реальной клинической практики, оказались сопоставимы с теми, что наблюдались в крупных рандомизиованных исследованиях, дизайн которых подразумевал использование принципа «лечение до цели», например в исследованиях LANMET и INSIGHT [6, 15].

Данная программа в первую очередь интересна тем, что демонстрирует возможность безопасного назначения и титрации дозы базального аналога инсулина в условиях реальной клинической практики, в том числе на амбулаторном этапе. Добавление инсулина в большинстве случаев не требовало госпитализации пациентов, а ее результаты и возможность вводить инсулин с помощью одноразовой шприц-ручки Солостар были положительно оценены подавляющим большинством участников исследования как пациентов, так и клиницистов.

В то же время следует подчеркнуть, что большая часть больных имели исходно неудовлетворительные показатели гликемического контроля на фоне приема одного, а чаще — двух ПССП. В начале исследования средний уровень HbA_1с составил 9,6±1,5%. Таким образом, речь идет не о «раннем», и даже не о «своевременном» назначении инсулина. Многим из участников исследования инсулинотерапия должна была быть назначена задолго до их включения в эту наблюдательную программу. Именно такая тактика ведения больных с СД2 предусмотрена «Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» ради снижения риска развития и прогрессирования поздних осложнений и увеличения продолжительности жизни пациентов.