Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Колесникова Г.С.

Эндокринологический научный центр, Москва

Гончаров Н.П.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Жимирикина М.Л.

Эндокринологический научный центр, Москва

Манченко О.В.

Эндокринологический научный центр, Москва

Арапова С.Д.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Рожинская Л.Я.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Марова Е.И.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Радиохирургия с применением пучков протонов при болезни Иценко-Кушинга: гормональный мониторинг отдаленных результатов

Авторы:

Колесникова Г.С., Гончаров Н.П., Жимирикина М.Л., Манченко О.В., Арапова С.Д., Рожинская Л.Я., Марова Е.И.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2010;56(3): 3‑10

Просмотров: 370

Загрузок: 2

Как цитировать:

Колесникова Г.С., Гончаров Н.П., Жимирикина М.Л., Манченко О.В., Арапова С.Д., Рожинская Л.Я., Марова Е.И. Радиохирургия с применением пучков протонов при болезни Иценко-Кушинга: гормональный мониторинг отдаленных результатов. Проблемы эндокринологии. 2010;56(3):3‑10.
Kolesnikova GS, Goncharov NP, Zhimirikina ML, Manchenko OV, Arapova SD, Rozhinskaia LIa, Marova EI. Radiosurgery with the use of protons beams in patients with Cushing's disease: hormonal monitoring of delayed results. Problemy Endokrinologii. 2010;56(3):3‑10. (In Russ.).

?>

Болезнь Иценко—Кушинга (БИК) — тяжелое заболевание, развивающееся вследствие гиперсекреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) и нарастающей гиперпродукции кортизола корковым веществом надпочечника. В большинстве случаев у больных обнаруживается аденома передней доли гипофиза — кортикотропинома. Выбор тактики лечения (радиохирургические, хирургические, медикаментозные и их комбинация) определяется степенью тяжести заболевания и его длительностью.

В течение последних 30 лет в Эндокринологическом научном центре успешно проводили облучение гипофиза узкими пучками тяжелых заряженных частиц высоких энергий — протонами (доза облучения не менее 45—60 Гр). Пучки формируются специально для медицинских целей на ускорителях элементарных частиц. По сравнению с другими методами радиотерапии протонотерапия имеет некоторые преимущества: возможность локального облучения большой дозой, отсутствие повреждения окружающей ткани, однократный сеанс облучения в случае ремиссии, а в ее отсутствие — возможность повторного облучения гипофиза. Однако как и при любом воздействии на гипофиз сохраняется риск развития гипопитуитаризма.

Цель настоящего исследования — ретроспективная оценка влияния протонового пучка при лечении больных БИК на функцию клеток аденогипофиза и периферических желез-мишеней.

Материал и методы

Проанализированы результаты гормонального анализа 197 больных (161 женщина и 36 мужчин) с верифицированной БИК, которым была проведена протонотерапия в Эндокринологическом научном центре. Медиана возраста больных до облучения составляла 30,0 лет (18,0; 46,0 лет), длительность наблюдения — от 1 года до 24 лет. Примерно у 50% больных, по данным магнитно-резонансной томографии, была выявлена аденома гипофиза, у остальных — лишь диффузная неоднородность структуры аденогипофиза или нормальная его структура без признаков очаговых изменений. Поскольку уровни секреции гормонов статистически значимо не различались в этих группах [1], все пациенты до облучения объединены в одну группу.

После протонотерапии пациенты обследовались через полгода, затем ежегодно в течение 5 лет, а после этого — по мере обращения в клинику ЭНЦ.

В контрольную группу вошли 60 практически здоровых людей (30 мужчин и 30 женщин), сопоставимых по возрасту с группой больных (до облучения).

Исследовали содержание в периферической крови тропных гормонов (АКТГ, соматотропного гормона — СТГ, пролактина, лютеинизирующего гормона — ЛГ, фолликулостимулирующего гормона — ФСГ, тиреотропного гормона — ТТГ), а также гормонов периферических желез (кортизола, эстрадиола, тестостерона, свободного тироксина) и уровень свободного кортизола в суточной моче. Содержание АКТГ и кортизола измеряли 2 раза в сутки: в 8 ч утра и 23 ч ночи с целью исследования характера суточной динамики секреции этих гормонов.

Определение гормонов проводили с помощью современных методов иммуноанализа: автоматизированная система Architect — ТТГ и свободный Т4; автоматизированная система Vitros ECi — ЛГ, ФСГ, пролактин, тестостерон, эстрадиол и свободный кортизол; автоматизированная система Elecsys 2010 — АКТГ, кортизол; автоматизированная система Liason — СТГ.

Для анализа данных были выбраны только те показатели определения гормонов, которые получены с помощью указанных методов. Эти методы используются в лаборатории гормонального анализа ЭНЦ с 1998 г. Результаты, полученные другими методами, не вошли в статистическую обработку. Критерии нормальных показателей были определены согласно принятым в лаборатории референсным значениям.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью компьютерной программы Statistica (Statsoft Inc., 1999). Данные представлены в виде медианы с указанием процентильного интервала (10-й процентиль; 90-й процентиль). Значимость различий между гормональными показателями в контрольной группе и в группе больных оценивали с помощью критерия Манна—Уитни. Различие в показателях считали достоверным при р<0,05.

Результаты

Полная ремиссия основного заболевания, зарегистрированная по количественным гормональным параметрам, наблюдалась у 164 (83,6%) пациентов через 1,5 года (0,5; 3,0 года). У 55 (27,9%) больных ремиссия наступала менее чем через 1 год после облучения, у 35 (17,7%) — менее чем через 1,5 года.

У 43 (21,8%) пациентов вследствие тяжести заболевания до протонотерапии была проведена односторонняя адреналэктомия.

Рецидив заболевания зарегистрирован у 22 (11,2%) больных через 6,0 лет (1,0—10,0 года), у 15 из них проведено повторное облучение протоновым пучком. Ремиссия не наступала у 11 ( 5,6%) человек — вероятно, небольшой срок наблюдения (менее 2,5 лет) исключил возможность наблюдать ремиссию у этих пациентов. Возраст больных представлен в табл. 1.

Ремиссия без последующего снижения тропных функций гипофиза наблюдалась у 43 (21,8%) пациентов. У остальных были выявлены следующие нарушения гормональной функции гипофиза и периферических желез: надпочечниковая недостаточность у 58 (29,7%), вторичный гипотиреоз — у 66 (33,8%), гипогонадизм — у 93 (47,4%), гиперпролактинемия — у 72 (36,7%).

Сочетание этих побочных реакций облучения в разных вариантах наблюдалось у 100 (50,1%) пациентов, тогда как отклонение от нормы только одной функции — у 54 (27,4%).

У пациентов с удаленным одним надпочечником частота нарушений была значительно выше, чем у остальных — до 42—51%.

По нашим данным, в первую очередь развивается надпочечниковая недостаточность — 2,5 года (0,5; 12,0 лет), затем регистрируется повышение уровня пролактина и снижение уровня гонадотропинов соответственно 3,0 года (1,0; 7,2 года) и 3,0 (0,8; 11,8 года); в последнюю очередь развивается вторичный гипотиреоз 5,0 лет (1,3; 12,3 года).

Гипофизарно-надпочечниковая система. До начала лечения, как и следовало ожидать, суточный ритм кортизола и АКТГ был нарушен у 80% больных, тогда как количественные параметры и уровень свободного кортизола в моче были достоверно выше нормы у всех больных (табл. 2).

Спустя 6—18 мес после протонотерапии восстанавливался нормальный суточный ритм кортизола и АКТГ и снижался абсолютный уровень этих гормонов в крови (р=0,227 и р=0,404 соответственно по сравнению с контрольной группой здоровых лиц). Нормализовался также уровень экскреции свободного кортизола с мочой, который является интегральным показателем функции коркового вещества надпочечников (р=0,325 по сравнению с контрольной группой) (рис. 1).

Рисунок 1. Содержание кортизола (а) и АКТГ (б) утром и вечером в сыворотке крови и суточная экскреция свободного кортизола с мочой (в) у больных в стадии ремиссии. Здесь и на рис. 2, 4: данные представлены в виде медианы.

В отсутствие положительного эффекта протонотерапии или при наступлении рецидива заболевания концентрация названных гормонов оставалась повышенной (для кортизола р<0,001, для АКТГ р<0,001, для свободного кортизола р=0,001).

Развитие надпочечниковой недостаточности сопровождается постепенным и значительным снижением уровня кортизола в плазме и суточной экскреции свободного кортизола с мочой (для кортизола р<0,001, для АКТГ р=0,009, для свободного кортизола р<0,001). Надпочечниковая недостаточность протекала с субклиническими проявлениями и хорошо компенсировалась малыми дозами глюкокортикоидов (рис. 2).

Рисунок 2. Содержание кортизола (а) и АКТГ (б) утром и вечером в сыворотке крови и суточная экскреция свободного кортизола с мочой (в) у больных после развития надпочечниковой недостаточности.

Репродуктивная система. По гормональным критериям нарушение репродуктивной функции выражалось в снижении уровней гонадотропинов и половых стероидов в крови у отдельных больных, тогда как секреция пролактина оставалась нормальной (табл. 3).

Следует отметить, что гормональные параметры больных старше 50 лет (для мужчин) и в стадии менопаузы (для женщин) были исключены при анализе полученных данных (см. табл. 1).

Снижение уровня гонадотропинов (как ЛГ, так и ФСГ) наблюдалось у 17% всех больных. У 90% мужчин регистрировалось снижение уровня тестостерона. У 35% женщин отмечено либо снижение содержания эстрадиола, либо повышение уровня тестостерона.

После протонотерапии сниженный уровень ЛГ и ФСГ сохранялся у 10,1% всех больных (как мужчин — 1,4 ЕД/л для ЛГ и 1,6 ЕД/л для ФСГ, так и женщин — 1,2 ЕД/л для ЛГ и 1,6 ЕД/л для ФСГ). Вместе с тем у 37,3% больных с нормальным уровнем гонадотропинов до лечения наблюдалось значительное снижение содержания ЛГ и ФСГ в разные сроки после протонотерапии (по сравнению с контрольным уровнем p<0,001) (рис. 3).

Рисунок 3. Изменение содержания лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) у больных после облучения.

Секреция тестостерона начинала восстанавливаться у большинства мужчин уже через 6 мес и возрастала до 16,4 (12,6; 19,1) нмоль/л (р=0,661), тогда как снижение повышенного уровня тестостерона у женщин наступало значительно позднее — через 3—5 лет и достигало 0,9 (0,3; 1,6) нмоль/л (р=0,214) (рис. 4).

Рисунок 4. Содержание тестостерона в сыворотке крови больных мужчин (а) и женщин (б).

Секреция эстрадиола не изменялась у мужчин после протонотерапии и оставалась на уровне, свойственном здоровым мужчинам (р=0,726). У большинства облученных женщин восстанавливался нормальный менструальный цикл, а уровень эстрадиола был в пределах нормы (р=0,159).

Протонотерапия в 36,7% случаев приводит к повышению секреции пролактина (р<0,001), очевидно, вследствие снижения продукции дофамина (рис. 5).

Рисунок 5. Содержание пролактина в сыворотке крови у больных женщин (а) и мужчин (б).
У женщин повышение уровня пролактина наблюдалось уже через 1 год после облучения. У мужчин состояние гиперпролактинемии наступало несколько позже — через 4 года (медиана 4,7 года). Всего у 5 (2,5%) больных регистрировалось снижение уровня пролактина.

Гипофизарно-тиреоидная система. До начала лечения у большинства пациентов функция гипофизарно-тиреоидной системы была в пределах нормы, за исключением единичных больных, у которых наблюдались различные нарушения функции этой системы (табл. 4).

Согласно представленным данным, даже при нормальном функциональном состоянии системы содержание ТТГ и свободного Т4 направлено к нижней границе нормы, принятой в лаборатории гормонального анализа.

После облучения гипофиза протоновым пучком у 19,2% пациентов функциональная активность данной системы сохранялась на исходном уровне. В разные сроки после протонотерапии у 33,8% пациентов наблюдался вторичный гипотиреоз, проявляющийся снижением уровня свободного Т4 при нормальном уровне ТТГ (табл. 5).

Соматотропная функция. До лечения и в разные сроки после облучения содержание СТГ находилось на нижней границе нормы, что свидетельствует о некоторой недостаточности СТГ (р=0,045) (рис. 6).

Рисунок 6. Содержание соматотропного гормона (СТГ) в сыворотке крови у больных. Верхняя и нижняя границы столбиков обозначают 10-й и 90-й процентили. * — медиана.

Обсуждение

Цель радиохирургии у пациентов с БИК — воздействие на клетки кортикотропиномы, которые в гиперактивном состоянии более чувствительны к радиации, чем нормальные клетки гипофиза [2]. Однако все типы радиации приводят к повреждению в разной степени не только опухолевой, но и окружающей нормальной ткани, что и вызывает потерю той или иной функции гипофиза [3].

Эффективность радиационного лечения оценивается, как правило, по нескольким биохимическим критериям: абсолютный уровень и суточная динамика содержания АКТГ и кортизола в плазме крови и экскреция свободного кортизола в суточной моче [4, 5]. Наиболее частое осложнение радиохирургии — развитие гипопитуитаризма [2, 5, 6], который при использовании различных видов радиации наблюдается у 56—76% больных [7, 8]. Это связано с дегенеративно-дистрофическими постлучевыми процессами, возникающими в ткани гипофиза с течением времени.

Через 1 год после протонотерапии у больных отмечается уменьшение объема гипофиза [9], в дальнейшем — его постепенное уплощение, уменьшение объема железы с образованием «пустого турецкого седла». В результате снижается функциональная активность клеток гипофиза вследствие различных причин: лучевая атрофия клеточных элементов, образование мелких очагов субкапсульного некроза, склерозирование сосудов и формирование некротической кисты.

После лучевого воздействия снижается секреция дофамина в результате нарушения стебля гипофиза, состоящего из системы портальных сосудов, и понижается гипоталамический контроль аденогипофиза, что приводит не только к гиперпролактинемиии, но и недостаточности синтеза тропных гормонов гипофиза. Из-за медленной постлучевой инволюции гипофиза проявления побочных эффектов могут быть сначала скрытыми, иметь субклинический характер течения и проявляться через 3—5 лет.

По данным разных авторов [10, 11], максимальный срок наблюдения пролеченных больных БИК составлял от 2 лет до 21 года. К 10 годам образуется вторичный гипотиреоз у 35% больных, гипогонадизм — у 22% и хроническая надпочечниковая недостаточность — у 22%. Кроме того, снижается ответ СТГ на функциональную пробу с инсулином. При этом снижение основных симптомов БИК наблюдается от 56 до 85% облученных больных.

Однако небольшая выборка больных (от 11 до 49 человек) не позволила авторам сделать более точные и адекватные выводы о частоте выпадений различных функций гипофиза.

По нашим данным, у 78,1% пациентов в разные сроки после облучения наблюдалось снижение гипофизарной функции, причем сочетание этих осложнений в разных вариантах наблюдалось у 100 (50,7%) пациентов, тогда как отклонение от нормы только одной функции — у 54 (27,4%).

При этом в первую очередь развивается надпочечниковая недостаточность, затем наблюдается повышение уровня пролактина и снижение содержания гонадотропинов и в последнюю очередь — вторичный гипотиреоз.

Ремиссия основного заболевания по гормональным параметрам наблюдалась у 164 (83,6%) пациентов, что совпадает с данными литературы [4, 10].

Выводы

1. Радиохирургия с помощью протонового пучка является адекватным методом лечения больных БИК, в результате которого в 83,6% случаев наблюдается выздоровление.

2. Биохимический гормональный мониторинг наряду с оценкой клинического статуса пациента — необходимая и чрезвычайно важная составляющая в динамическом наблюдении за больными БИК для своевременного выявления признаков гипопитуитаризма и назначения соответствующей терапии.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail