Заболеваемость раком щитовидной железы (РЩЖ) быстро увеличилась в последние годы, при этом поражается примерно от 5 на 100 000 до 15 человек на 100 0001. Около 70—80% случаев РЩЖ являются папиллярной карциномой щитовидной железы (ПКЩЖ) [1], которые имеют относительно доброкачественное клиническое течение. Тиреоидит Хашимото (ТХ) — наиболее распространенная форма аутоиммунного заболевания щитовидной железы, при этом заболеваемость составляет примерно 2% от общей численности населения [2]. Взаимосвязь между ПКЩЖ и ТХ весьма противоречива. В некоторых исследованиях сообщалось, что ТХ является фактором риска развития ПКЩЖ, тогда как, по другим данным [3], такой зависимости не наблюдалось. В различных исследованиях частота ПКЩЖ и ТХ колеблется от 9 до 58% [4]. В последнее время разработки также касались влияния ТХ и на прогнозы пациентов с ПКЩЖ на фоне ТХ. Некоторые исследователи сообщили, что у пациентов с ПКЩЖ с лимфоцитарным тиреоидитом, как правило, наблюдаются более низкая частота метастазирования в лимфатические узлы, менее запущенное заболевание и лучшие прогнозы. Напротив, другие работы [5] продемонстрировали, что ПКЩЖ на фоне ТХ с большей вероятностью будет двусторонней и мультифокальной. Метаанализ показал, что ТХ присутствует у 26% пациентов с мультифокальным опухолевым поражением по сравнению с 21% с однофокальным [6]. Интересно, что некоторые исследователи показали, что мультифокальные опухоли связаны с повышенной частотой метастазирования в центральные лимфатические узлы (ЦЛУ) [7]; однако другие авторы не выявили различий между однофокальным и мультифокальным опухолевым поражением при ПКЩЖ [8]. В целом связь метастазирования в лимфатические узлы при мультифокальной папиллярной карциноме щитовидной железы (МПКЩЖ) на фоне ТХ до конца не изучена. Хотя в некоторых исследованиях изучались клинико-патологические факторы ПКЩЖ с ТХ, прогностическое значение ТХ при МПКЩЖ остается неясным. Не доказано, является ли сосуществование с ТХ у пациентов с ПКЩЖ и МПКЩЖ хорошим прогнозом или это просто совпадение обоих заболеваний. Поэтому разумно оценить влияние ТХ на метастазирование в лимфатические узлы у пациентов с ПКЩЖ и МПКЩЖ. Примечательно, что в большинстве предыдущих исследований оценивалась ПКЩЖ на фоне ТХ. Мы предполагаем, что наличие ТХ является лучшим прогностическим фактором и может быть связано с меньшим риском метастазирования в центральную группу лимфатических узлов шеи.

Цель данного исследования — оценка клинико-патологических особенностей ПКЩЖ на фоне ТХ и без него с определением факторов риска при метастазировании в ЦЛУ при ПКЩЖ.

Материал и методы

Проведен ретроспективный обзор базы данных Межтерриториального центра эндокринной хирургии Краснодара с анализом данных за 10-летний период с октября 2011 по октябрь 2021 г. Всем 763 пациентам с ПКЩЖ была выполнена тиреоидэктомия с двусторонней центральной лимфаденэктомией (ЦЛЭ) шеи. Средний возраст пациентов составил 43,98±11,96 года (15—79 лет). Были включены 277 (36,3%) пациентов с гистологически подтвержденным ТХ и 486 (63,7%) без ТХ. Из 234 пациентов с МПКЩЖ у 129 (55,1%) наблюдался ТХ и у 105 (44,9%) пациентов нет.

Клиническая оценка всех пациентов включала анализы гормонов щитовидной железы, проверку уровня сывороточного тиреоглобулина и антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО), ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы и компьютерную томографию (КТ) шеи, которые были выполнены до операции. Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) под контролем УЗИ была выполнена 547 пациентам. Тиреоидэктомии выполнялись пациентам с высоким риском подозрения на злокачественность на основании результатов ТАБ щитовидной железы и УЗИ. Тиреоидэктомии с двусторонней ЦЛЭ были выбраны на основе следующих факторов: подозрение на РЩЖ размером более 1 см с контралатеральными узлами щитовидной железы или без них, подозрение на рак при наличии узлов щитовидной железы размером менее 1 см и с узлами в контралатеральной доле размером более 0,5 см и мультифокальной опухолевой ПКЩЖ или двусторонней карциномы ПКЩЖ. Пациенты с болезнью Грейвса были исключены из исследования. Боковые лимфодиссекции были выполнены у 66 пациентов, которым проведены УЗИ, КТ шеи и ТАБ латеральных лимфатических узлов из-за потенциального метастазирования.

Статистический анализ

Количественные данные отображали в виде среднего значения ± SD. Статистический анализ проводили с использованием критерия χ², точного критерия Фишера и t-критерия в зависимости от обстоятельств. Различия со значениями p<0,05 были определены как статистически значимые. Статистический анализ осуществляли с помощью программы SPSS 22.0 (SPSS, Чикаго, Иллинойс) для Windows. Размер выборки статистически определяли с использованием PASS 11.0 (NCSS, LLC). Количественная оценка характеристик была нужна для изучения возможностей прогнозирования МПКЩЖ и метастазирования в ЦЛУ с использованием многомерной модели. Для выявления независимых прогностических предикторов метастазирования в ЦЛУ была проведена бинарная логистическая регрессия. Наконец, мы определили четыре переменные, т.е. АТ-ТПО, возраст, размер опухоли на момент постановки диагноза и мультифокальность опухоли. Затем был проведен логистический регрессионный анализ многомерной модели с использованием 4 переменных для вычисления вероятности прогнозирования. Количественная оценка данных характеристик была определена на основе данных классификационной таблицы с использованием вероятности прогнозирования в диапазоне от 0 до 1.

Результаты исследования

Сравнение клинико-патологических особенностей пациентов с папиллярным раком щитовидной железы на фоне тиреодита Хашимото и без него.

В этом исследовании среди 763 пациентов ТХ диагностирован у 277 (36,3%) и отсутствовал у 486 (63,7%). Метастазы в ЦЛУ были гистологически подтверждены у 389 (48,4%) пациентов, а в ламинарные лимфатические узлы (ЛЛУ) — у 53 (6,9%; см. табл. 1). Соотношение мужчин и женщин среди пациентов с ТХ и без него составило 1:4,04 и 1:2,74 соответственно (p=0,033). По сравнению с пациентами с ПКЩЖ без ТХ пациенты с ПКЩЖ на фоне ТХ имели тенденцию к мультифокальной опухоли (46,6% против 21,6%; p<0,001) с инвазией в капсулу узла (43,3% против 29,2%; p<0,001). Однако не было статистически значимых различий в возрасте (моложе 45 лет против 45 лет и старше; p=0,333), размере опухоли (1 см и менее против более 1 см; p=0,238) или в уровне тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови (p=0,068). Кроме того, были оценены количество метастазов в ЦЛУ и ЛЛУ. Метастазы в ЦЛУ отмечались примерно у 37,2% (103/277) пациентов с ПКЩЖ и ТХ и у 54,7% (266/486) с ПКЩЖ без ТХ (p<0,001). Не было статистически значимых различий и в метастазировании в ЛЛУ шеи (p=0,656), количестве метастазов в ЛЛУ (p=0,455) или удаленных лимфатических узлов (p=0,059; табл. 2).

Таблица 1. Данные пациентов для ретроспективного исследования

Таблица 2. Результаты корреляции между тиреоидитом Хашимото и клинико-патологическими переменными

По сравнению с МПКЩЖ с ТХ (129 пациентов) однофокальный ПКЩЖ с ТХ (148 пациентов) был достоверно связан с количеством метастатических ЦЛУ (p=0,003). Однако не было никакой разницы в центральной и латеральной группе лимфатических узлов (p=0,624 и p=0,151 соответственно) (табл. 3). МПКЩЖ без ТХ наблюдались у 105 пациентов. Напротив, метастазирование в ЦЛУ было у 46 (35,7%) пациентов с МПКЩЖ с ТХ и у 76 (72,4%) пациентов с МПКЩЖ без ТХ (p<0,001). Никаких существенных различий метастазирования в боковые лимфатические узлы не наблюдалось (p=0,350). У 9 пациентов с подтвержденными метастазами в ЦЛУ вероятность наличия метазирования в ЛЛУ была выше (100%) при МПКЩЖ с ТХ, чем у 7 (77,8%) пациентов без ТХ (табл. 4).

Таблица 3. Сравнение метастазов в шейных лимфатических узлах папиллярной карциномы щитовидной железы с тиреоидитом Хашимото при наличии мультифокальной опухоли

Таблица 4. Сравнение метастазов в шейных лимфатических узлах мультифокальной папиллярной карциномы щитовидной железы в зависимости от наличия тиреоидита Хашимото

Проведенный предоперационный многофакторный логистический регрессионный анализ, который включал пол, возраст, размер опухоли, инвазию в капсулу, наличие ТХ и мультифокальной опухоли, использовался для ответа на вопрос, связаны ли эти факторы с метастатическим поражением лимфатических узлов при ПКЩЖ? Мы обнаружили, что возраст старше или равный 45 годам (отношение шансов (ОШ) = 2,050; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,504—2,793; p<0,001), размер опухоли более 1 см (ОШ=2,708; 95% ДИ 1,831—4,006; p<0,001) и наличие ТХ (ОШ=0,369; 95% ДИ, 0,261—0,521; p<0,001) были отмечены как достоверно связанные с метастатическим поражением ЦЛУ при ПКЩЖ. Однако не обнаружено ни одной переменной, которая была бы существенно связана с метастазированием в ЛЛУ (табл. 5). Затем исследовали факторы риска, связанные с метастазированием в ЦЛУ при МПКЩЖ. ТХ был значимым независимым фактором при метастазах в ЦЛУ при МПКЩЖ (ОШ=0,227;95% ДИ 0,126—0,406; p<0,001) (табл. 6).

Таблица 5. Многомерный логистический регрессионный анализ переменных, связанных с метастазами в центральные и латеральные лимфатические узлы у всех пациентов

Таблица 6. Многофакторный логистический регрессионный анализ метастазирования в центральные лимфатические узлы у пациентов с мультифокальной папиллярной карциномой щитовидной железы

Обсуждение

Тиреоидит Хашимото, также известный как хронический лимфоцитарный тиреоидит, был впервые описан Хакару Хашимото в 1912 г. ТХ — наиболее распространенная форма аутоиммунного заболевания щитовидной железы [10]. Заболеваемость ТХ составляет примерно от 0,3 до 1,5 случая на 1000 человек в год [3]. Основные патологические отклонения включают лимфоцитарную инфильтрацию и оксифильные изменения, которые могут привести к фиброзным вариантам и атрофии паренхимы [9, 11]. Широко распространено мнение, что ТХ связан с дисфункцией щитовидной железы и развитием узлов в ней [12]. ПКЩЖ является еще одним из наиболее распространенных эндокринных злокачественных новообразований, частота этого состояния быстро увеличиласьза последние годы [13]. С тех пор многочисленные исследования были сосредоточены на этой связи, но она по-прежнему остается спорным вопросом. В систематических обзорах литературы было обнаружено, что средняя распространенность ПКЩЖ у пациентов с ТХ составляет 1,2% при исследовании ТАБ и 27,56% после тиреоидэктомии [14]. Некоторые исследования показали, что метастазирование в ЦЛУ сопровождалось высокой распространенностью мутации BRAF-V600E. Связь мутации BRAFV-600E с ТХ при метастазировании в лимфатические узлы пациентов с ПКЩЖ остается неизвестной. Кроме того, в других исследованиях сообщалось, что гены CST6 (цистатин E/M) и CXCL14 (лиганд 14 хемокина (мотив C-X-C)), которые имеют сильную корреляцию с мутацией BRAF-V600E, были связаны с метастазированием в лимфатические узлы у пациентов с ПКЩЖ [15]. Напротив, при проведенном метаанализе показано, что сосуществование ТХ было значительно связано с ПКЩЖ по сравнению с доброкачественными поражениями и другими карциномами щитовидной железы. Это открытие подразумевает, что ТХ, действительно, может быть фактором риска развития ПКЩЖ [6]. Хотя в некоторых клинических исследованиях сообщалось о положительной корреляции между ТХ и ПКЩЖ, иммунологические механизмы этой связи остаются неизвестными. Мультифокальность опухоли обычно присутствует у пациентов с ПКЩЖ, и распространенность колеблется от 18 до 87% [16]. Хотя для диагностики ПКЩЖ использовались УЗИ высокого разрешения и ТАБ, некоторые небольшие очаги опухоли часто обнаруживаются после тиреоидэктомии [16]. Связь между метастазированием в лимфатические узлы и МПКЩЖ остается спорной. Некоторые исследования [9] показали, что мультифокальная опухоль приводит к увеличению частоты метастазирования в ЦЛУ, но другие [10] не обнаружили разницы между однофокальной и мультифокальной опухолью ПКЩЖ. В настоящем исследовании мы обнаружили, что частота ТХ у пациентов с ПКЩЖ составила 36,3%, а при МПКЩЖ — 55,1%. Недавно исследования [16] по этой теме аналогичным образом продемонстрировали, что распространенность ПКЩЖ у пациентов с ТХ составила 29,4±58,3%. Частота ТХ была выше среди пациентов с МПКЩЖ по сравнению с пациентами с ПКЩЖ. Напротив, наше исследование показало, что МПКЩЖ встречается примерно в 2 раза чаще, чем ПКЩЖ у пациентов с ТХ, что позволяет предположить, что ТХ может предрасполагать к развитию МПКЩЖ. Инвазия в капсулу железы отмечалась чаще, чем метастазирование в ЦЛУ при ПКЩЖ с ТХ. Однако размеры опухоли, возраст на момент постановки диагноза и частота метастазирования в латеральные лимфатические узлы при ПКЩЖ на фоне ТХ и без него были одинаковыми. Наше исследование показало, что АТ-ТПО более 140 МЕ/мл предрасполагает к возникновению МПКЩЖ; таким образом уделялось больше внимания мультифокальным опухолям при гистологически доказанном ТХ и ПКЩЖ во время операции. Хотя ПКЩЖ, как правило, является вялотекущим заболеванием с отличным прогнозом [16], все же важно снизить риск рецидива и послеоперационных осложнений. Определенные клинико-патологические особенности, такие как возраст на момент постановки диагноза, размер опухоли, экстратиреоидная инвазия, метастазы в регонарные ЛУ и отдаленные метастазы, способны предположить рецидивы у пациентов после хирургического лечения [16]. В последнее время нет однозначных клинических исследований, которые показали бы, предрасполагает ли ТХ у пациентов к рецидиву рака. В нескольких статьях сообщалось, что наличие ТХ в ПКЩЖ связано с меньшими размером опухоли, инвазией опухоли и частотой метастазирования в ЛУ, а также с менее выраженной стадией TNM и лучшим прогнозом [7]. Напротив, другие исследователи [16] считают, что ПКЩЖ на фоне ТХ с большей вероятностью будет двусторонней и мультифокальной, приводящей к более высокой частоте метастазирования в лимфатические узлы. Взаимосвязь ПКЩЖ и ТХ была впервые описана М. Дейли в 1955 г. [17]. Мы заметили, что частота метастазирования в ЦЛУ у пациентов с ПКЩЖ на фоне ТХ была меньшей, чем у пациентов без ТХ, и разница была более значительной у пациентов с МПКЩЖ. Более того, не было статистически значимых различий в метастазировании в ЛЛУ. В многофакторном анализе было отмечено, что наличие ТХ было значительно связано с метастазированием в ЦЛУ у пациентов с МПКЩЖ, что указывало на сложное взаимодействие метастазов в ЛУ при ПК ЩЖ и ТХ. Мы использовали многомерную модель, которая включала АТ-ТПО, возраст, размер опухоли на момент постановки диагноза и мультифокальную опухоль. Чувствительность и специфичность метастазирования в ЦЛУ у пациентов с ПКЩЖ (значение вероятности 0,513) составили 63,5 и 72,8% соответственно, а у пациентов с ПКЩЖ с ТХ (значение вероятности 0,478) эти значения составили 64,1 и 84,2%. В последние годы связь РЩЖ и ТХ вызывала большую озабоченность, но механизмы, связанные с взаимосвязью оставались неясными. На данный момент основным молекулярным открытием являются мутации онкогена BRAF (Raf-киназа B-типа) V600E и рекомбинация RET/ PTC (перестроенная во время трансфекции) [14]. Хотя RET/PTC-индуцированная передача сигналов клетками щитовидной железы опосредуется через путь MAPK (митогенактивируемая протеинкиназа), было признано, что мутация BRAF является еще одной более вероятной причиной аберрантной активации [14]. A. Bozec и соавт. [7] указали, что ТХ может быть активатором MAPK при развитии ПРЩЖ. Во многих исследованиях изучалась значительная связь мутации BRAF-V600E с метастазированием в лимфатические узлы [7]. Тем не менее до сих пор неизвестно, связаны ли эти гены и ТХ у пациентов с ПКЩЖ. Является ли ТХ иммунным ответом на ПКЩЖ или просто случайным явлением, остается неясным. М. Элерс и соавт. [18] постулировали несколько возможных патологических механизмов и сообщили, что карцинома щитовидной железы развивается, несмотря на иммунные реакции или из-за них. ТХ является наиболее распространенным аутоиммунным заболеванием щитовидной железы и тиреоидспецифический иммунный ответ становится одним из соответствующих патологических процессов. Кроме того, несколько исследований продемонстрировали, что процесс иммунологического наблюдения за раком может уничтожать злокачественные клетки. Инфильтрация CD4+, CD8+ и Th17-клеток играет важную роль в механизмах иммунного ответа при ПКЩЖ и приводит к снижению иммунного ответа и соответственно к благоприятному прогнозу [18]. Хотя в нескольких опубликованных исследованиях оценивалась связь между метастазированием в ЦЛУ у пациентов с ПКЩЖ и ТХ, мы подтверждаем выводы о том, что у пациентов с ПКЩЖ на фоне ТХ отмечается низкая вероятность метастазирования в ЦЛУ. В нашем исследовании исключилось метастазирование в ЦЛУ у пациентов с МПКЩЖ, а также влияние ТХ на метастазирование в ЦЛУ у пациентов с МПКЩЖ. Мы также указали, что значение АТ-ТПО может предсказывать мультифокальные опухоли у пациентов с ПКЩЖ на фоне ТХ и оценили возможность прогнозирования метастазов в ЦЛУ. Кроме того, эта модель была применена на клинической практике. Тем не менее наше исследование имело несколько ограничений. Во-первых, исследование было ретроспективным и проводилось в одном центре. Многоцентровое проспективное исследование будет более полезным для оценки ТХ и метастазирования в ЦЛУ. Во-вторых, необходимы дополнительные исследования механизма молекулярной биологии для объяснения корреляций, наблюдаемых в будущем. Наконец, мы указали, что ТХ снижал риск метастазирования в ЦЛУ у пациентов с МПКЩЖ, а также улучшал прогноз у пациентов с ПКЩЖ с метастазированием в ЦЛУ [7]. Остается неизвестным, оказывает ли подобное влияние на пациентов с МПКЩЖ с метастазами в ЦЛУ.

Заключение

Наши результаты представляют собой последовательный анализ связи ТХ и ПРЩЖ, продемонстрировавшей, что ТХ может влиять на метастазирование в ЛЛУ и взаимосвязан с мультифокальной опухолью, тем самым способствуя снижению риска метастазирования в ЦЛУ даже у пациентов с МПКЩЖ и указывая на потенциальный защитный эффект.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.