Со времени первых экспериментов на мозге крыс, в ходе которых было установлено, что гипоталамус является основным центром регулирования аппетита и массы тела [1], в области физиологии нейроэндокринной системы был накоплен большой объем знаний. В 1900 г. было впервые описано нейроэндокринное заболевание, характеризующееся ожирением гипоталамо-гипофизарного происхождения и нарушением функции половых желез — адипозогенитальная дистрофия (синдром Пехкранца—Бабинского—Фрелиха) [2]. Диагноз «гипоталамическое ожирение» (ГО) устанавливается при наличии связи развития ожирения с повреждением гипоталамуса. Также к ГО могут приводить генетические дефекты меланокортиновой системы и фармакотерапия (антипсихотические препараты). По современным представлениям [4], мутации меланокортинового рецептора 4-го типа (MC3/4-R) являются наиболее частой причиной моногенного ожирения у человека. Эксперименты на животных позволили связать ожирение вследствие употребления нейролептиков с селективной активацией гипоталамической АМФ-киназы [5]. Так, например, Синдром Прадера—Вилли — наследственное заболевание, характеризующееся гиперфагией, выраженным ожирением, дефицитом соматотропного гормона и гипогонадотропным гипогонадизмом, связано со снижением объема паравентрикулярного ядра гипоталамуса, что вызывает нарушение его функционирования [6]. В настоящей статье мы рассмотрим ГО, развивающееся вследствие приобретенного нарушения структуры гипоталамуса, и охарактеризуем физиологические процессы, лежащие в основе развития ГО, причины, факторы риска и клинические проявления, а также методы лечения данного состояния.

В исследованиях на крысах показано, что повреждение вентромедиальной области гипоталамуса, паравентрикулярного и дорсомедиального ядер проявляется гиперфагией и ожирением. Повреждение латеральной части гипоталамуса, наоборот, вызывает снижение аппетита [1]. Данная информация привела к появлению гипотезы двойного контроля над процессами питания со стороны центров насыщения и голода соответственно вентромедиального и латерального гипоталамуса. Дальнейшие исследования показали, что в вентромедиальном гипоталамусе располагаются нейроны, отвечающие за энергетический обмен, реагирующие на изменения уровня глюкозы и содержащие рецепторы к нейропептидам, а в латеральном гипоталамусе — нейроны, экспрессирующие орексин (гипокретин) — нейропептид, участвующий в контроле бодрствования и потребления пищи, и меланинконцентрирующий гормон (melanin concentrating hormone — MCH) [7].

Ключевая роль дугообразного (аркуатного) ядра гипоталамуса в энергетическом обмене была выявлена несколько позже. Дугообразное ядро, находящееся в тесном контакте с капиллярами в основании гипоталамуса, чувствительно к содержанию в кровотоке питательных веществ и гормонов, и таким образом получает информацию об энергетическом запасе в периферических тканях. В данном ядре расположены два вида нейронов, образующих меланокортиновую систему, которая является важнейшим регулятором энергетического обмена [8]. Одна популяция нейронов экспрессирует проопиомеланокортин (proopiomelanocortin — POMC), а другая — агути-связанный пептид и нейропептид Y (agouti-related protein — AGRP, neuropeptide Y — NPY). POMC после трансляции преобразуется в различные пептиды, включая АКТГ, регулирующий функцию надпочечников, и a-меланоцитстимулирующий гормон (a-melanocyte stimulating hormone — a-MSH). a-MSH является агонистом центральных меланокортиновых рецепторов (MC3/4-R), подавляющих голод и стимулирующих продукцию энергии, а AGRP является антагонистом MC3/4-R и увеличивает аппетит. NPY также стимулирует процессы питания и снижает продукцию энергии. Нейроны, выделяющие POMC, AGRP и NPY в дугообразном ядре гипоталамуса, экспрессируют рецепторы к периферическим гормонам, включая лептин и инсулин. Лептин и инсулин оказывают стимулирующее воздействие на экспрессию POMC и подавляют экспрессию AGRP и NPY. Возможным механизмом формирования ожирения при повреждении гипоталамуса является нарушение чувствительности к лептину и инсулину [9]. Некоторые гастроинтестинальные гормоны также влияют на активность нейронов, вырабатывающих POMC, AGRP и NPY [10]. Грелин — пептид, состоящий из 28 аминокислот, известен как единственный существующий циркулирующий орексиген, вырабатывается прежде всего в желудке и, в меньшей степени, в двенадцатиперстной кишке. Эндогенный уровень грелина повышается перед едой и понижается после приема пищи, что говорит о его роли в регуляции приема пищи и наборе МТ. Грелин увеличивает активность NPY и снижает активность POMC. Более того, нейроны, вырабатывающие POMC, AGRP и NPY, осуществляют передачу сигналов по нервным волокнам к другим отделам гипоталамуса, включая паравентрикулярное ядро и латеральный гипоталамус, а также к другим областям мозга, оказывающим влияние на энергетический баланс. Таким образом, меланокортиновая система гипоталамуса является ключевым звеном, воспринимающим различные нейроэндокринные влияния и регулирующим процессы питания и продукции энергии. Нарушение данных механизмов вследствие повреждения гипоталамуса ведет к гиперфагии и/или нарушению энергетического обмена с последующим развитием ожирения.

Гипергрелинемия, выявленная при синдроме Прадера—Вилли [11,12], явилась основанием для исследования уровня грелина при ГО, связанном с повреждением гипоталамуса. A. Goldstone и соавт. [13] обнаружили, что уровень грелина в плазме крови натощак у пациентов с ГО, связанным с краниофарингиомой, значительно ниже, чем у пациентов, страдающих синдромом Прадера—Вилли, и не отличается от уровня грелина у пациентов контрольной группы, страдающих алиментарным ожирением. Площадь под кривой постпрандиального уровня грелина была сходной у пациентов с ГО и в контрольной группе [13]. Более того, С. Daousi и соавт. [14] отмечают значительно более низкий уровень грелина в плазме крови натощак и меньшую площадь под кривой постпрандиального уровня грелина у пациентов с ГО по сравнению со здоровыми людьми с нормальным индексом массы тела и содержанием жировой ткани. Таким образом, в настоящее время данных в отношении влияния гипергрелинемии на патогенез ГО недостаточно.

Согласно экспериментальным данным, у грызунов с повреждением вентромедиального гипоталамуса до развития ожирения наблюдается гиперинсулинемия даже в отсутствие гиперфагии. Более того, ожирение у крыс развивается при ограничении поступления пищи, что позволяет выделить нарушение энергетического баланса как основную причину развития ГО [16]. Было замечено, что у пациентов с ГО наблюдается значительно более высокий уровень инсулина натощак по сравнению с пациентами, страдающими алиментарным ожирением. Данные наблюдения подвели G. Bray и соавт. [17] к мысли о том, что повреждение вентромедиального гипоталамуса вызывает развитие вегетативных нарушений, таких как повышение тонуса парасимпатической нервной системы, сопровождающееся гиперинсулинемией, что оказывает значительное влияние на развитие ГО. В своем исследовании они показали, что у крыс с повреждением вентромедиального гипоталамуса имеются признаки снижения тонуса симпатической нервной системы. Гиперинсулинемия в ответ на повышение уровня глюкозы уменьшается при введении адреналина и полностью блокируется при введении адреналина и атропина. Данную гипотезу подтверждают эксперименты, в ходе которых крысам с повреждением вентромедиального гипоталамуса проводилась панкреатическая ваготомия, после чего избыточная секреция инсулина при повышении уровня глюкозы прекращалась [18].

Имеются данные о влиянии снижения тонуса симпатической нервной системы и понижения физической активности на патогенез ГО у человека. K. Harz и соавт. [19] обследовали пациентов с краниофарингиомой, страдающих ГО. Они обнаружили, что калорийность рациона (определяемая по дневнику) данной группы пациентов не превышала таковую в контрольной группе пациентов с алиментарным ожирением, а их физическая активность, измеренная методом акселерометрии, была снижена как при амбулаторном измерении, так и в клинике, в условиях, направленных на снижение МТ. На основании результатов проведенного исследования было показано, что у пациентов, которым выполнялась резекция краниофарингиомы, нарушается реакция на гипогликемию, что проявляется гораздо более низким выбросом адреналина [20]. У пациентов с саркоидозом гипоталамуса также отмечается значительно меньший выброс адреналина и норадреналина в ответ на гипогликемию [21]. В педиатрической практике у пациентов с краниофарингиомой наблюдалась более низкая экскреция адреналина с мочой в течение 24 ч по сравнению со здоровыми детьми, хотя в данном исследовании связь экскреции адреналина с вовлечением гипоталамуса в опухолевый процесс не была прослежена [20]. Однако C. Roth и соавт. [22] обнаружили, что у пациентов с краниофарингиомой, затрагивающей область гипоталамуса, наблюдаются более высокий ИМТ и значительно более низкая экскреция метаболитов катехоламинов [гомованилиновой (HVA) и ванилилминдальной (VMA) кислот] с мочой. Более того, в данном исследовании у пациентов с наибольшей выраженностью ожирения наблюдался самый низкий уровень экскреции метаболитов катехоламинов [22]. Данная информация позволила обосновать эффективность ваготомии [23], супрессоров секреции инсулина [25] и препаратов, увеличивающих расход энергии через активацию симпатической нервной системы [20] для лечения гипоталамического ожирения.

Наиболее частой причиной развития ГО у детей и подростков является краниофарингиома. По данным разных исследований [27, 28] частота сопутствующего ГО при краниофарингиоме составляет до 70%. Краниофарингиома — эмбриогенная опухоль хиазмально-селлярной области, развивающаяся из остатков клеток эпителия кармана Ратке, соединяющего в эмбриональном периоде глотку с гипофизом. При общей частоте возникновения заболевания в 0,5—2 новых случаев на миллион населения в год 30—50% всех случаев наблюдаются в детском возрасте. Краниофарингиомы составляют около 1,2—4% всех опухолей ЦНС и около 56% опухолей хиазмально-селлярной области, образуя самую большую группу внутримозговых опухолей у детей и подростков [28]. Выраженное ожирение среди детей и подростков, развивающееся вслед за хирургической резекцией краниофарингиомы, варьирует между 25—60% [28, 29]. Основными факторами риска развития ожирения у данной группы пациентов являются локализация опухоли и степень вовлечения в патологический процесс гипоталамуса [28—30]. В одном из исследований [30] было показано, что вовлечение гипоталамуса в опухолевый процесс у пациентов с ожирением наблюдается в 76% случаев, а у пациентов с ожирением высокой степени — в 96% случаев по сравнению с 33% у пациентов с нормальной массой тела. Магнитно-резонансная томография у детей с краниофарингиомой позволила выявить зависимость между развитием постоперационного ожирения и степенью повреждения гипоталамуса [31]. Были выделены следующие факторы риска развития выраженного ожирения: повышенный ИМТ на момент постановки диагноза, наличие гидроцефалии, потребовавшей установки вентрикулоперитонеального шунта, и ИМТ матери >25 кг/м² [29].

R. Lustig и соавт. [32] выявили следующие факторы развития ожирения у детей с опухолями мозга: локализация опухоли в области гипоталамуса, молодой возраст на момент постановки диагноза и проведение лучевой терапии. При опухолях гипоталамуса ИМТ повышался почти в 2 раза чаще, чем при опухолях латерального желудочка. Достоверной зависимости изменения ИМТ от проведения лучевой терапии не выявлялось, но доза радиации на область гипоталамуса оказывала значительное влияние на степень повышения ИМТ (разрешающая доза 51 Гр). Уровень радиации оказывает значительное влияние на развитие ожирения вне зависимости от локализации опухоли.

В отношении факторов риска развития ГО у взрослых проводилось гораздо меньше исследований. C. Daousi и соавт. [33] наблюдали 52 пациента (средний возраст 44 года) с опухолями в области гипоталамуса. В течение последующих 5 лет ожирение развилось у 52% пациентов по сравнению с 24% на момент постановки диагноза.

Помимо опухолей, причиной развития ГО являются инфильтративные процессы в гипоталамусе (таблица).

Успехи в лечении болезни Паркинсона вызвали появление еще одной формы ГО. Пациенты, которым проводили глубокую стимуляцию мозга с использованием субталамических имплантов (DBS-STN), значительно прибавляли в весе: за первый год после установки имплантов — до 20 кг [36].

Отличительной чертой ГО является гиперфагия. Тем не менее ожирение может развиваться и без наличия гиперфагии. Степень увеличения МТ при ГО может различаться. Обычно при ГО вследствие повреждения гипоталамуса масса тела начинает внезапно, быстро и неотвратимо увеличиваться [37]. G. Bray и соавт. [3] высказали предположение о том, что именно изменение темпа набора МТ после повреждения гипоталамуса, а не ее абсолютное значение является определяющим признаком, указывающим на гипоталамический механизм развития ожирения. В исследовании с участием 43 детей показано, что после резекции краниофарингиомы у 58% в течение 4 лет развилось ожирение. У данной группы пациентов МТ изменялась следующим образом: стремительно увеличивалась в течение 6 мес, после чего наблюдался период стабилизации и ИМТ в дальнейшем не снижался [38]. Данная информация позволяет предположить, что наибольший эффект медикаментозная терапия может оказать на ранних сроках после повреждения гипоталамуса, что, возможно, позволит ограничить выраженность прибавки в МТ.

Другие симптомы, связанные с ГО, включают головную боль, нарушение зрения, сонливость и поведенческие нарушения, к которым относятся гиперфагия и изменение пищевого поведения. У женщин с ГО, у которых затем была диагностирована вентромедиальная гипоталамическая гамартома, отмечались приступы гнева, деменция и нарушение терморегуляции [39].

Основным методом лечения ожирения является изменение образа жизни, направленное на снижение калорийности пищевого рациона и увеличение физической активности. Несмотря на то что ГО с трудом поддается подобной терапии, следует поощрять пациентов вести активный образ жизни и правильно питаться.

D. Scomparin и соавт. [40] выявили связь развития ГО с нарушением симпатоадреналовой активности. Эксперименты на животных позволяют предположить, что физические упражнения способствуют компенсации нарушений симпатикоадреналовой активности, описанных у человека [19, 20, 40], а симпатомиметические препараты позволяют уменьшить нарастание МТ и даже стимулировать процессы похудения. 5 детям с ГО после резекции краниофарингиомы проводилось лечение декстроамфетамином в течение 24 мес [26]. Динамика изменения МТ после начала лечения сравнивалась с периодом до применения препарата. Доза декстроамфетамина составляла 12,5—20 мг/сутки, препарат вводили 3 раза в день. До начала терапии средняя прибавка МТ составляла 2±0,3 кг/мес [26]. Терапия декстроамфетамином была начата в среднем через 10,4 мес после операции. Применение препарата значительно снизило увеличение МТ, составившее 0,4±0,2 кг/мес [26]. ИМТ стабилизировался через 1 мес после начала лечения и оставался стабильным в течение 24 мес. Калорийность пищи до и после лечения не отличалась, но при применении декстроамфетамина наблюдалось увеличение физической активности. Появление нежелательных лекарственных реакций на данный препарат не отмечалось [26].

Одна из теорий объясняет развитие ГО нарушением функции вегетативной нервной системы, проявляющимся увеличением парасимпатических влияний, что приводит к гиперсекреции инсулина и развитию инсулинорезистентности. В качестве одного из методов лечения предлагалось ингибировать секрецию инсулина октреотидом, который воздействует на вольтажный кальциевый канал в бета-клетках и снижает инсулиновый ответ на стимуляцию глюкозой [24, 25]. В открытом исследовании 8 пациентам с ГО в течение 6 мес подкожно вводили октреотид в дозе 15 мкг/кг/сутки [24]. В результате лечения наблюдалось значительное снижение МТ на 4,8±1,8 кг по сравнению с прибавкой 6,0±0,7 кг в течение 6 мес до исследования и значительное снижение ИМТ на 2,0±0,7 кг/м² [24]. Калорийность рациона во время лечения значительно снизилась. Уровень гликированного гемоглобина во время лечения не изменился, наблюдалась тенденция к улучшению кривых гликемии и значительное снижение секреции инсулина при проведении орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) [24]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании октреотида у 18 пациентов с ГО уровень гликемии при ОГТТ был незначительно выше в группе пациентов, получавших октреотид, а секреция инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы в крови была значительно снижена [25]. Хотя применение октреотида не вызывает снижения МТ, оно значительно уменьшает ее прибавку. В группе, получающей плацебо, увеличение МТ составило в среднем 9,1±1,7 кг по сравнению с показателями 1,6±0,6 кг в группе пациентов, получавших октреотид [25]. В обоих исследованиях отмечались следующие побочные эффекты терапии октреотидом: дискомфорт в животе, метеоризм, послабление стула, а также формирование конкрементов в желчном пузыре по данным УЗИ, в связи с чем возникла необходимость в приеме урсодиола на всем протяжении лечения [24, 25].

Важной составляющей лечения ГО, часто сопровождающегося парциальным или тотальным гипопитуитаризмом, является гормональная заместительная терапия. Введение дексаметазона до и после операции не влияет на развитие ожирения в поздние сроки [43]. Однако рациональное обоснование влияния длительной заместительной терапии надпочечниковой недостаточности стероидами на развитие ГО основывается на данных об увеличении активности 11b-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа (11b-HSD-1) — фермента, экспрессирующегося в мозге, печени и жировой ткани человека и ответственного за превращение неактивного кортизона в активный кортизол [44]. Исследователи предположили, что нарушение обмена экзогенных глюкокортикоидов может оказывать влияние на развитие ГО. Принимая во внимание, что повышение кортизола в моче отражает повышение активности 11b-HSD, они измерили отношение свободного и конъюгированного кортизола к уровню кортизона и его метаболитов у пациентов с ГО и вторичной надпочечниковой недостаточностью, и у контрольной группы пациентов с болезнью Аддисона [44]. Отношение экскреции свободного кортизола с мочой в течение 24 ч к кортизону оказалось значительно выше у пациентов, страдающих ГО, по сравнению с контрольной группой [44]. Хотя данный показатель не коррелируется с ИМТ, отмечается его достоверная связь с количеством висцерального и подкожного жира [79]. В отдельном исследовании in vitro в культуре адипоцитов, полученных у здорового человека, было обнаружено, что АКТГ и кортиколиберин снижают активность 11b-HSD, что подтверждает гипотезу о влиянии гормонов гипоталамуса на активность 11b-HSD в жировой ткани и является потенциальным механизмом влияния на развитие ГО [45]. Данная информация позволяет предположить, что для лечения надпочечниковой недостаточности при ГО следует использовать более низкие дозы стероидов.

Гипотиреоз, сопутствующий ГО, компенсируется приемом левотироксина. Отдельные наблюдения позволяют предположить, что дополнительное введение трийодтиронина (Т3) может быть эффективным при лечении ГО. J. Fernandes и соавт. [45] предоставили сведения о 3 пациентах, которым проводилась терапия левотироксином. После добавления к терапии Т3 их МТ снизилась на 4,3—15,2 кг. Ни у одного из пациентов не было выявлено признаков гипертиреоза, несмотря на то, что уровень Т3 в сыворотке крови был выше нормальных значений [46].

ГО также часто может сопровождаться недостатком гормона роста (ГР). Хорошо известно, что терапия ГР способствует уменьшению жировых отложений и увеличению мышечной массы [47], но вопрос о его эффективности при ГО по-прежнему остается спорным. В одном исследовании сообщалось о значительном снижении ИМТ у пациентов после удаленной краниофарингиомы в результате лечения ГР в течение 1 года [48]. С другой стороны, данные международной базы KIGS свидетельствуют о том, что после 3 лет лечения ГР детей после удаления краниофарингиомы МТ продолжала оставаться диспропорционально большой по сравнению с таковой у пациентов с изолированным дефицитом ГР [49]. Таким образом, точные данные в отношении эффективности заместительной терапии ГР у пациентов с ГО отсутствуют, до проведения дальнейших исследований представляется разумным следовать стандартным практическим рекомендациям.

H. Muller и соавт. [52] исследовали суточный ритм секреции мелатонина у детей после удаления краниофарингиомы, у которых развились осложнения в виде ожирения и повышенной дневной сонливости. В результате исследования было выявлено, что повышенная дневная сонливость связана с пониженным уровнем ночного мелатонина, который, в свою очередь, связан со степенью ожирения (ИМТ) и локализацией опухоли (степенью поражения гипоталамуса). Впервые 10 взрослым пациентам после удаленной краниофарингиомы было назначено лечение мелатонином в течение 6 мес (6 мг/сут, на ночь, за 30 мин до сна). На фоне лечения отмечено достоверное увеличение уровней ночного и утреннего мелатонина, снижение дневной сонливости и, как следствие, повышение физической активности и снижение МТ [53]. Необходимо дальнейшее изучение положительного влияния терапии замещения мелатонина на дневную сонливость и контроль МТ.

Для лечения ГО также применяют бариатрическую хирургию. H. Muller и соавт. [50] описали 4 случая проведения лапароскопического бандажирования желудка у детей с выраженным ожирением после удаления краниофарингиомы. У всех пациентов после хирургического вмешательства ИМТ уменьшился или стабилизировался за время наблюдения (1,5–4,5 года). И, наконец, сообщают об одном случае лечения ГО с помощью наложения обходного анастомоза в сочетании с передней стволовой ваготомией для уменьшения гиперинсулинемии, вызванной парасимпатическими влияниями [51]. После хирургического вмешательства у пациента отмечалось значительное снижение аппетита и уменьшение массы тела на 22% за 2,5 года [51]. Но остается неясным, оказывает ли стволовая ваготомия положительное влияние на течение заболевания. Данный проводящий путь включает волокна, осуществляющие нейрогуморальную связь между мозгом и кишечником и отвечающие за обеспечение насыщения и моторику ЖКТ.

Данные приведенных исследований свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения эффективности и безопасности симпатомиметической терапии в лечении ГО.

Таким образом, гипоталамическое ожирение является сложной медицинской и социально значимой проблемой. Пациенты с данной патологией имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, ортопедических проблем, серьезных психических расстройств. Проведение дальнейших исследований, направленных на детальное изучение факторов, влияющих на развитие гипоталамического ожирения, и разработка новых терапевтических стратегий позволят достичь успеха в лечении данного заболевания.