Введение

Гипофизит — это воспалительное заболевание гипофиза, часто приводящее к гипопитуитаризму, увеличению размеров гипофиза и развитию масс-эффекта на окружающие структуры, прежде всего на черепные нервы [1, 2]. Принято выделять первичную и вторичную формы в зависимости от механизма развития заболевания.

Первичный гипофизит характеризуется аутоиммунным воспалительным процессом, поражающим непосредственно гипофиз. К нему, в зависимости от гистологического варианта, относятся лимфоцитарный, гранулематозный, некротизирующий, IgG4-ассоциированный и ксантоматозный [2, 3].

Вторичный гипофизит развивается как реакция на системное заболевание, инфекционный процесс (туберкулез, сифилис, другие бактериальные, грибковые и вирусные заболевания), опухолевый процесс или при применении иммуномодулирующих лекарственных средств [2, 4, 5].

Наиболее частым вариантом первичных гипофизитов является лимфоцитарный, составляющий примерно две трети случаев первичных форм и встречающийся чаще у женщин. По данным ряда авторов, в основе его патогенеза лежит аутоиммунное воспаление, характеризующееся накоплением лейкоцитов, преимущественно CD4+ T-хелперов и B-лимфоцитов [1, 3, 6]. Гранулематозный гипофизит — второй по частоте вариант первичного гипофизита. Характеризуется скоплением эпителиоидных гистиоцитов и многоядерных гигантских клеток в ткани гипофиза. Причина заболевания до настоящего времени остается неизвестной [2, 7].

В зависимости от распространенности процесса выделяют аденогипофизит, поражающий переднюю долю, инфундибулонейрогипофизит, затрагивающий воронку гипофиза и заднюю долю, и пангипофизит, поражающий весь гипофиз [8].

Вследствие экстраселлярного распространения воспалительного процесса гипофизит нередко может клинически и рентгенологически напоминать опухоли, такие как аденома гипофиза, краниофарингиома, менингиома и др. [5, 9—11], ввиду чего пациенту выполняется операция удаления образования. В настоящей статье мы представляем анализ историй болезни пациентов, оперированных по поводу подозрения на различные новообразования хиазмально-селлярной области, которые в итоге оказались гипофизитами.

Материал и методы

В исследование вошло 14 пациентов (11 женщин и 3 мужчин) с гистологически подтвержденным диагнозом лимфоцитарный (13 случаев) и гранулематозный (1 случай) гипофизит. Медиана возраста составила 31 (12—65) год (рис. 1).

Рис. 1. Распределение пациентов по полу и возрасту.

Результаты

Клиническая симптоматика у пациентов с гипофизитом представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая симптоматика у пациентов с гипофизитом до операции

Примечание. ж — женский; м — мужской; ЛГ — лимфоцитарный, ГГ — гранулематозный.

У 6 пациентов в связи с острым развитием симптоматики (выраженные головные боли, прогрессирующее снижение зрения и/или тошнота, рвота) объемное образование гипофиза было диагностировано достаточно быстро — в срок от 3 дней до 2 мес с момента появления первых симптомов. У 7 пациентов в связи с постепенным развитием клинической симптоматики диагноз поставлен через 8—15 мес после появления первых симптомов. При этом у 2 эндокринные нарушения имели ремиттирующий характер. У женщины 58 лет отмечен спонтанный регресс несахарного диабета (НД) через 1,5 года после его манифестации с последующим возвращением симптомов через 6 мес (наблюдение №4 в табл. 1). У девочки 12 лет острая манифестация заболевания с симптоматикой НД, пангипопитуитаризма и гипертермии сменилась восстановлением эндокринных функций и уменьшением размеров образования гипофиза. Через 4 мес произошел рецидив гипопитуитаризма (наблюдение №14 в табл. 1).

У пациента, оперированного в возрасте 40 лет, заболевание манифестировало в подростковом возрасте в виде задержки роста и полового развития с последующей манифестацией НД в возрасте 25 лет и появлением зрительных нарушений и пангипопитуитаризма в возрасте 30 лет, что послужило поводом для проведения МРТ и выявления образования гипофиза. Однако от предложенной операции пациент воздерживался в течение последующих 10 лет (наблюдение №12 в табл. 1).

Головные боли были у 12 из 14 пациентов, зрительные нарушения в виде сужения полей зрения (9/14), снижения остроты зрения (7/14), глазодвигательные нарушения (2/14), тошнота и рвота (4/14) (рис. 2).

Рис. 2. Клинические симптомы у пациентов с гипофизитами.

У 6 из 7 женщин репродуктивного возраста (15—37 лет), а также двух девочек 12 и 13 лет (с менархе в возрасте 10 и 11 лет соотвественно) диагностирована вторичная аменорея.

У 12 из 14 пациентов были выявлены признаки поражения передней доли гипофиза (аденогипофизит), при этом у большинства (10) отмечен пангипопитуитаризм (гипотиреоз, гипокортицизм, гипогонадизм), у 2 пациентов — парциальный гипопитуитаризм: гипотиреоз и гипогонадизм (1 случай), изолированный вторичный гипотиреоз (1 случай).

У 8 пациентов на момент постановки диагноза был НД (жажда, полиурия от 4 до 8 л в сутки), вероятно, как проявление нейрогипофизита и/или инфундибулита; при этом в 7 случаях НД сочетался с гипопитуитаризмом и лишь в одном случае с нормальной функцией аденогипофиза (рис. 3).

У 11 пациентов до операции выявлялась умеренная гиперпролактинемия от 540 до 2085 мЕд/л (медиана 950 мЕд/л).

Рис. 3. Характер эндокринных нарушений у пациентов с гипофизитом до операции.

По данным МРТ у 12 пациентов выявлялись эндосупраселлярное солидное образование, у 2 пациентов — супраселлярное солидное образование. Размеры образования варьировали от 0,4 до 3,5 см в диаметре (пример на рис. 4).

Рис. 4. Магнитно-резонансные томограммы пациентов с гипофизитами.

а, б — магнитно-резонансные томограммы пациентки К. (№4 в табл. 1). Эндосупраселлярное образование; в, г — магнитно-резонансные томограммы пациентки Д. (№2 в табл. 1). Супраселлярное образование; д, е — магнитно-резонансные томограммы пациента К. (№8 в табл. 1). Эндосупраселлярное образование.

В 5 случаях было отмечено утолщение стебля гипофиза с накоплением контрастного вещества, особенности сигнала в различных режимах представлены в табл. 2. Ни в одном случае перед операцией по данным МРТ не был заподозрен диагноз «гипофизит». Проводился дифференциальный диагноз между опухолью гипофиза, в том числе с кровоизлиянием, краниофарингиомой, герминогенно-клеточной опухолью, метастазом в опухоль гипофиза или опухолью неясного генеза.

Таблица 2. Особенности магнитно-резонансного сигнала от образования в стандартных режимах магнитно-резонансной томографии

Решение о хирургическом лечении принималось ввиду наличия зрительных нарушений, вызванных объемным образованием хиазмально-селлярной области (в 8 случаях), либо для уточнения гистологической природы образования, вызывающего эндокринные нарушения (в 6 случаях).

В 13 случаях для удаления образования был использован эндоскопический трансназальный доступ как основной метод при подобной локализации объемных образований. В 1 случае ввиду преимущественно супраселлярного расположения образования использовался супраорбитальный доступ. В 8 случаях новообразование было удалено тотально, в 1 — субтотально, в 5 — частично. В 9 случаях образование было представлено плотной серой тканью, его удавалось удалять либо фрагментировованием, либо единым блоком. В 5 случаях после вскрытия базальной твердой мозговой оболочки в области турецкого седла обнаруживалась густая жидкость желтого/кремового цвета, после аспирации которой обнажилась бугристая красная ткань (с признаками воспаления), вероятнее всего и являвшаяся гипофизом, распластанным по спинке турецкого седла.

При этом МР-сигнал от плотной ткани и жидкостного образования оказался одинаковым для режимов T1, T2 и Flair. При кистозно-солидных вариантах образования контраст накапливался капсулой и стеблем гипофиза.

В одном случае проведение операции потребовало пересечения стебля, в остальных случаях он либо не был визуализирован, либо располагался на спинке турецкого седла и не препятствовал удалению образования. У 3 пациентов отмечалась интраоперационная ликворея. Каждому из них была выполнена пластика по типу «сэндвич» с использованием аутофасции, аутокости, дополнительно пластика укреплялась мукопериостальным лоскутом. В остальных случаях закрытие дефекта основания черепа выполнялось с использованием тахокомба, аутокости и фибринового клея.

В послеоперационном периоде у одного пациента отмечалась назальная ликворея, потребовавшая ревизии. Менингита после операции в представленной нами серии пациентов не было.

У всех 8 пациентов с НД он сохранился и после операции. У 6 пациентов без НД его появления после операции не отмечалось. В то же время после хирургического лечения у всех больных развился пангипопитуитаризм, потребовавший назначения гидрокортизона, левотироксина и терапии эстроген-гестагенными препаратами или тестостероном. Уровень пролактина после операции нормализовался или стал ниже референса у всех пациентов.

У 7 больных регрессировали головные боли и улучшилось зрение, у 5 динамики не отмечено, а у 1 пациента с плотным супраселлярным образованием, частично удаленным супраорбитальным доступом, после операции зрение на одном глазу снизилось с 1,0 до светоощущения.

Выписывались пациенты в среднем через 8 дней после операции.

Катамнез прослежен у 10 пациентов. Средний его срок составил 24 мес. Одной пациентке 58 лет были проведены две операции с интервалом в 3 мес в связи с прогрессирующим снижением зрения и развитием пангипопитуитаризма на фоне рецидива заболевания (наблюдение №4 в табл. 1). В дальнейшем ее состояние стабилизировалось на фоне терапии преднизолоном в начальной дозе 25 мг/сут с последующим постепенным снижением до 5 мг/сут. Во всех других случаях в отдаленном периоде после операции рецидива заболевания не отмечено.

По результатам гистологического исследования в 13 случаях выявлен лимфоцитарный гипофизит, в 1 — гранулематозный (рис. 5).

Рис. 5. Результаты морофологического исследования.

а, б — морфологическая картина лимфоцитарного гипофизита (наблюдение №8 в табл. 1); а — густая лимфоицитарная инфильтрация в ткани аденогипофиза, окраска гематоксилином и эозином, ×360 (указано стрелкой); б — иммуногистохимическое исследование: выраженная положительная экспрессия общего лейкоцитарного маркера CD45; в, г — морфологическая картина лимфоцитарного гипофизита (наблюдение №3 в табл. 1); в — диффузная лимфоидная инфильтрация в ткани аденогипофиза, окраска гематоксилином и эозином, ×360 (указано стрелками); г — иммуногистохимическое исследование: положительная экспрессия общего лейкоцитарного маркера CD45; д, е, ж — морфологическая картина гранулематозного гипофизита (наблюдение №9 в табл. 1); д — визуализируются гигантские многоядерные клетки, окраска гематоксилином и эозином, ×700 (указано стрелкой); е — иммуногистохимическое исследование: положительная экспрессия макрофагального маркера CD68, ×800; ж — иммуногистохимическое исследование: выраженная экспрессия общего лейкоцитарного маркера CD45, ×360.

Интраоперационные находки не коррелировали с гистологическими особенностями. Лимфоцитарный гипофизит в 5 случаях был представлен кистозным образованием, в 8 — только солидным; гранулематозоный гипофизит — солидным образованием.

При гистологическом исследовании биоптаты были представлены тканью гипофиза с выраженной лимфоидной инфильтрацией. С учетом клинических данных во всех случаях проводился дифференциальный диагноз с аденомой гипофиза с обильной инфильтрацией лимфоцитами опухолевой ткани, с краниофарингиомой, герминомой и гистиоцитозом. С этой целью помимо изучения гистологической картины назначалось иммуногистохимическое исследование с использованием антител к Syn, CK AE1/3, CD45, CD68, PLAP, S100, а также исследовался индекс пролиферативной активности Ki-67. Данных за опухолевый процесс не было обнаружено ни в одном из наблюдений. Морфологическая картина характеризовалась густой лимфоцитарной инфильтрацией с примесью плазматических клеток, поражающей как строму, так и железистый клеточный компонент. В редких случаях инфильтраты формировали лимфоидные фолликулы с зародышевыми центрами.

Обсуждение

Операция не является методом выбора лечения гипофизита, однако ввиду неверной предоперационной диагностики и наличия не только гипопитуитаризма и НД (наиболее частые симптомы гипофизита), но и симптомов, связанных с масс-эффектом образования (зрительные и глазодвигательные нарушения) зачастую на первый план выходит именно хирургическое лечение. Относительным плюсом операции является возможность гистологической верификации одной из форм гипофизита. Однако так как этот метод диагностики инвазивен, то его применение ограничено. При отсутствии показаний к нейрохирургическому лечению диагноз гипофизита основывается на клинико-лабораторных показателях и данных нейровизуализации [2].

По данным литературы, наиболее распространенной формой является лимфоцитарный гипофизит. На его долю приходится 76—86% всех случаев [3, 12]. Описанная нами серия подтверждает эти данные (лимфоцитарный гипофизит — 93% пациентов (13 из 14). Лимфоцитарный гипофизит характеризуется инфильтрацией гипофиза лимфоцитами, нередко приводит к увеличению его размеров, гипофункции передней доли и НД, что было подтверждено и в нашем исследовании [1, 6].

Для гранулематозного гипофизита характерно выявление участков фиброза, многоядерных гигантских клеток, гистиоцитов, агрегированных в виде гранулем [13]. В нашем наблюдении в инфильтратах были выявлены гигантские многоядерные клетки, положительная экспрессия макрофагального маркера CD68 и явления фокального фиброза. Гранулематозный гипофизит не ассоциирован с другими аутоиммунными заболеваниями, а также не разрешается спонтанно [2, 7].

Основной нерешенной проблемой гипофизита является трудность диагностики без гистологической верификации процесса. Поскольку для клинической картины гипофизита характерны эффекты, связанные с увеличением гипофиза (головная боль, компрессия зрительного перекреста, III, IV и VI черепных нервов) и/или гипопитуитаризмом, а также в некоторых случаях симптомами асептического менингита, апоплексией гипофиза [1, 8, 11], дифференциальный диагноз проводится с аденомами гипофиза, краниофарингиомами, менингиомами и другими новообразованиями хиазмально-селлярной области. На МРТ для гипофизита характерен ряд признаков: утолщение воронки гипофиза без смещения со срединной линии, симметричность поражения, потеря «светлого пятна» задней долей гипофиза на T1 (т. е. отсутствие интенсивности характерного сигнала от нейрогипофиза в результате нарушения синтеза секреторных гранул, содержащих антидиуретический гормон), гомогенное контрастное усиление, смешанная интенсивность сигнала на T1- и T2-взвешенных изображениях, утолщение слизистой оболочки пазухи основной кости; также отмечается активное накопление контрастного препарата прилежащей твердой мозговой оболочкой с формированием «дурального хвоста» (dural tail sign) [2, 14].

В представленной нами серии из вышеуказанных признаков были отмечены лишь смешанная интенсивность сигнала в T1 и T2 режимах МРТ. Аналогично, по данным литературы, несмотря на наличие этих специфических МР-признаков, в большинстве случаев окончательный диагноз ставится только по данным послеоперационного гистологического исследования [14].

Среди эндокринных проявлений у наших пациентов до операции превалировал НД — 8 (57%) случаев, при этом у 7 (50%) пациентов отмечалось сочетание НД и гипопитуитаризма. Аналогичные данные представлены и в метаанализе J.-Sh. Ju и соавт. в 2023 г., объединившем данные 364 пациентов. Распространенность вторичного гипокортицизма составила 49%, гипотиреоза — 43%, НД — 45% [15]. В другом метаанализе, представленном B. Krishnappa и соавт. также в 2023 г., частота вторичного гипокортицизма составила 61,1%, гипотиреоза — 57,3%, а НД — 46,6% [16].

По данным литературы, острое начало заболевания является одним из диагностических критериев гипофизита [15, 16, 17], а вместе с НД диагноз становится наиболее вероятным. Тем не менее, среди описанных нами клинических случаев до операции ни в одном случае диагноз гипофизит не звучал как наиболее вероятный.

До настоящего времени не существует определенной тактики лечения гипофизита в связи с редкой встречаемостью заболевания, разнообразием клинических проявлений и отсутствием сравнительных клинических исследований, оценивающих различные терапевтические подходы. Лечение гипофизита направлено на уменьшение воспаления и объема гипофиза для устранения симптомов сдавления близлежащих структур головного мозга, а также коррекцию гормональных нарушений [2, 8]. У пациентов с верифицированным процессом с симптомами, вызванными масс-эффектом, а также гипопитуитаризмом и НД в острую стадию применяют глюкокортикоидную терапию, которая является наиболее эффективной при лимфоцитарном гипофизите. В некоторых источниках описано применение цитостатиков (азатиоприн и метотрексат) при резистентности к глюкокортикоидам [18]. В нашей серии наблюдений у одной пациентки с рецидивом заболевания после нейрохирургического лечения был назначен курс терапии преднизолоном, который привел к уменьшению размеров образования гипофиза.

Хирургическое лечение показано пациентам, резистентным к медикаментозному лечению и имеющим неврологический дефицит (сужение полей зрения, снижение остроты зрения, поражение черепных нервов) [18]. При ксантоматозном и гранулематозном вариантах гипофизита операция является более предпочтительной по сравнению с глюкокортикоидной терапией из-за ее низкой эффективности [19]. Ввиду расположения образования в турецком седле и параселлярной области наиболее оптимальным доступом при его удалении и/или проведении биопсии является эндоскопический трансназальный. По данным литературы, хирургическое лечение является более эффективным и в отношении неврологической симптоматики. A. Gutenberg и соавт. в своем исследовании описали результаты хирургического лечения 31 пациента: головная боль исчезла у 82%, зрение улучшилось у 79% пациентов, регрессировала недостаточность черепно-мозговых нервов в 100% случаев, функция гипофиза улучшилась у 45%, ухудшилась у 26% и осталась неизменной у 29% пациентов [20]. Схожие результаты получены и в нашей серии: регресс головных болей и зрительных нарушений отмечены у большей части пациентов.

У пациентов с прогрессированием заболевания после операции и отсутствием эффекта от иммуносупрессивной терапии возможно проведение стереотаксической радиотерапии/радиохирургии, которая, по данным литературы, в ряде случаев может быть эффективной [4].

Заключение

Учитывая низкую вероятность постановки верного диагноза без верификации, актуальным является выявление возможных предиктивных биомаркеров и рентгенологических паттернов гипофизитов, позволяющих улучшить неинвазивную диагностику и индивидуализировать лечение пациентов.

Участие авторов

Сбор данных — Чернов И.В., Шишкина Л.В., Растворова О.А., Старостенко Д.А. Фомичев Д.В., Кутин М.А., Клочкова И.С.

Написание текста — Астафьева Л.И., Чернов И.В., Старостенко Д.А.

Анализ данных — Павлова М.Г., Арустамян А.С., Астафьева Л.И., Чернов И.В.

Редактирование — Калинин П.Л., Шкарубо А.Н., Фомичев Д.В., Клочкова И.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Статья посвящена анализу ряда клинических случаев гипофизита у пациентов, перенесших нейрохирургическое вмешательство. Представленная работа является ретроспективным одноцентровым исследованием.

Целью данной работы было изучение особенностей клинических проявлений, МРТ головного мозга и результатов нейрохирургического лечения пациентов с подтвержденным гистологическим диагнозом гипофизит. Был проведен ретроспективный анализ историй болезни 14 пациентов с гистологически подтвержденным диагнозом лимфоцитарный (13 случаев) и гранулематозный (1 случай) гипофизит.

В статье представлено подробное описание и анализ 14 клинических случаев: клинической картины, особенностей МРТ-изображения, а также катамнеза у части пациентов. Описание клинических случаев сопровождается достаточным количеством рисунков и таблиц. Также актуальность представленных данных обсуждается в обзорной части рукописи. Обзор опубликованных ранее работ по данной теме подробный, список литературы состоит из 20 источников, более 50% из цитируемых работ опубликованы за последние 5 лет.

Статья представляет безусловный интерес для нейрохирургов и эндокринологов.

Т.Б. Моргунова (Москва)