Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Хеннесси Е.О.

Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития, Москва

Зверева Я.С.

Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития, Москва

Степанова С.М.

Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития, Москва

Ильин А.В.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Кураева Т.Л.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва

Петеркова В.А.

Эндокринологический научный центр, Москва

Серологические маркеры целиакии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа

Авторы:

Хеннесси Е.О., Зверева Я.С., Степанова С.М., Ильин А.В., Кураева Т.Л., Петеркова В.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2011;57(5): 9‑14

Просмотров: 282

Загрузок: 1

Как цитировать:

Хеннесси Е.О., Зверева Я.С., Степанова С.М., Ильин А.В., Кураева Т.Л., Петеркова В.А. Серологические маркеры целиакии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа. Проблемы эндокринологии. 2011;57(5):9‑14.
Khennessi EO, Zvereva IaS, Stepanova SM, Il'in AV, Kuraeva TL, Peterkova VA. Serological markers of coeliac disease in the children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Problemy Endokrinologii. 2011;57(5):9‑14. (In Russ.).

?>

Распространенность целиакии у детей и взрослых с сахарным диабетом 1-го типа (СДI), по данным исследований в Европе, Северной Америке и Австралии, значительно превышает таковую в общей популяции [5, 9, 26, 41]. Распространенность целиакии в разных странах, диагностируемой по наличию антител и подтвержденной гистологически у детей и подростков с СДI, колеблется в пределах 2,8—10% [8, 9, 35].

Нередко целиакия, ассоциированная с СДI, не имеет типичных гастроинтестинальных симптомов, несмотря на характерные изменения слизистой тонкого кишечника. Поэтому такие случаи могут оставаться недиагностированными.

Вопрос о необходимости иммунологического скрининга целиакии у бессимптомных больных остается открытым. Исследований, демонстрирующих эффект лечения целиакии у бессимптомных больных, не существует. Несмотря на это рекомендуется проведение серологических скрининг-тестов, начиная с 3-летнего возраста, всем пациентам группы риска (табл. 1) [38].

Аналогичные рекомендации, за исключением пациентов с СДI, приводятся в National Institutes of Health Consensus Conference statement [34]. Причиной исключения СДI является недостаточное доказательство положительного эффекта лечения целиакии у соответствующих больных. В то же время обсуждается целесообразность скрининга целиакии у бессимптомных пациентов, особенно у пациентов с СДI и с синдромом Дауна. Плохой комплаенс в отношении безглютеновой диеты среди пациентов с положительным скрининг-тестом и бессимптомным течением целиакии ставит вопрос о целесообразности проведения анализа у действительно бессимптомных детей [13]. Альтернативная стратегия была недавно предложена Американской гастроэнтерологической ассоциацией с рекомендацией проведения серологических скрининг-тестов всем бессимптомным пациентам, относящимся к группе риска [3]. Определение серологических маркеров целиакии у детей и взрослых с СДI рекомендуется и британской ассоциацией NICE. Рекомендации ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines, 2009 включают скрининг целиакии у детей и подростков в момент постановки диагноза СДI, затем ежегодно в течение 5 лет и 1 раз в 2 года в дальнейшем. Более частое обследование показано при возникновении клинических симптомов целиакии или в случае наличия родственников первой степени с диагностированной целиакией.

Скрининг целиакии заключается в определении антител к глиадину (АтГл) и аутоантител к эндомизию (ЭМА) и тканевой трансглутаминазе (АтТГ). ЭМА и АтТГ обладают более высокой чувствительностью и специфичностью на разных стадиях целиакии, чем АтГл. Доказана эффективность таких определений при скрининге атипичных форм целиакии [10, 26]. Нелеченая целиакия может быть ассоциирована с рядом осложнений, таких как железодефицитная анемия, задержка роста, остеопороз, неврологические расстройства, проблемы фертильности и гастроинтестинальная малигнизация [18, 30]. Безглютеновая диета (БГД) на протяжении всей жизни значительно уменьшает риск развития неблагоприятных последствий.

Цель настоящего исследования — изучить частоту встречаемости антител — маркеров целиакии у детей с СДI в русской популяции и влияние серопозитивности на ряд клинических и метаболических характеристик.

Материал и методы

Скрининг целиакии с определением АтГл и АтТГ был проведен у 499 русских детей и подростков с СДI из разных регионов РФ, находившихся на стационарном лечении в детском отделении ЭНЦ. В 1-ю (общая) группу больных (n=37) включены пациенты с положительным скрининг-тестом: повышение АтГл более 12 МЕ/мл и/или АтТГ более 10 МЕ/мл. Из серонегативных пациентов была сформирована 2-я группа (n=163), соответствующая по возрасту и длительности СДI 1-й группе. В группе серопозитивных пациентов были выделены две подгруппы: 1А (n=16) — с повышенным титром АтТГ(10—100 МЕ/мл) и 1Б (n=8) — с более значительным повышением титра АтТГ (>100 МЕ/мл).

Антитела к тканевой трансглутаминазе и глиадину определяли иммуноферментным методом с использованием наборов ORGENTEC. Измерение проводили с помощью микропланшетного ридера ANTHOS 2010 с длиной волны 450 нм; программное обеспечение ADAP. Определение гликированного гемоглобина (HbA1c) проводилось на анализаторе ДСА 2000+ фирмы «Bayer» (Германия) методом ингибирования реакции латекс-агглютинации. Уровень гемоглобина и количество эритроцитов определяли стандартным методом с помощью автоматизированного гематологического анализатора ХЕ-2100 Sysmex (Япония). Уровень 25-ОН-витамина D исследовали у 19 пациентов 1-й группы и у 59 пациентов 2-й группы иммуноферментным методом с помощью автоматизированной системы Liason (США). Оценка костной плотности проводилась у 12 пациентов 1-й группы и 44 пациентов 2-й группы методом рентгеновской денситометрии на аппарате Prodigy Oracle.

Анализ биоптатов слизистой тощей кишки, полученных у 2 пациентов, проведен в соответствии с классификацией Marsh (преинфильтративная стадия или только повышение количества интраэпителиальных лимфоцитов и гиперплазированные крипты — Marsh 0, Marsh 1 и Marsh 2; субтотальная или тотальная атрофия слизистой – Marsh 3 и Marsh 4).

Для статистического анализа использовали пакет программ Statistica 8.0 for Windows и Microsoft Excel. При нормальном распределении данных использовались параметрические методы статистики (данные представлены в виде M±SD). Непараметрические методы статистического анализа применялись при отличном от нормального распределении (данные представлены в виде медианы, минимум:максимум Me, min:max). Для сравнения двух независимых групп использовался критерий Манна—Уитни, t-test и критерий χ2. Достоверным считался уровень значимости р<0,05.

Результаты и обсуждение

Серологические маркеры целиакии определяли у пациентов с в возрасте 2—26 лет и длительностью СДI 0—23,2 года.

Повышенный титр АтГл и/или АтТГ выявлен у 37 (7,4%) пациентов (15 мальчиков, 22 девочки). Средний возраст 13±5,7 года (2,8—26 лет), длительность СДI 3,8 (0,8—23,2 года).

Из остальных больных (72 мальчика, 91 девочка) была сформирована группа серонегативных пациентов (АтГл<12 МЕ/мл и АтТГ<10 МЕ/мл). Средний возраст 11,6±4,5 года (2,3—21,7 года), длительность СДI 3,7 (0—18 лет).

В связи с тем, что АтТГ высокочувствительны и специфичны в отношении целиакии, а АтГл (особенно IgA) обладают лишь умеренной чувствительностью и специфичностью, и их ценность как индикатора заболевания в общей популяции относительно низкая, мы отдельно проанализировали группу пациентов с повышенным титром АтТГ независимо от присутствия АтГл. АтТГ обнаружены у 16 (3,2%) пациентов (5 мальчиков, 11 девочек). Средний возраст этих больных составлял 12,6±5,6 года (3,9—24,5 года), длительность заболевания СДI 3,3 года (0,9—23,2 года). У 8 (1,6%) пациентов (2 мальчика, 6 девочек) с СДI титр АтТГ был повышен (>100 МЕ/мл) средний возраст таких больных составлял 12,2±7,4 года (3,9—24,5), длительность заболевания СДI 5,4 года (1— 23,2 года).

Результаты биопсии слизистой, проведенной у 2 пациентов, в одном случае соответствовали 1-й стадии изменений слизистой по Marsh, в другом — патологические изменения отсутствовали.

Большинство случаев целиакии у пациентов с СДI бессимптомны или атипичны и выявлены с помощью серологического скрининга [15]. Недиагностированная целиакия у детей может лежать в основе железодефицитной анемии [28], задержки роста [39] и потери массы тела [23], снижения минеральной плотности кости [25, 30]. У пациентов с СДI, находящихся в группе риска, возможно влияние целиакии на метаболический контроль. Скрининг и лечение бессимптомной целиакии оправдан в связи с повышенным риском гастроинтестинальной малигнизации (лимфома Ходжкина и рак полости рта, глотки, пищевода) [19].

Клиническая характеристика обследованных нами серопозитивных и серонегативных пациентов представлена в табл. 2.

При исследовании частоты гастроинтестинальных симптомов целиаки были получены следующие результаты. У 11 (29,7%) серопозитивных пациентов с СДI имели место учащенный обильный стул, запоры, боли в животе. В группе серонегативных пациентов запоры, боли в животе, вздутие живота, диспепсические явления наблюдались у 19 (11,7%) человек. Различия в частоте данных симптомов между группами статистически значимы (р=0,005). Гастроинтестинальные нарушения имели 3 (18,7%) пациента из группы +АтТГ (р=0,4), и 3 (37,5%) с высоким титром АтТГ (р=0,03). Таким образом, у серопозитивных пациентов чаще имеются гастроинтестинальные симптомы и их частота возрастает с повышением титра АтТГ.

P. Narula и соавт. [33] также обнаружили, что дети с СДI и выявленной при скрининге целиакией значительно чаще имеют гастроинтестинальные симптомы, чем их серонегативные сверстники. В этом исследовании 76,4% детей с СДI и целиакией имели 1 гастроинтестинальный симптом и более, тогда как в более ранних наблюдениях доля таких детей составляла 33—50% [2, 40]. У детей с СДI без серологических маркеров целиакии частота гастроэнтерологических нарушений составляла всего 6%. Авторы предполагают, что более высокая частота гастроинтестинальных жалоб у детей с СДI и целиакией связана с участием в исследовании гастроэнтерологов.

Метаболический контроль. По данным ряда исследований [4, 12, 20], нарушение всасывания нутриентов у пациентов с симптоматической целиакией и СДI повышает риск тяжелых гипогликемий; данные о влиянии целиакии на гликемический контроль и уровень гликированного гемоглобина у больных с бессимптомной целиакией более вариабельны.

В настоящем исследовании средний уровень гликированного гемоглобина в серопозитивной группе был несколько выше, чем в серонегативной (9,9±2,3 и 9,4±1,8% соответственно, р=0,5). В группах +АтТГ и высоким титром АтТГ уровень гликированного гемоглобина был одинаковым (9,5±2,2 и 9,5±1,5% соответственно) и не отличался от такового в группе серонегативных пациентов (р=0,8). Таким образом, нами не выявлено связи бессимптомной целиакии с уровнем гликированного гемоглобина у больных СДI.

Потребность в инсулине была сопоставима во всех группах: 0,78±0,28, 0,72±0,27, 0,71±0,26 Ед/сут и 0,7±0,22 Ед/сут (серонегативная, общая серопозитивная, группа +АтТГ и с высоким титром АтТГ соответственно). Частые гипогликемии (более 3 раз в неделю) наблюдались у 13 (8%) пациентов группы серонегативных, у 4 (10,8%) общей группы серопозитивных, у 2 (12,5%) группы +АтТГ и у 2 (25%) группы с высоким титром АтТГ. Таким образом, прослеживается тенденция к повышению частоты гипогликемий среди больных с максимальными иммунологическими нарушениями.

В многоцентровом международном исследовании были проанализированы клинические и метаболические симптомы у 98 детей с СДI и выявленной при скрининге целиакией [36]. Было показано, что бессимптомная целиакия практически не влияет на метаболический контроль, что совпадает с результатами нашего исследования. Подобные результаты получены и другими авторами [14, 24, 43]. Однако в некоторых исследованиях наблюдался значительно более низкий уровень гликированного гемоглобина у детей с целиакией и СДI [4, 23]. Это связывали со сниженным всасыванием нутриентов в желудочно-кишечном тракте у пациентов с целиакией или с лучшим контролем потребления углеводов у пациентов с хорошим комплаенсом в отношении безглютеновой диеты [29]. Гипогликемии и уменьшение потребности в инсулине при целиакии у детей с СДI были выявлены D. Iafusco и др. [21].

Антропометрические показатели. Типичные формы целиакии у детей часто сопровождаются задержкой роста [1, 12, 27]. Субклинические формы целиакии также могут сопровождаться задержкой роста и недостаточной прибавкой массы тела [7, 42]. Австралийское исследование показало снижение SDS роста и массы тела у 20 детей с СДI и субклинической целиакией по сравнению с больными СДI без целиакии [43]. Аналогичные данные получены и в другом исследовании [23]. Исследования проводились преимущественно среди детей младше 11 лет и включали как симптомную, так и бессимптомную формы целиакии. В исследовании D. Rami и соавт. [36] было показано, что уменьшение SDS роста зависит от длительности СДI, а не от наличия целиакии. SDS ИМТ увеличивалось после диагностики СДI в обеих группах, однако у пациентов с целиакией и СДI намечалась тенденция к более низкому SDS ИМТ.

В настоящем исследовании группы пациентов серопозитивных и серонегативных по целиакии достоверно не различались по антропометрическим показателям. Средний показатель SDS ИМТ составлял 0,04±1,01, 0,01±0,95, 0,14±0,83 и 0,2±0,6 соответственно в группе серонегативных, общей группе серопозитивных пациентов, пацентов с +АтТГ и пациентов с высоким титром АтТГ. В группе с отсутствием серологических маркеров целиакии среднее SDS роста (0,33±1,14) не отличалось от такового во всех других группах.

Костная плотность. Недостаточная прибавка массы тела и снижение скорости роста у детей зачастую ассоциированы со снижением минерализации костей. В тяжелых случаях симптоматической целиакии хроническая мальабсорбция витамина D и кальция может приводить к костной деминерализации, остеопении и рахиту [1, 12, 27]. Остеопения может усугубляться снижением концентрации инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в плазме [7]. Исследования [11, 12, 32] у взрослых больных показали, что субклинические формы целиакии, как и симптоматические, могут сопровождаться дефицитом витамина D и снижением минеральной плотности кости. Итальянское исследование [31] выявило снижение костной плотности у 6% детей и подростков с целиакией (возраст 2,6—20,4 года, n=44). M. Freemark и др. [17] обследовали 7 детей с СДI и субклинической целиакией и 11 серонегативных детей с СДI, рандомизированных по полу, возрасту, длительности СДI и уровню HbA1c и заключили, что субклиническая целиакия может усугублять влияние СДI на минерализацию костей.

Оценка костной плотности в настоящем исследовании проводилась у 12 больных серопозитивной и у 44 — серонегативной группы. Остеопения была выявлена у 50% (6 человек) серопозитивных пацентов и у 37,5% серонегативных. Возможно, недостаточная статистическая значимость этих различий (р=0,13) связана с малым числом обследованных больных. В группах +АтТГ и с высоким титром АтТГ были обследованы только 4 и 3 пациентов и снижения костной плотности у них выявлено не было. Мы также проанализировали степень снижения костной плотности (Z-score) в разных группах больных и обнаружили явную тенденцию к снижению этого показателя у пациентов с серологическими маркерами целиакии (см. табл. 2).

E. Artz и соавт. [6] установили, что серопозитивность при скрининг-тесте на целиакию ассоциирована с замедлением темпов роста и снижением костной плотности у бессимптомных больных с СДI. Показателем целиакии служили АтТГ. Рост и костную плотность оценивали у 30 серопозитивных и 34 серонегативных пациентов. В группе серонегативных детей были выявлены снижение костной плотности, а также индекс массы тела по сравнению с серонегативными, однако рост больных был сопоставимым в обеих группах.

25-ОН-витD. Средний уровень 25-ОН-витD не различался у больных разных групп (см. табл. 2). В исследовании E. Artz и соавт. [6] также не обнаруживалось существенных различий среднего уровня этого витамина у пациентов с СДI между больными с наличием и отсутствием серологических маркеров целиакии. В то же время E. Deressa и соавт. [16], обследовав 118 пациентов с целиакией, выявили дефицит витамина D в 20% случаев.

Анемия является наиболее частым спутником заболеваний, характеризующихся мальабсорбцией, в первую очередь целиакии. Анемия при типичной целиакии наблюдается у 40% детей [37]. Причиной ее развития прежде всего является выраженное нарушение кишечного всасывания железа, фолиевой кислоты, витамина В12, аминокислот и других нутриентов, необходимых для полноценного эритропоэза. В наибольшей степени нарушается всасывание железа, что определяет преимущественно железодефицитный характер анемии при целиакии. С другой стороны, скрытая целиакия при железодефицитной анемии неясного происхождения определяется в 2,8% случаев [22]. Признаки железодефицитной анемии (снижение уровня гемоглобина, количества эритроцитов крови, среднего объема эритроцитов и среднего содержания гемоглобина в эритроците) в настоящем исследовании наблюдались значимо чаще (p=0,006) в общей группе серопозитивных пациентов, чем в группе серонегативных больных. Различия между группами +АтТГ и с высоким титром АтТГ отсутствовали (см. табл. 2).

Заключение

В русской популяции детей с СДI серологические маркеры целиакии (АтГл и АтТГ) встречаются в 7,4% случаев. Более специфичные АтТГ были выявлены в 3,2% случаев.

При скрытых формах целиакии, диагностированных на основании определения серологических маркеров, у пациентов с СДI чаще встречаются гастроинтестинальные нарушения. Серопозитивность не ухудшает антропометрические показатели пациентов с СДI и не оказывает негативного влияния на метаболический контроль. У больных с СДI и целиакией не выявлено снижения концентрации витамина D в крови, однако наблюдается тенденция к снижению костной плотности и повышению частоты остеопении; признаки железодефицитной анемии также встречаются чаще у пациентов с СДI и серологическими маркерами целиакии.

Ассоциация серопозитивности с рядом клинических проявлений подтверждает необходимость иммунологического скрининга на целиакию у больных СДI. В перспективе большой интерес представляет изучение эволюции скрытой целиакии и ее влияния на здоровье пациентов с целью оценки необходимости назначения специфической диетотерапии.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail