Сахарный диабет (СД) и хроническая болезнь почек (ХБП) — две серьезные медицинские и социально-экономические проблемы, с которыми столкнулось мировое сообщество в рамках пандемий хронических болезней. Стремительный рост числа больных СД 2-го типа (СД2) с патологией почек приводит к необходимости пересмотра структуры заместительной почечной терапии (ЗПТ), увеличивает бремя экономических расходов за счет ее дорогостоящих методов, влияя на общий бюджет здравоохранения развитых стран. Несмотря на общую положительную динамику, обеспеченность диализом больных СД в Российской Федерации все еще недостаточна [1]. Даже при своевременно начатой ЗПТ, выживаемость и качество жизни больных остаются низкими по сравнению с другими нозологическими группами, что свидетельствует о ключевой роли гипергликемии в ускоренном формировании системных метаболических нарушений, характерных для почечной недостаточности. В сложившейся ситуации очевидна целесообразность программы ранней ренопротекции при СД, основанной на концептуальной модели развития диабетической нефропатии (ДН), ведущим метаболическим фактором которой является субоптимальная коррекция гипергликемии.

Важность достижения и поддержания целевого уровня контроля гликемии для профилактики развития и прогрессирования повреждения почек подтверждена рядом крупнейших исследований: DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) [2—4]. На выраженных стадиях ХБП компенсация углеводного обмена у больных СД становится проблематичной, что связано с риском гипогликемии вследствие снижения ренального глюконеогенеза, кумуляции антигликемических агентов и их метаболитов, ограниченностью значения уровня гликированного гемоглобина в условиях развивающейся анемии или высокой гипергликемии. У таких пациентов, как правило, имеется развернутая картина микро- и макрососудистых осложнений, нарушенная функция автономной нервной системы с неспособностью распознавать гипогликемию и высокий риск общей и кардиоваскулярной смертности, соответствующий выраженности почечной дисфункции. Вопросы контроля гликемии и осторожности при интенсификации терапии остаются крайне актуальными и требующими индивидуального подхода при их решении.

АDА (Американская диабетическая ассоциация) и EASD (Европейская ассоциация по изучению диабета) регулярно публикуют обновленные версии алгоритмов и рекомендаций по терапии СД2 для того, чтобы врач мог сделать правильный выбор, основанный на доказательной медицине [5]. Однако эти рекомендации сложно применить в терапии пациентов с ХБП. Практически все рекомендации называют метформин препаратом выбора в терапии СД2, но метформин противопоказан при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м², анемии, выраженной сердечной и легочной недостаточности. Производные сульфонилмочевины должны назначаться с большой осторожностью, так как из-за сниженного почечного выведения и замедленного метаболизма у пациентов с ХБП 3—4 стадии их применение может повысить риск гипогликемий. Много вопросов и в отношении возможности применения тиазолидиндионов, несмотря на экспериментальные и клинические данные об их подоцитопротективном влиянии (независимым от гликемии) при недиабетических почечных повреждениях [6]. Терапия этими препаратами связана с задержкой жидкости, увеличением массы тела, нарастанием сердечной недостаточности, что может ухудшить состояния больных с ХБП [7]. Новые пероральные сахароснижающие препараты — селективные ингибиторы канальцевой реабсорбции глюкозы — обладают выраженным сахароснижающим действием за счет усиления глюкозурии и натрийуретическим эффектом с соответствующим умеренным снижением артериального давления за счет влияния на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Применение препаратов этой группы у больных с ХБП ограничивает частота мочевой инфекции, способная значимо повлиять на почечную функцию [8].

Неудовлетворенность имеющимися средствами контроля углеводного обмена, не в полной мере соответствующими современным требованиям эффективности и безопасности в такой клинической ситуации, определяет повышенный интерес к возможностям инновационных препаратов инкретинового ряда. Такую перспективу можно рассмотреть с учетом их фармакологического профиля. Препараты инкретинового ряда влияют на глюкозозависимую секрецию инсулина, ассоциируются с низким риском гипогликемии, подавляют повышенную секрецию глюкагона, улучшают функцию бета-клеток, обладают благоприятными сердечно-сосудистыми эффектами, способны контролировать массу тела.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ИДПП-4) — новый класс препаратов этой группы, приобретающий все большую популярность в лечении больных СД2. Оценена их эффективность и безопасность у лиц с нормальной функцией почек [9]. Исследования подобного рода у пациентов с ХБП пока немногочисленны. Но определенные преимущества по сравнению с другими гипогликемизирующими препаратами и минимальная выраженность возможных побочных гастроинтерстинальных эффектов привлекают все большее внимание диабетологов, занятых поиском средств контроля гликемии при развивающихся почечных повреждениях. Особо следует отметить результаты экспериментальных исследований, позволяющие обсуждать механизмы инкретининдуцируемой нефропротекции [10].

Опубликованные результаты исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности применяемых сегодня ИДПП-4 при монотерапии и присоединении к текущей сахароснижающей терапии у лиц со сниженной СКФ (включая лиц на диализе), сопоставимой с плацебо частотой нежелательных явлений, имеющих потенциальное отношение к самим препаратам, а также к функции почек, сердечно-сосудистой системы и частоте гипогликемий.

Ситаглиптин — первый одобренный к применению высокоселективный ИДПП-4. Приблизительно 87% препарата выводится с мочой (79% в виде активного препарата), что требует коррекции дозы при выраженной почечной дисфункции [11]. Длительное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 54-недельное исследование ситаглиптина при почечной патологии (в том числе и терминальной почечной недостаточности — ТПН) показало эффективность препарата в контроле гликемии, стабильность уровня СКФ и сопоставимую с плацебо частоту нежелательных явлений при значимо более редких проявлениях гипогликемий (4,6 и 23,1%; р<0,05) и новых случаев анемии (3,1 и 15,4% соответственно) [12]. Заслуживают внимания предварительные данные о стабильном уровне гликированного гемоглобина (HbA1c) и иммуносупрессоров при использовании ситаглиптина в течение 3 мес после трансплантации почки при минимальной или умеренной выраженности побочных эффектов [13]. В настоящее время в США ситаглиптин разрешен к применению при любой степени почечной недостаточности с необходимостью коррекции дозы: при СКФ 30—50 мл/мин/1,73 м² — снижение суточной дозы на 50% (50 мг/сут), при СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м² , включая пациентов на гемодиализе, — снижение суточной дозы на 75% (25 мг/сут).

Саксаглиптин — высокоэффективный, селективный, обратимый ИДПП-4, метаболизм которого в основном опосредован цитохромом P450 3A4/5 (CYP 3A4/5), что требует учета его сниженной активности при применении у больных с ТПН, получающих ингибиторы (кетоканазол, циметидин) или активаторы (рифампин) CYP 3A [14]. Около 60% препарата экскретируется через почки (тубулярная секреция) в неизмененном виде (24%) и в виде активных метаболитов (36%). Инструкция по применению саксаглиптина содержит информацию об отсутствии влияния нарушения функции почек на максимальную концентрацию (Cmax) препарата и его основного метаболита [15]. У пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью или с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе, площади по кривой (AUC — Area Under the Curve) саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 2,1 и 4,5 раза выше AUC у лиц с нормальной функцией почек, что требует редукции дозы при умеренной и тяжелой степени нарушения функции почек в 2 раза (до 2,5 мг/сут). Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по применению саксаглиптина в дозе 2,5 мг в течение 12 нед у 170 лиц с СД2 и СКФ менее 50 мл/мин/1,73 м² на фоне сохраняющейся текущей сахароснижающей терапии показало значимое улучшение уровня HbA1c по сравнению с плацебо на всех стадиях ХБП, исключая пациентов с ТПН на диализе [16]. Все больные продемонстрировали хорошую переносимость препарата при сходной выраженности нежелательных явлений и гипогликемий в группах сравнения. Возможность приема саксаглиптина лицами с СД2 после трансплантации почки с учетом особенностей метаболизма препарата и взаимодействия с иммуносупрессивными средствами должна определиться в ходе будущих исследований.

Линаглиптин — новый одобренный к применению и зарегистрированный в России в апреле 2012 г. представитель класса ИДПП-4, обладающий высокой селективностью. Фармакокинетика линаглиптина не зависит от функции почек. Препарат экскретируется преимущественно с желчью через кишечник. При любой стадии почечной недостаточности экскреция линаглиптина, введенного в полной дозе, не превышает 7% [17]. Предварительные исследования показали высокую эффективность линаглиптина у больных СД2 с почечной недостаточностью, отсутствие нефротоксичности при его назначении в полной терапевтической дозе на 1—4 стадиях ХБП [18, 19].

Вилдаглиптин — высокоэффективный селективный препарат группы ИДПП-4, зарегистрированный в РФ для лечения больных СД2 в 2008 г. и широко используемый в клинической практике. Препарат распадается путем гидролиза; почечная экскреция вилдаглиптина составляет 85%, при этом в неизмененном виде — 25% [20]. Таким образом, уровень препарата в плазме у больных с тяжелой почечной недостаточностью всего лишь в 2 раза превышает таковой у здоровых добровольцев, а Cmax практически не изменяется. Вилдаглиптин практически полностью метаболизируется без участия системы цитохромов (CYP), что исключает взаимодействие с препаратами-ингибиторами или индукторами системы цитохрома P450 [20]. В настоящее время вилдаглиптин разрешен к применению при любой степени почечной недостаточности: при средней и тяжелой поченой недостаточности (включая пациентов на гемодиализе и СКФ <50 мл/мин/1,73 м²) вилдаглиптин рекомендован по 50 мг 1 раз в сутки, прием утром, при СКФ > 50 мл/мин/1,73 м² — 50 мг 2 раза в сутки ).

Данные крупного метаанализа, включавшего 38 исследований II и III фазы длительностью от 12 до 104 нед, позволили оценить безопасность терапии вилдаглиптином (50 или 100 мг ежедневно) в сравнении с плацебо и другой активной терапией у 8000 больных СД2 [21]. Наряду с результатами, значительно снижающими обеспокоенность по поводу ряда конкретных рисков (повышение уровней трансаминаз, панкреатита, инфекций, некротических поражений кожи), были получены свидетельства безопасности терапии вилдаглиптином у пациентов с СД2 и почечной дисфункцией. Последние составили более 30% пациентов, что определило статистическую значимость результатов. Число нежелательных (включая серьезные) явлений у этих пациентов оказалось сравнимым с таковым у пациентов с нормальной функцией почек на фоне приема вилдаглиптина 50 мг 1 или 2 раза в сутки и на фоне приема препаратов сравнения.

В 2011 г. японские исследователи провели открытое проспективное контролируемое многоцентровое клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности терапии вилдаглиптином у пациентов с СД2 и ТПН, находящихся на гемодиализе [22]. В 24-недельное исследование был включен 51 пациент, находящийся на диете или получающий пероральные сахароснижающие препараты (глиниды и/или ингибиторы альфа-глюкозидазы) без инсулина. В последующем участники исследования были распределены на две группы: группу вилдаглиптина (n=30) и контрольную группу (n=21) с сохранением текущей терапии у всех пациентов. Вилдаглиптин назначался в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 8 нед, далее доза препарата удваивалась, если не были достигнуты целевые значения HbA1c или гликированного альбумина. Средняя окончательная доза вилдаглиптина составила 80±5 мг/сут. Через 24 нед вилдаглиптин обеспечил значимое снижение уровня HbA1c с 6,7 до 6,1%; среднего уровня гликированного альбумина — с 24,5 до 20,5% и средних значений постпрандиальной гликемии с 186 до 140 мг% (p<0,0001). В группе контроля значимых изменений гликемических показателей выявлено не было. Эффективность терапии вилдаглиптином не зависила от возраста или индекса массы тела, но снижение уровня гликированного альбумина оказалось более выраженным у пациентов, ранее не получавших сахароснижающей терапии. Обсуждение полученных данных очень важно, поскольку в имеющихся руководствах нет определенных целевых показателей HbA1c для больных диабетом на гемодиализе ввиду сложнейшей клинической картины у этих пациентов. Все больше сомнений в возможности точно оценивать компенсацию углеводного обмена при диализной терапии ТПН по уровню данного показателя в условиях анемии, значительной вариабельности гликемии, применения средств, стимулирующих эритропоэз. В отличие от HbA1c, гликированный альбумин не ассоциирован с уровнем гемоглобина при проводимой эритропоэтинзаместительной терапии. Все чаще обсуждается предпочтительность его определения для оценки гликемического контроля у пациентов с диабетом, получающих диализную терапию [23]. В этом исследовании впервые был использован гликированный альбумин для определения адекватности терапии ИДПП-4 при СД2 и ТПН. Особого внимания заслуживают поднятые в исследовании вопросы о влиянии терапии вилдаглиптином на «сухую» массу тела пациентов — оптимальную массу тела к концу сеанса гемодиализа. Не было выявлено значимого изменения «сухой» массы тела. Более того, к концу исследования междиализная прибавка в массе тела снизилась по сравнению с базовой именно в группе вилдаглиптина, чему могло способствовать улучшение показателей гликемии и связанное с ним снижение потребления жидкости. В ходе исследования значимо не изменились показатели АД, индекса массы тела, альбумина плазмы, липидного спектра, печеночной функции, гемоглобина, доз эритропоэтина в обеих группах. Отмечена хорошая переносимость вилдаглиптина без случаев симптоматической гипогликемии, что является важным преимуществом для пожилых пациентов на ЗПТ с сопутствующей кардиоваскулярной патологией. Проведенное исследование, несмотря на небольшое число участников и непродолжительный период, продемонстрировало возможность эффективной и безопасной оптимизации пероральной сахароснижающей терапии вилдаглиптином у больных СД2 на гемодиализе.

В 2012 г. закончилось наиболее крупное по числу участников и длительности рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование терапии вилдаглиптином у пациентов с СД2 и ХБП 3—5 стадии (включая пациентов на гемодиализе) [24, 25]. Исследование состояло из основного 24-недельного периода и последующего наблюдения в течение 28 нед. Целью первого этапа (24 нед) была оценка безопасности, переносимости и эффективности вилдаглиптина у 515 пациентов с СД2 и ХБП 3—5 стадии. Поскольку у пациентов с нормальной функцией почек максимальная эффективность и достаточный уровень безопасности обеспечиваются при назначении вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в сутки [26, 27], в настоящем исследовании для оценки этих показателей при добавлении вилдаглиптина к текущей сахароснижающей терапии была выбрана доза 50 мг 1 раз в сутки. Большинство больных получало базовую терапию инсулином, и, тем не менее, динамика снижения HbA1c у пациентов, получавших вилдаглиптин (СКФ от ≥30 до <50 мл/мин/1,73 м²) составила 0,7%, в группе с СКФ <30 мл/мин/1,73 м² — 0,9% при значимой разнице с группами плацебо. Значения HbA1c<7% достигли 30,2% больных, получавших вилдаглиптин, и 24,8% — плацебо при СКФ от ≥30 до <50 мл/мин/1,73 м² (различия статистически незначимы). Среди пациентов с СКФ <30 мл/мин/1,73 м² уровня HbA1c <7% достигло статистически значимо большее число пациентов, получавших вилдаглиптин (48,3%), чем получавших плацебо (25%) (p=0,003). Между группами не было значимых различий в частоте нежелательных явлений, касающихся функций почек, сердечно-сосудистых расстройств, частоты гипогликемий. У пациентов с ТПН в группе вилдаглиптина чаще развивались инфекции (легкие формы гриппа), что было обусловлено исходно худшими анамнестическими данными в этой группе (заболевания дыхательных путей, органов грудной клетки и средостения). В этой же группе чаще отмечалась гиперкалиемия, характерная для ТПН.

Данные, полученные в ходе продленного периода (52 нед терапии), подтвердили результаты первого этапа и позволили сделать вывод о хорошей переносимости, эффективности и безопасности присоединения вилдаглиптина к текущей терапии больных СД2 с умеренной и выраженной почечной дисфункцией. Через 1 год терапии вилдаглиптином (50 мг 1 раз в сутки) в группе пациентов с СКФ от ≥30 до <50 мл/мин/1,73 м² уровень HbA1c снизился на 0,6±0,1% от исходных 7,8%, а у пациентов с СКФ <30 мл/мин/1,73 м² — на 0,8±0,2% от исходных 7,7%. К 52-й нед межгрупповая разница по уровню HbA1c (вилдаглиптин/плацебо) составила –0,4±0,2% (p=0,005) у пациентов с СКФ от ≥30 до <50 мл/мин/1,73 м² и –0,7±0,2% (p<0,0001) в группе пациентов с СКФ <30 мл/мин/1,73 м². Такой динамике соответствуют значения HbA1c <7% у 36% больных, получавших вилдаглиптин, и 26% — плацебо при СКФ от ≥30 до <50 мл/мин/1,73 м² (p=0,204); 53 и 17% (p<0,001) при СКФ <30 мл/мин/1,73 м² соответственно (см. рисунок,таблицу).

Следует отметить некоторое повышение частоты гипогликемий (не требующих посторонней помощи) в группе пациентов с СКФ от ≥30 до <50 мл/мин/1,73 м², получавших вилдаглиптин, тогда как у больных с СКФ < 30 мл/мин/1,73 м² она была сходной с таковой в группе плацебо. Столь впечатляющие результаты (снижение гликированного гемоглобина без значительного повышения частоты гипогликемий при добавлении вилдаглиптина к базисной терапии инсулином) у пациентов с нарушенной функцией почек могут быть обусловлены повышенной чувствительностью альфа-клеток к снижению уровня глюкозы.

Выраженных изменений показателей функции почек (креатинин, СКФ, калий) на протяжении всего исследования в обеих группах выявлено не было. В целом безопасность и переносимость терапии вилдаглиптином в дозе 50 мг в сутки была сравнимой с плацебо. Частота всех нежелательных явлений в группе вилдаглиптина и плацебо не зависели от выраженности почечной дисфункции. Ообое внимание обращали на частоту сердечно-сосудистых событий у больных с ТПН на вилдаглиптине по сравнению с группой плацебо к концу первого года исследования (19,1 и 10,9%), тогда как в первой фазе (24 нед) эти показатели не различались. Детальный анализ выявил возможную связь этой диспропорции с большим количеством отказов от дальнейшего исследования в группе ТПН на плацебо с сердечно-сосудистой патологией, что в итоге привело к формированию исходных различий в выраженности кардиоваскулярных проблем у пациентов (12,8 и 6,3% соответственно).

С учетом результатов последних исследований Европейское медицинское агентство EMA (European Medicines Agency ) и Министерство здравоохранения РФ одобрили инструкцию к применению виладглиптина при умеренной и тяжелой почечной недостаточности в редуцированной дозе 50 мг 1 раз в сутки [28].

Таким образом, ИДПП-4 могут существенно дополнить, а в перспективе, возможно, и способствовать пересмотру терапевтического арсенала клинициста, решающего непростую задачу выбора оптимальных сахароснижающих средств при развитии почечной патологии. Очевидна необходимость масштабных длительных исследований по оценке эффективности и безопасности длительного использования ИДПП-4 у пациентов с ХБП, ТПН, после трансплантации почки с учетом соответствующих осложнений, прежде всего — кардиоваскулярных.