Персонифицированный подход к выбору варианта лечения больных раком прямой кишки с учетом риска прогрессирования

Персонифицированный подход к выбору варианта лечения больных раком прямой кишки (РПК) определяется прежде всего уровнем локализации опухоли в прямой кишке и стадией опухолевого процесса. Стадия опухолевого процесса в свою очередь определяется такими факторами, как глубина опухолевой инвазии, состояние регионарных лимфатических узлов, а также наличие или отсутствие отдаленных метастазов, которые отражены в классификации TNM [1]. Определяющим фактором в прогнозе заболевания и выборе варианта лечения РПК является глубина опухолевой инвазии (T). Согласно большинству современных клинических рекомендаций, пациенты с клинически определяемой глубиной опухолевой инвазии T1 не подлежат комбинированному лечению, а в зависимости от глубины инвазии подслизистого слоя им рекомендовано выполнять либо трансанальную эндоскопическую операцию (ТЭО), либо операцию с тотальной или частичной мезоректумэктомией (TME) [2—6]. Тем не менее следует отметить, что риск наличия регионарного метастатического поражения у таких пациентов достигает 20—27% и не зависит от глубины инвазии подслизистого слоя, что может определять отсутствие онкологической адекватности в чисто хирургическом подходе к выбору варианта лечения для этой категории больных [6]. Уровень показателей безрецидивной выживаемости (БРВ) больных резектабельным раком прямой кишки имеет практически линейную отрицательную зависимость от глубины опухолевой инвазии. Влияет на этот показатель и наличие метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (N), отдаленных метастазов (M), а также степень дифференцировки опухоли (G). Согласно классификации TNM, опухоли прямой кишки подразделяются на расположенные в пределах стенки киши (Tis и I стадия), выходящие за пределы кишечной стенки, но без регионарных метастазов (II стадия), опухоли с регионарными метастазами (III стадия) и опухоли с отдаленными метастазами (IV стадия).

Помимо вышеперечисленного, важным прогностическим фактором, влияющим на выбор варианта лечения, является вовлечение в опухолевый процесс циркулярной границы резекции (CRM) — мезоректальной фасции. При этом большинство исследователей считают, что наличие положительного циркулярного края резекции имеет место, если расстояние от опухоли или ближайшего регионарного метастаза до мезоректальной фасции составляет менее 1—2 мм. По данным MERCURY study [7], наличие положительной циркулярной границы резекции у больных РПК низкой локализации снижает показатели 5-летней БРВ почти в 1,5 раза.

Помимо CRM, важными прогностическими факторами, определяющими выбор варианта лечения, также являются наличие экстрамуральной лимфоваскулярной и периневральной опухолевой инвазии [8].

В настоящее время существует ряд международных клинических рекомендаций в лечении больных РПК, которые основаны на степени распространенности и уровне риска прогрессирования опухолевого процесса. Наиболее широкое распространение получили Европейские (ESMO) [8], Американские (NCCN) стандарты комбинированного лечения РПК [9], а также разработанные Ассоциацией онкологов России и утвержденные в 2022 г. Клинические рекомендации Минздрава России [10].

Современная Клиническая классификация ESMO (2017 г.) выделяет 5 клинических форм рака прямой кишки:

1) очень ранний рак;

2) ранний рак;

3) рак промежуточной группы риска;

4) местнораспространенный рак (local advanced cancer);

5) запущенный рак (advanced cancer).

Выбор варианта лечения, согласно современным европейским стандартам, определяется клинической формой РПК. Для очень раннего рака с отсутствием факторов негативного прогноза вариантом лечения является либо ТЭО, либо применение лучевой/химиолучевой терапии (ЛТ/ХЛТ); при наличии факторов негативного прогноза — либо ТЭО в сочетании с ХЛТ, либо выполнение операции с TME. Стандарт лечения для раннего рака — это выполнение в большинстве случаев операции с TME и оценкой качества препарата, а для пациентов с высоким хирургическим риском или при отказе от операции — ТЭО или проведение ХЛТ с последующим МРТ-рестадированием. При раке промежуточной группы риска прогрессирования рекомендуется либо операция с TME высокого качества, либо комбинированное лечение с использованием ЛТ или ХЛТ на основе короткого курса ЛТ 25 Гр с последующим выполнением TME или же (при полном клиническом ответе у пациентов высокого операционного риска) — тактика наблюдения и ожидания. Примерно такой же тактики рекомендовано придерживаться и в лечении Local Advanced Cancer, однако приоритет отдается обязательному проведению неоадъювантной ЛТ/ХЛТ. При Advanced Cancer рекомендуются либо ЛТ с последующей полихимотерапией (ПХТ), либо ХЛТ в обоих случаях с соблюдением интервала до операции с целью реализации эффекта и выполнение TME с экстрафасциальным выделением мезоректума и последующей оценкой качества препарата. При сомнении в радикальности проведенной операции возможно дополнительное хирургическое вмешательство.

Согласно последним Американским стандартам (NCCN) 2025 г., при лечении очень раннего рака можно использовать полностенную эндоскопическую эксцизию опухоли. При ранних формах рака выполняется либо трансабдоминальное полостное резекционное вмешательство с последующей адъювантной ПХТ, либо (при наличии противопоказаний) ХЛТ по радикальной программе с последующим наблюдением или проведением курсов консолидирующей ПХТ. При раке промежуточного риска проводят либо пролонгированную ХЛТ по радикальной программе, либо ПХТ в течение 12—16 нед с последующим коротким курсом ХЛТ, либо короткий курс ХЛТ с консолидирующей ПХТ в течение 12—16 нед, после чего выполняется трансабдоминальное резекционное вмешательство с последующей адъювантной ПХТ. При раке высокого риска прогрессирования и местнораспространенном нерезектабельном раке проводится пролонгированная ХЛТ по радикальной программе (возможно также с предшествующей индукционной ПХТ в течение 12—16 нед) либо короткий курс ЛТ с последующими курсами консолидирующей ПХТ в течение 12—16 нед и трансабдоминальным резекционным вмешательством.

Согласно Клиническим рекомендациям Национального института здоровья Великобритании NICE [10], РПК подразделяется на 3 основные группы: прогностически неблагоприятные опухоли (с высоким риском развития локального рецидива), опухоли со средним прогностическим риском и опухоли с низким риском развития локорегионарного рецидива. Для каждой из этих групп разработаны соответствующие рекомендации по лечению. В кратком варианте данные рекомендации зависят главным образом от стадии опухолевого процесса и состояния циркулярной границы резекции по клиническим данным:

— при T1-3a, отсутствии регионарных метастазов и наличии CRM- неоадъювантная терапия не предусмотрена;

— при T3aN+и любой более продвинутой стадии по критерию T независимо от наличия/отсутствия регионарных метастазов, но при наличии CRM- рекомендован либо короткий курс ЛТ со срочной операцией, либо курс ХЛТ с интервалом до операции с целью реализации эффекта ЛТ;

— при любой стадии и наличии CRM+ рекомендован курс ХЛТ с интервалом до операции с целью реализации эффекта ЛТ.

В Клинических рекомендациях Минздрава России [11] отсутствует четкое соотнесение необходимости проведения короткого или пролонгированного курса ХЛТ со степенью риска прогрессирования заболевания с учетом всех факторов опухолевого прогноза. Отмечается лишь, что пролонгированный курс ХЛТ наиболее предпочтителен при нижнеампулярной локализации рака или поражении мезоректальной фасции (CRM+).

Цель исследования — разработка персонализированного подхода к лечению больных раком прямой кишки в зависимости от совокупности прогностических факторов.

Основными направлениями повышения эффективности составляющих компонентов комбинированного лечения являются совершенствование хирургических методик, модуляция интенсивности лучевой терапии, селективное повышение радиочувствительности опухоли при использовании радиомодификации противоопухолевыми препаратами.

Идеология создания комплексных программ лечения развивалась по двум направлениям:

1) повышение эффективности лучевого компонента с целью обеспечения максимального локального контроля на основе использования радиомодификации;

2) применение в процессе облучения противоопухолевой лекарственной терапии с целью обеспечения системного контроля.

В исследование было включено 403 пациента. У 241 больного РПК стадии T3N0M0 и T2-3N1-2M0 со средним риском прогрессирования заболевания для обеспечения повышенной абластичности стандартных оперативных вмешательств использовался короткий интенсивный курс предоперационной ЛТ в СОД 25 Гр в сочетании с ежедневным 14-дневным приемом капецитабина в суточной дозе 2000 мг/м² во время и после завершения курса ЛТ (ЛТ25+ХТ). Оценка эффекта и выполнение операции осуществлялись в течение 2—3 нед после завершения ЛТ.

Программа неоадъювантного лечения с использованием пролонгированной ЛТ+ПХТ, обеспечивающая регрессию опухоли, была применена у 116 больных местно-распространенным нерезектабельным РПК и 46 больных РПК с высоким риском прогрессирования (EMVI+, CRM+, N+ при нижнеампулярной и супраанальной локализации).

При этом к местнораспространенному нерезектабельному РПК относили пациентов с неподвижными опухолями, удаление которых невозможно в силу значительного местного распространения опухолевого процесса, а также пациентов с ограниченно подвижными опухолями, удаление которых выполнимо при сомнительной возможности достижения R0- резекции. Идеология программы комбинированного лечения местнораспространенного нерезектабельного РПК основана на достижении уменьшения размеров опухоли, перифокального воспалительного компонента и повышении резектабельности при использовании пролонгированных вариантов ЛТ на фоне ПХТ. С этой целью у 116 пациентов применена программа пролонгированной ЛТ с СОД 40 Гр в режиме гипофракционирования на фоне курса ПХТ в режиме XELOX (ЛТ40+ПХТ). Оперативное вмешательство выполнялось после реализации и оценки эффекта предоперационной ХЛТ через 6—8 нед после завершения курса лечения. Такая же схема неоадъювантной терапии была использована при лечении 46 пациентов с высоким риском прогрессирования с целью достижения редукции стадии опухолевого процесса.

Сфинктерсохраняющие операции (ССО) пациентам выполнялись при возможности их выполнения в объеме R0. В качестве критериев эффективности лечения у больных с различной степенью риска прогрессирования и местной распространенности опухолевого процесса служили показатели частоты возникновения локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов рака, общей и безрецидивной выживаемости, показатели лечебного патоморфоза в соответствии с критериями, предложенными Г.А. Лавниковой и соавт. [12] и O. Dworak и соавт. [13], а также частота выполнения ССО.

Обработка материала проведена с применением пакета STATISTICA v. 13.5 TIBCO Software Inc., частотных показателей, критерия оценки достоверности различий Хи-квадрат, а также данных о выживаемости методом Kaplan–Meier с оценкой достоверности различий методом Log-rank test. Достоверными считались различия при p<0,05.

Характеристика групп пациентов по основным факторам прогноза представлена в таблице.

Характеристика групп больных с учетом основных прогностических факторов

Примечание. EMVI+— инфильтрация крупных и средних экстрамуральных сосудов; CRM+— положительный латеральный край резекции; *– N1 — метастатическое поражение от 1 до 3 включительно лимфатических узлов (N1a — метастазы в 1 лимфатическом узле, N1b — метастазы в 2—3 лимфатических узлах, N1c — опухолевые депозиты в мезоректальной клетчатке); **– N2 — метастатическое поражение более чем 3 лимфатических узлов (N2a — метастазы в 4—6 лимфатических узлах, N2b — метастазы в 7 и более лимфатических узлах).

Использовании ЛТ25+ХТ позволило достигнуть показателя 5-летней БРВ на уровне 80,5% и снизить частоту возникновения рецидивов рака до 0,4%. Причем при II стадии (T3N0M0) рецидивы диагностированы у 1 (0,9%) из 108 пациентов, а при III стадии (T2-3N1-2M0) у 96 пациентов рецидивов не выявлено (0%). При этом рецидивов рака не установлено (0%) ни у одного из 58 больных с верхнеампулярной и 104 больных со среднеампулярной локализацией рака, а показатели 5-летней БРВ составили 84,2 и 78,9% соответственно. При нижнеампулярной локализации отмечено появление рецидива у 1 (1,3%) из 79 пациентов, а показатель БРВ составил 75%. Возникновение отдаленных метастазов отмечено у 43 (17,8%) больных из 241: при верхнеампулярной локализации у 10 (17,2%) из 58, при среднеампулярной у 13 (12,5%) из 104, а при нижнеампулярной у 20 (25,3%) из 79 пациентов. Низкие показатели частоты прогрессирования и высокие показатели БРВ были обусловлены значительными показателями частоты достижения выраженного лечебного патоморфоза III—IV степени: III степень лечебного патоморфоза была достигнута у 72 (29,9%) из 241 пациента, а IV степень — у 56 (23,2%). ССО при этом в группе ЛТ25+ХТ выполнены у 211 (87,6%) пациентов из 241: при верхнеампулярной локализации опухоли у 57 (98,3%) из 58, при среднеампуцлярной у 96 (92,3%) из 104, при нижнеампулярной у 58 (73,4%) из 79 пациентов.

Целью проведения пролонгированного курса ЛТ с ПХТ является уменьшение размеров опухоли, перифокального воспалительного компонента и повышение резектабельности при лечении местнораспространенного РПК, а также достижение редукции стадии и повышение радикальности выполняемых операций у пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания.

Программа пролонгированной ХЛТ40+ПХТ использована для лечения 116 пациентов с первично-нерезектабельным РПК. В результате ее применения резекционные оперативные вмешательства удалось выполнить у 105 (90,5%) из 116 больных, у 99 (94,3%) из которых в объеме R0-резекции. Причем у 69 (65,7%) из 116 оперированных пациентов удалось осуществить ССО. У 6 пациентов, которым не удалось выполнить операции в объеме R0, произведены брюшно-промежностные экстирпации прямой кишки, однако несмотря на это, были выявлены опухолевые клетки в латеральном крае резекции. Лечебный патоморфоз III–IV степени был достигнут у 58 (55,2%) из 116 оперированных больных, а полный патоморфологический ответ — у 9 (9,5%). Рецидивы рака возникли у 18 (17,1%), а отдаленные метастазы — у 23 (21,9%) из 105 оперированных больных. Показатели общей и безрецидивной выживаемости составили 62 и 56% соответственно. При достижении у больных III–IV степени лечебного патоморфоза как общая, так и безрецидивная выживаемость была достоверно выше по сравнению с I–II степенью патоморфоза (рис. 1, 2).

Рис. 1. Общая выживаемость больных местнораспространенным раком прямой кишки в зависимости от степени лечебного патоморфоза.

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость больных местнораспространенным раком прямой кишки в зависимости от степени лечебного патоморфоза.

Данная программа неоадъювантной терапии также была использована для лечения 46 больных РПК с высоким риском прогрессирования (EMVI+, CRM+, N+ при нижнеампулярной и супраанальной локализации). В результате проведенной неоадъювантной терапии у 3 пациентов была отмечена полная регрессия опухоли, в связи с чем они не оперированы, при этом в течение 5-летнего срока наблюдения прогрессирования у них не отмечено. ССО среди пациентов с высоким риском прогрессирования при использовании ЛТ40+ПХТ были выполнены у 29 (67,4%) из 43 оперированных больных. Всего полный патоморфоз (pCR) был зарегистрирован у 8 (17,4%) из 46 пациентов, а патоморфоз III–IV степени — у 19 (41,3%). Рецидивов рака не отмечено ни у одного из 43 оперированных пациентов, отдаленные метастазы возникли у 5 (11,6%) больных, а показатели общей и безрецидивной выживаемости составили соответственно 89,1 и 88,6%. Следует отметить, что частота возникновения отдаленных метастазов в этой группе больных (11,6%) была в 1,5 раза ниже по сравнению с 17,8% у больных со средним риском прогрессирования после использования ЛТ25+ХТ, однако без достоверных различий (p=0,3165).

На основании имеющихся результатов различных вариантов лечения РПК и международных клинических рекомендаций разработана и предложена собственная клиническая классификация РПК с учетом риска прогрессирования заболевания и степени местного распространения, обусловливающих оптимальный выбор стандарта лечения (рис. 3).

Рис. 3. Критерии определения риска прогрессирования рака прямой кишки.

С учетом основных факторов прогноза и местного распространения РПК выделены 3 группы больных с низким, средним и высоким риском прогрессирования.

У пациентов с низким риском прогрессирования в зависимости от степени местного распространения и локализации опухоли возможны разные варианты лечения от ТЭО до резекционного оперативного вмешательства, причем проведенные как в условиях только хирургического лечения, так и при использовании методов комбинированного лечения; в рамках данной статьи эти больные не рассматриваются.

При раке среднего риска прогрессирования стадии T3N0M0 любой локализации и стадии T2-3N1-2M0 средне- или верхнеампулярной локализации, а также в случае протяженности опухоли менее 9 см, при отсутствии CRM+, EMVI, периневральной инвазии и поражения лимфатических узлов латеральной группы, когда изначально возможно выполнение операции в объеме R0-резекции рекомендуется проведение короткого курса ЛТ в РОД 5 Гр и СОД 25 Гр в сочетании с радиомодификацией капецитабином и с последующим выполнением стандартной резекционной операции после стихания лучевых реакций.

У пациентов с высоким риском прогрессирования (наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах при нижнеампулярной локализации рака, протяженность опухоли более 9 см, наличие CRM+, EMVI+, периневральной инвазии или метастатического поражения латеральных групп лимфатических узлов), а также у больных с местно-распространенным первично-нерезектабельным раком, когда выполнение операции в объеме R0-резекции изначально невозможно, рекомендовано проведение пролонгированного курса ЛТ на фоне ПХТ с последующей оценкой эффекта и выполнением оперативного вмешательства через 6—8 нед после завершения курса ЛТ.

В последние годы проводятся исследования [14—19] по использованию при лечении Local Advanced Cancer предоперационной пролонгированной ХЛТ в сочетании с курсами консолидирующей ПХТ. При этом удалось достичь 98,7% частоты выполнения R0-резекций, 12,8% полных клинических ответов и 17,7% полных патоморфологических ответов. Частота возникновения рецидивов рака составила 4%, отдаленных метастазов — 17%. Показатели общей и безрецидивной 5-летней выживаемости составили 90,6 и 82,4% соответственно.

В нашем исследовании у аналогичной категории больных R0-резекции удалось выполнить у 99 (85,3%) из 116 пролеченных и из 105 прооперированных пациентов (94,3%), частота рецидивов составила 17,1%, метастазов — 21,9%, БРВ — 56%, а полный патоморфологический ответ (pCR) достигнут у 9,5%. После использования пролонгированной ХЛТ у 46 пациентов с высоким риском прогрессирования частота pCR составила 17,4%. В связи с этим при лечении РПК с высоким риском прогрессирования и местнораспространенного РПК мы считаем оправданным дополнять неоадъювантную пролонгированную ХЛТ курсами консолидирующей ПХТ.

Появился ряд пилотных проектов [20] по изучению эффективности применения неоадъювантной ПХТ взамен ЛТ/ХЛТ при лечении больных с промежуточной группой риска. Согласно предварительным результатам, курсы ПХТ в неоадъювантном режиме по показателям снижения стадии и достижения полного патоморфологического ответа не уступают предоперационной ЛТ/ХЛТ. При этом частота полного патоморфологического ответа достигала 17,8%, а показатели общей и безрецидивной 5-летней выживаемости — 87 и 84,7% соответственно. Тем не менее, на наш взгляд, при наличии негативных факторов прогноза (нижнеампулярная локализация, наличие CRM+, N+) такое лечение обязательно необходимо сочетать с дополнительным фактором локального контроля — ХЛТ. Однако вопрос о том, короткий или пролонгированный курс ХЛТ является в этом случае наиболее оптимальным, в настоящее время окончательно не решен и может являться предметом дальнейших исследований.

На основании изучения результатов различных вариантов лечения больных раком прямой кишки с разным набором прогностических критериев предложена собственная клиническая классификация риска прогрессирования. Классификация отличается простотой и позволяет на основании четких прогностических критериев осуществить простой выбор метода лечения больных недиссеминированным раком прямой кишки, обеспечивая наиболее благоприятные отдаленные результаты.

Участие авторов

Концепция и дизайн исследования — Барсуков Ю.А.

Сбор и обработка материала —Барсуков Ю.А., Власов О.А.

Статистическая обработка — Власов О.А.

Написание текста — Власов О.А.

Редактирование — Солодкий В.А., Чхиквадзе В.Д., Гончаров С.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.