Серологические маркеры целиакии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа

Распространенность целиакии у детей и взрослых с сахарным диабетом 1-го типа (СДI), по данным исследований в Европе, Северной Америке и Австралии, значительно превышает таковую в общей популяции [5, 9, 26, 41]. Распространенность целиакии в разных странах, диагностируемой по наличию антител и подтвержденной гистологически у детей и подростков с СДI, колеблется в пределах 2,8—10% [8, 9, 35].

Нередко целиакия, ассоциированная с СДI, не имеет типичных гастроинтестинальных симптомов, несмотря на характерные изменения слизистой тонкого кишечника. Поэтому такие случаи могут оставаться недиагностированными.

Вопрос о необходимости иммунологического скрининга целиакии у бессимптомных больных остается открытым. Исследований, демонстрирующих эффект лечения целиакии у бессимптомных больных, не существует. Несмотря на это рекомендуется проведение серологических скрининг-тестов, начиная с 3-летнего возраста, всем пациентам группы риска (табл. 1) [38].

Скрининг целиакии заключается в определении антител к глиадину (АтГл) и аутоантител к эндомизию (ЭМА) и тканевой трансглутаминазе (АтТГ). ЭМА и АтТГ обладают более высокой чувствительностью и специфичностью на разных стадиях целиакии, чем АтГл. Доказана эффективность таких определений при скрининге атипичных форм целиакии [10, 26]. Нелеченая целиакия может быть ассоциирована с рядом осложнений, таких как железодефицитная анемия, задержка роста, остеопороз, неврологические расстройства, проблемы фертильности и гастроинтестинальная малигнизация [18, 30]. Безглютеновая диета (БГД) на протяжении всей жизни значительно уменьшает риск развития неблагоприятных последствий.

Цель настоящего исследования — изучить частоту встречаемости антител — маркеров целиакии у детей с СДI в русской популяции и влияние серопозитивности на ряд клинических и метаболических характеристик.

Скрининг целиакии с определением АтГл и АтТГ был проведен у 499 русских детей и подростков с СДI из разных регионов РФ, находившихся на стационарном лечении в детском отделении ЭНЦ. В 1-ю (общая) группу больных (n=37) включены пациенты с положительным скрининг-тестом: повышение АтГл более 12 МЕ/мл и/или АтТГ более 10 МЕ/мл. Из серонегативных пациентов была сформирована 2-я группа (n=163), соответствующая по возрасту и длительности СДI 1-й группе. В группе серопозитивных пациентов были выделены две подгруппы: 1А (n=16) — с повышенным титром АтТГ(10—100 МЕ/мл) и 1Б (n=8) — с более значительным повышением титра АтТГ (>100 МЕ/мл).

Антитела к тканевой трансглутаминазе и глиадину определяли иммуноферментным методом с использованием наборов ORGENTEC. Измерение проводили с помощью микропланшетного ридера ANTHOS 2010 с длиной волны 450 нм; программное обеспечение ADAP. Определение гликированного гемоглобина (HbA_1c) проводилось на анализаторе ДСА 2000+ фирмы «Bayer» (Германия) методом ингибирования реакции латекс-агглютинации. Уровень гемоглобина и количество эритроцитов определяли стандартным методом с помощью автоматизированного гематологического анализатора ХЕ-2100 Sysmex (Япония). Уровень 25-ОН-витамина D исследовали у 19 пациентов 1-й группы и у 59 пациентов 2-й группы иммуноферментным методом с помощью автоматизированной системы Liason (США). Оценка костной плотности проводилась у 12 пациентов 1-й группы и 44 пациентов 2-й группы методом рентгеновской денситометрии на аппарате Prodigy Oracle.

Анализ биоптатов слизистой тощей кишки, полученных у 2 пациентов, проведен в соответствии с классификацией Marsh (преинфильтративная стадия или только повышение количества интраэпителиальных лимфоцитов и гиперплазированные крипты — Marsh 0, Marsh 1 и Marsh 2; субтотальная или тотальная атрофия слизистой – Marsh 3 и Marsh 4).

Для статистического анализа использовали пакет программ Statistica 8.0 for Windows и Microsoft Excel. При нормальном распределении данных использовались параметрические методы статистики (данные представлены в виде M±SD). Непараметрические методы статистического анализа применялись при отличном от нормального распределении (данные представлены в виде медианы, минимум:максимум Me, min:max). Для сравнения двух независимых групп использовался критерий Манна—Уитни, t-test и критерий χ². Достоверным считался уровень значимости р<0,05.

Серологические маркеры целиакии определяли у пациентов с в возрасте 2—26 лет и длительностью СДI 0—23,2 года.

Повышенный титр АтГл и/или АтТГ выявлен у 37 (7,4%) пациентов (15 мальчиков, 22 девочки). Средний возраст 13±5,7 года (2,8—26 лет), длительность СДI 3,8 (0,8—23,2 года).

Из остальных больных (72 мальчика, 91 девочка) была сформирована группа серонегативных пациентов (АтГл<12 МЕ/мл и АтТГ<10 МЕ/мл). Средний возраст 11,6±4,5 года (2,3—21,7 года), длительность СДI 3,7 (0—18 лет).

В связи с тем, что АтТГ высокочувствительны и специфичны в отношении целиакии, а АтГл (особенно IgA) обладают лишь умеренной чувствительностью и специфичностью, и их ценность как индикатора заболевания в общей популяции относительно низкая, мы отдельно проанализировали группу пациентов с повышенным титром АтТГ независимо от присутствия АтГл. АтТГ обнаружены у 16 (3,2%) пациентов (5 мальчиков, 11 девочек). Средний возраст этих больных составлял 12,6±5,6 года (3,9—24,5 года), длительность заболевания СДI 3,3 года (0,9—23,2 года). У 8 (1,6%) пациентов (2 мальчика, 6 девочек) с СДI титр АтТГ был повышен (>100 МЕ/мл) средний возраст таких больных составлял 12,2±7,4 года (3,9—24,5), длительность заболевания СДI 5,4 года (1— 23,2 года).

Результаты биопсии слизистой, проведенной у 2 пациентов, в одном случае соответствовали 1-й стадии изменений слизистой по Marsh, в другом — патологические изменения отсутствовали.

Большинство случаев целиакии у пациентов с СДI бессимптомны или атипичны и выявлены с помощью серологического скрининга [15]. Недиагностированная целиакия у детей может лежать в основе железодефицитной анемии [28], задержки роста [39] и потери массы тела [23], снижения минеральной плотности кости [25, 30]. У пациентов с СДI, находящихся в группе риска, возможно влияние целиакии на метаболический контроль. Скрининг и лечение бессимптомной целиакии оправдан в связи с повышенным риском гастроинтестинальной малигнизации (лимфома Ходжкина и рак полости рта, глотки, пищевода) [19].

Клиническая характеристика обследованных нами серопозитивных и серонегативных пациентов представлена в табл. 2.

При исследовании частоты гастроинтестинальных симптомов целиаки были получены следующие результаты. У 11 (29,7%) серопозитивных пациентов с СДI имели место учащенный обильный стул, запоры, боли в животе. В группе серонегативных пациентов запоры, боли в животе, вздутие живота, диспепсические явления наблюдались у 19 (11,7%) человек. Различия в частоте данных симптомов между группами статистически значимы (р=0,005). Гастроинтестинальные нарушения имели 3 (18,7%) пациента из группы +АтТГ (р=0,4), и 3 (37,5%) с высоким титром АтТГ (р=0,03). Таким образом, у серопозитивных пациентов чаще имеются гастроинтестинальные симптомы и их частота возрастает с повышением титра АтТГ.

P. Narula и соавт. [33] также обнаружили, что дети с СДI и выявленной при скрининге целиакией значительно чаще имеют гастроинтестинальные симптомы, чем их серонегативные сверстники. В этом исследовании 76,4% детей с СДI и целиакией имели 1 гастроинтестинальный симптом и более, тогда как в более ранних наблюдениях доля таких детей составляла 33—50% [2, 40]. У детей с СДI без серологических маркеров целиакии частота гастроэнтерологических нарушений составляла всего 6%. Авторы предполагают, что более высокая частота гастроинтестинальных жалоб у детей с СДI и целиакией связана с участием в исследовании гастроэнтерологов.

Метаболический контроль. По данным ряда исследований [4, 12, 20], нарушение всасывания нутриентов у пациентов с симптоматической целиакией и СДI повышает риск тяжелых гипогликемий; данные о влиянии целиакии на гликемический контроль и уровень гликированного гемоглобина у больных с бессимптомной целиакией более вариабельны.

В настоящем исследовании средний уровень гликированного гемоглобина в серопозитивной группе был несколько выше, чем в серонегативной (9,9±2,3 и 9,4±1,8% соответственно, р=0,5). В группах +АтТГ и высоким титром АтТГ уровень гликированного гемоглобина был одинаковым (9,5±2,2 и 9,5±1,5% соответственно) и не отличался от такового в группе серонегативных пациентов (р=0,8). Таким образом, нами не выявлено связи бессимптомной целиакии с уровнем гликированного гемоглобина у больных СДI.

Потребность в инсулине была сопоставима во всех группах: 0,78±0,28, 0,72±0,27, 0,71±0,26 Ед/сут и 0,7±0,22 Ед/сут (серонегативная, общая серопозитивная, группа +АтТГ и с высоким титром АтТГ соответственно). Частые гипогликемии (более 3 раз в неделю) наблюдались у 13 (8%) пациентов группы серонегативных, у 4 (10,8%) общей группы серопозитивных, у 2 (12,5%) группы +АтТГ и у 2 (25%) группы с высоким титром АтТГ. Таким образом, прослеживается тенденция к повышению частоты гипогликемий среди больных с максимальными иммунологическими нарушениями.

В многоцентровом международном исследовании были проанализированы клинические и метаболические симптомы у 98 детей с СДI и выявленной при скрининге целиакией [36]. Было показано, что бессимптомная целиакия практически не влияет на метаболический контроль, что совпадает с результатами нашего исследования. Подобные результаты получены и другими авторами [14, 24, 43]. Однако в некоторых исследованиях наблюдался значительно более низкий уровень гликированного гемоглобина у детей с целиакией и СДI [4, 23]. Это связывали со сниженным всасыванием нутриентов в желудочно-кишечном тракте у пациентов с целиакией или с лучшим контролем потребления углеводов у пациентов с хорошим комплаенсом в отношении безглютеновой диеты [29]. Гипогликемии и уменьшение потребности в инсулине при целиакии у детей с СДI были выявлены D. Iafusco и др. [21].

Антропометрические показатели. Типичные формы целиакии у детей часто сопровождаются задержкой роста [1, 12, 27]. Субклинические формы целиакии также могут сопровождаться задержкой роста и недостаточной прибавкой массы тела [7, 42]. Австралийское исследование показало снижение SDS роста и массы тела у 20 детей с СДI и субклинической целиакией по сравнению с больными СДI без целиакии [43]. Аналогичные данные получены и в другом исследовании [23]. Исследования проводились преимущественно среди детей младше 11 лет и включали как симптомную, так и бессимптомную формы целиакии. В исследовании D. Rami и соавт. [36] было показано, что уменьшение SDS роста зависит от длительности СДI, а не от наличия целиакии. SDS ИМТ увеличивалось после диагностики СДI в обеих группах, однако у пациентов с целиакией и СДI намечалась тенденция к более низкому SDS ИМТ.

В настоящем исследовании группы пациентов серопозитивных и серонегативных по целиакии достоверно не различались по антропометрическим показателям. Средний показатель SDS ИМТ составлял 0,04±1,01, 0,01±0,95, 0,14±0,83 и 0,2±0,6 соответственно в группе серонегативных, общей группе серопозитивных пациентов, пацентов с +АтТГ и пациентов с высоким титром АтТГ. В группе с отсутствием серологических маркеров целиакии среднее SDS роста (0,33±1,14) не отличалось от такового во всех других группах.

Костная плотность. Недостаточная прибавка массы тела и снижение скорости роста у детей зачастую ассоциированы со снижением минерализации костей. В тяжелых случаях симптоматической целиакии хроническая мальабсорбция витамина D и кальция может приводить к костной деминерализации, остеопении и рахиту [1, 12, 27]. Остеопения может усугубляться снижением концентрации инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в плазме [7]. Исследования [11, 12, 32] у взрослых больных показали, что субклинические формы целиакии, как и симптоматические, могут сопровождаться дефицитом витамина D и снижением минеральной плотности кости. Итальянское исследование [31] выявило снижение костной плотности у 6% детей и подростков с целиакией (возраст 2,6—20,4 года, n=44). M. Freemark и др. [17] обследовали 7 детей с СДI и субклинической целиакией и 11 серонегативных детей с СДI, рандомизированных по полу, возрасту, длительности СДI и уровню HbA_1c и заключили, что субклиническая целиакия может усугублять влияние СДI на минерализацию костей.

Оценка костной плотности в настоящем исследовании проводилась у 12 больных серопозитивной и у 44 — серонегативной группы. Остеопения была выявлена у 50% (6 человек) серопозитивных пацентов и у 37,5% серонегативных. Возможно, недостаточная статистическая значимость этих различий (р=0,13) связана с малым числом обследованных больных. В группах +АтТГ и с высоким титром АтТГ были обследованы только 4 и 3 пациентов и снижения костной плотности у них выявлено не было. Мы также проанализировали степень снижения костной плотности (Z-score) в разных группах больных и обнаружили явную тенденцию к снижению этого показателя у пациентов с серологическими маркерами целиакии (см. табл. 2).

E. Artz и соавт. [6] установили, что серопозитивность при скрининг-тесте на целиакию ассоциирована с замедлением темпов роста и снижением костной плотности у бессимптомных больных с СДI. Показателем целиакии служили АтТГ. Рост и костную плотность оценивали у 30 серопозитивных и 34 серонегативных пациентов. В группе серонегативных детей были выявлены снижение костной плотности, а также индекс массы тела по сравнению с серонегативными, однако рост больных был сопоставимым в обеих группах.

25-ОН-витD. Средний уровень 25-ОН-витD не различался у больных разных групп (см. табл. 2). В исследовании E. Artz и соавт. [6] также не обнаруживалось существенных различий среднего уровня этого витамина у пациентов с СДI между больными с наличием и отсутствием серологических маркеров целиакии. В то же время E. Deressa и соавт. [16], обследовав 118 пациентов с целиакией, выявили дефицит витамина D в 20% случаев.

Анемия является наиболее частым спутником заболеваний, характеризующихся мальабсорбцией, в первую очередь целиакии. Анемия при типичной целиакии наблюдается у 40% детей [37]. Причиной ее развития прежде всего является выраженное нарушение кишечного всасывания железа, фолиевой кислоты, витамина В12, аминокислот и других нутриентов, необходимых для полноценного эритропоэза. В наибольшей степени нарушается всасывание железа, что определяет преимущественно железодефицитный характер анемии при целиакии. С другой стороны, скрытая целиакия при железодефицитной анемии неясного происхождения определяется в 2,8% случаев [22]. Признаки железодефицитной анемии (снижение уровня гемоглобина, количества эритроцитов крови, среднего объема эритроцитов и среднего содержания гемоглобина в эритроците) в настоящем исследовании наблюдались значимо чаще (p=0,006) в общей группе серопозитивных пациентов, чем в группе серонегативных больных. Различия между группами +АтТГ и с высоким титром АтТГ отсутствовали (см. табл. 2).

В русской популяции детей с СДI серологические маркеры целиакии (АтГл и АтТГ) встречаются в 7,4% случаев. Более специфичные АтТГ были выявлены в 3,2% случаев.

При скрытых формах целиакии, диагностированных на основании определения серологических маркеров, у пациентов с СДI чаще встречаются гастроинтестинальные нарушения. Серопозитивность не ухудшает антропометрические показатели пациентов с СДI и не оказывает негативного влияния на метаболический контроль. У больных с СДI и целиакией не выявлено снижения концентрации витамина D в крови, однако наблюдается тенденция к снижению костной плотности и повышению частоты остеопении; признаки железодефицитной анемии также встречаются чаще у пациентов с СДI и серологическими маркерами целиакии.

Ассоциация серопозитивности с рядом клинических проявлений подтверждает необходимость иммунологического скрининга на целиакию у больных СДI. В перспективе большой интерес представляет изучение эволюции скрытой целиакии и ее влияния на здоровье пациентов с целью оценки необходимости назначения специфической диетотерапии.