Рак предстательной железы (РПЖ) является 2-й по распространенности и 5-й по значимости причиной смерти от онкологических заболеваний среди мужчин во всем мире [1, 2]. В 2019 г. в России было зарегистрировано 45 763 новых случая РПЖ и 13 205 случаев смерти от этого заболевания. РПЖ составил 15,2% в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями. Средний возраст больных РПЖ составил 69,5 года, однако в возрасте 40—59 лет заболевание встречается в 11,2% случаев от общего числа работоспособных мужчин. Стандартизированный показатель заболеваемости РПЖ составил 43,48 случая на 100 тыс. мужского населения, показатель смертности — 12,09 случая на 100 тыс. Летальность при этой патологии в течение года с момента установки диагноза остается высокой и составляет 7,3% [3].

Как известно, РПЖ медленно прогрессирует и редко вызывает характерные симптомы на ранних стадиях. Следовательно, единственным способом улучшения качества жизни и снижении смертности заключается в раннем выявлении новообразования [4, 5]. Чаще всего для первичной диагностики используются наиболее доступные методы диагностики РПЖ, такие как пальцевое ректальное исследование, определение уровня простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови, трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и биопсия под контролем ТРУЗИ [4, 6].

Однако в данной исследовательской работе не будем рассматривать пальцевое ректальное исследование ввиду низкой клинической значимости, так как такой тест позволяет выявить РПЖ в периферических отделах при объеме узлов не менее 0,2 мл, а в случае бессимптомного течения заболевания приводит к выявлению РПЖ только в 0,1—4% случаев [7, 8] и имеет низкую диагностическую ценность [9, 10]. Кроме того, Всемирной организацией здравоохранения рекомендуется, чтобы скрининговые тесты должны быть научно обоснованы, а их эффективность и общая польза должны превышать вред. Таким образом, пальцевое ректальное исследование не соответствует данным критериям [10].

Так, согласно европейским клиническим рекомендациям по РПЖ всем пациентам с подозрением на РПЖ (наличие подозрительного образования в предстательной железе при пальцевом ректальном исследовании или повышенный уровень ПСА) рекомендовано выполнение ТРУЗИ с целью выявления патологических участков в предстательной железе (ПЖ) и повышения точности трансректальной биопсии [4, 11]. Для получения более достоверных результатов в исследовании будут рассматриваться случаи локализованного и местно-распространенного РПЖ, поскольку ТРУЗИ не обладает достаточной чувствительностью в определении экстракапсулярной инвазии опухоли по сравнению с МРТ [10, 12—14].

Определенный интерес представляет такой противоречивый показатель, как плотность ПСА (ПСА D). По некоторым данным, ПСА D хоть и играет важную роль в скрининге РПЖ, увеличивая диагностическую ценность ПСА, однако его роль в качестве предиктора злокачественного процесса не имеет сильной корреляции с прогрессированием стадии [15—17]. Например, в рекомендациях NCCN от 10 сентября 2021 г. ПСА D менее 0,15 нг/мл/см³ используется только в качестве показателя группы «очень низкого риска» в стратификации локализованного и местно-распространенного РПЖ [18].

Цель исследования — изучить диагностическую ценность ТРУЗИ, мультипараметрической магнитно-резонансной томографии (мпМРТ), общего простатспецифического антигена (оПСА) и ПСА D в выявлении локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы.

Материал и методы

На базе Медицинского радиологического научного центра им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России для оценки информативности методов диагностики РПЖ ретроспективно было обследовано 44 пациента в возрасте от 46 лет до 81 года (65,73±8,36 года) за 2019 и 2020 гг.

Отбор пациентов осуществлялся по результатам мпМРТ, ТРУЗИ и оПСА, проведенных не более чем за 3 мес до выполнения трансректальной полифокальной биопсии предстательной железы (ТПБПЖ) под ультразвуковым контролем с последующим морфологическим и гистохимическим исследованием. Ввиду недостаточной информативности ТРУЗИ в определении отдаленных процессов при РПЖ в данном исследовании статистический анализ будет проводиться только для локализованных и местно-распространенных новообразований. Далее в нашей работе при указании РПЖ всегда будет подразумеваться локализованная и местно-распространенная его форма.

Одновременно все методы исследования (оПСА, ТРУЗИ, мпМРТ) в МРНЦ им. А.Ф. Цыба были выполнены у 16 пациентов, а остальным 28 обследуемым те или иные диагностические процедуры проводились по месту жительства (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика методов исследования по месту проведения, n=44

Примечание. * — по меньшей мере один из методов исследования был проведен по месту жительства.

Для получения более достоверных статистических результатов в работе, кроме исследования всей выборки, также проанализировали данные, полученные в ходе обследований, проведенных в МРНЦ им. А.Ф. Цыба. Дальнейшее описание методов исследования будет касаться только этого центра.

На диагностическом комплексе Cobas e411 (Roshe, Швейцария) в сыворотке крови определялась концентрация оПСА хемилюминесцентным методом. ТРУЗИ выполнялось в B-режиме с применением методик многолучевого сканирования, подавления спекл-шумов, а также технологии улучшения изображения Precision Image и цветового допплеровского картирования (ЦДК) на аппарате iU22 xMATRIX (Philips, США) с помощью внутриполостного широкополосного микроконвексного датчика с частотой сканирования 3—10 МГц.

Объем ПЖ рассчитывали по результатам ТРУЗИ. Далее вычисляли ПСА D в сыворотке крови по следующей формуле [19, 20]:

Проводилась мпМРТ с контрастным усилением на область малого таза на аппарате Philips Ingenia 1,5T с покрытием ПЖ в режимах высокого пространственного разрешения, (Прим. авт. — разделил запятой, так как это разные режимы) Т2-взвешенных изображений (Т2-ВИ), изображений с подавлением сигнала от жировой ткани (STIR), диффузионно-взвешенных изображений (DWI) с построением карт измеряемого коэффициента диффузии (ADC) и с использованием динамического контрастирования препаратом Омнискан. Также осуществлялось прицельное сканирование с использованием высокоразрешающего Т2-ВИ на область ложа ПЖ. Несмотря на то что у 16 (36,4%) обследуемых субъектов мпМРТ проводилась по месту жительства, привезенные снимки во всех случаях подвергались пересмотру в центре.

С целью верификации диагноза всем пациентам была выполнена ТПБПЖ в отделении урологии МРНЦ им. А.Ф. Цыба. ТПБПЖ проводилась под ультразвуковым контролем (УЗ-контролем) по стандартной технике, что подразумевает забор материала билатерально от апекса к основанию железы с использованием специального пункционного адаптера и автоматической биопсийной системы иглами 16—18G. При объеме ПЖ 30—40 мл выполнялся забор материала из 8 участков и более. Во всех остальных случаях осуществлялась 12-точечная биопсия. В среднем количество пункционного материала составило 35 (20—56) столбиков ткани ПЖ. Операции осуществлялись под спинномозговой анестезией [11, 15, 21].

Морфологическое исследование тканей ПЖ, полученных при биопсии, в исследовании являлось золотым стандартом.

Карты пациентов и результаты, полученные в ходе ТРУЗИ, МРТ и исследований ПСА с ПСА D, фиксировались в базе данных MS ACCESS. Затем данные были внесены в таблицы для статистической обработки пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics, версия 26 с использованием методов описательной статистики и таблиц сопряженности с определением хи-квадрата Пирсона, точного критерия Фишера, чувствительности, специфичности, точности, предсказательной ценности положительного и отрицательного результатов. Также для описания количественных данных применялся критерий Шапиро—Уилка и U-критерий Манна—Уитни, а для их сравнения — ранговый коэффициент корреляции Спирмена (rs) с оценкой по шкале Чеддока: 0,1<rs<0,3 (слабая); 0,3<rs<0,5 (умеренная); 0,5<rs<0,7 (заметная); 0,7<rs<0,9 (высокая); 0,9<rs<1 (весьма высокая связь между признаками). Если данный коэффициент по модулю близок к единице, связь между признаками может быть интерпретирована как довольно тесная линейная. Если его модуль равен 1, то связь между признаками функциональная линейная. Если признаки x и y линейно независимы, то rs близок к 0 [22]. Во всех вышеперечисленных случаях статистически значимыми считали результаты при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Количественные данные, используемые в нашей работе, представлены в виде M (медианы), среднего значения (ср. зн.) ± σ (стандартное отклонение), 95% доверительного интервала (95% ДИ), диапазона (минимального—максимального (мин. и макс.) значения) и 25—75-го процентиля. По данным критерия Шапиро—Уилка (используется при n<50) у всех параметров (кроме возраста) распределение отличалось от нормального, следовательно, для определения достоверности различий применяли непараметрический U-критерий Манна—Уитни (данные группировались по результатам биопсии). Достоверных различий по оПСА (p=0,242), объему ПЖ (p=0,257) и ПСА D (p=0,624) выявлено не было (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика количественных данных выборки, n=44

Корреляционный анализ осуществляли с помощью вычисления рангового коэффициента корреляции Спирмена. Связи между возрастом и оПСА (p=0,823), объемом ПЖ (p=0,345), ПСА D (p=0,486), а также между оПСА и объемом ПЖ (p=0,187) были статистически незначимыми. Несмотря на то что в работе не получилось выявить корреляции между стадией РПЖ (по Т-критерию) и оПСА, объемом ПЖ, ПСА D (p равно соответственно 0,693; 0,694; 0,822), в работе А.Н. Тонкошкура [23] имеется высокая корреляция уровня ПСА со стадией РПЖ, а в исследовании Е.С. Невировича и А.Г. Борискина [24] не выявлено высокой корреляции оПСА с суммой Глисона (n=904; rs=0,216; p=0,0002). Умеренная степень корреляции между объемом ПЖ и оПСА была выявлена в исследовании S. Avci и соавт. в плане определения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (n=438; rs=0,338; p<0,001).

Тем не менее, проводя расчеты с полученными в МРНЦ им. А.Ф. Цыба данными обследований, удалось выявить в некоторых случаях статистически значимую корреляционную связь (при p<0,05), а также тенденцию к корреляционной связи (при p<0,1) (табл. 3) [25]. Ввиду того что для ПСА D не удалось выявить статистически значимой корреляции с морфологическим диагнозом, было принято решение не представлять полученные данные в табл. 3. Таким образом, для оПСА и морфологического диагноза в возрастной группе 71—81 год отмечается тенденция к прямой, умеренной корреляционной связи (n=11; rs=0,581; p=0,061), а в общей выборке в той же возрастной группе отмечаются аналогичные, но уже статистически значимые результаты (n=14; rs=0,540; p=0,046).

Таблица 3. Степень корреляционной связи между морфологическим диагнозом и оПСА, мпМРТ, ТРУЗИ

Примечание. rs — коэффициент корреляции Спирмена; p — уровень значимости; n — количество пациентов.

Между ТРУЗИ и морфологическим диагнозом отмечается прямая, статистически значимая умеренная корреляционная связь (n=32; rs=0,353; p=0,047), а в случае расчета со всеми субъектами — практически одинаковый уровень связи (n=44; rs=0,351; p=0,019). Для мпМРТ и морфологическим диагнозом отмечается тенденция к прямой, умеренной корреляционной связи (n=28; rs=0,336; p=0,080), а в случае расчета со всеми субъектами получается похожий, но уже значимый результат (n=44; rs=0,373; p=0,013). Похожие данные получены и в исследовании S.J. Hectors и соавт. [26], в котором также выявлена умеренная связь между мпМРТ и суммой Глисона (n=64; rs=0,39; p=0,001). В работе C. Sun и соавт. [27], в которой сравнивалась степени корреляции разных режимов мпМРТ с морфологическим диагнозом, были установлены более тесные связи: для Т2-ВИ rs=0,91 (p<0,001), для ADC-карт rs=0,86 (p<0,001) и с использованием динамического контрастирования (DCE-MR) rs=0,93 (p<0,001).

Для определения информативности методов лучевой и лабораторной диагностики выборка поделена на две группы — с доброкачественными изменениями предстательной железы (ДИПЖ), к которым относится доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и хронический простатит (ХП); и с РПЖ, включая сочетанную патологию (с ДГПЖ и/или ХП). В табл. 4 представлена подробная характеристика имеющихся результатов различных методов исследования.

Таблица 4. Характеристика качественных данных выборки, n=44

Примечание. * — учитываем, что под РПЖ для данных мпМРТ, ТРУЗИ, оПСА и ПСА D (кроме патоморфологии) имеется в виду «подозрение на РПЖ».

По результатам патологистологического и иммуногистохимического исследований, как уже упоминалось ранее, взятых за золотой стандарт в нашей работе, имеется 26 (59,1%) субъектов с подтвержденным РПЖ и 18 (40,9%) с ДИПЖ. Сочетанная патология с РПЖ встречалась всего лишь в 3 (6,8%; РПЖ+ДГПЖ+ХП) случаях, в то время как среди субъектов с ДИПЖ — в 11 (25%; ДГПЖ+ХП). В структуре морфологической картины РПЖ преобладает ацинарная аденокарцинома (52,3% среди общей совокупности). Распределение пациентов с верифицированным РПЖ по стадиям: Tx — 18 (40,9%), T1c — 2 (4,5%), T2a — 6 (13,6%), T2b — 1 (2,3%), T2c — 9 (20,5%), T3a — 4 (9,1%), T3b — 4 (9,1%).

Значения результатов оПСА и ПСА D более 10 нг/мл и 0,15 нг/мл/см³ соответственно интерпретировались как «подозрение на РПЖ», а данные меньше указанных рассматривались как ДИПЖ. Данные оПСА от 4 до 10 нг/мл считались «серой зоной», поэтому статистический расчет для показателей 4 нг/мл и более проводился в отдельной графе [4, 14, 21].

В исследовании статистически достоверные данные были получены только для ТРУЗИ (p=0,024; f=0,031) и мпМРТ (p=0,036; f=0,061). Остальные результаты исследования, такие как оПСА ≥4 нг/мл (p=0,698; f=1,000), оПСА ≥10 нг/мл (p=0,168; f=0,222), ПСА D ≥0,15 нг/мл/см³ (p=0,395; f=0,535), не были статистически значимыми (см. табл. 5). По всей видимости, это связано с небольшими размерами выборки (n=44) в нашей работе. Мы не стали рассматривать результаты расчета хи-квадрата Пирсона при исследовании данных, полученных только в нашем центре, ввиду того что из-за еще меньшей выборки понижался уровень значимости и увеличивался точный критерий Фишера (табл. 6). Таким образом, чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного результата (ПЦПР), прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР), точность ТРУЗИ и мпМРТ составили 90; 50; 34,6; 94,4; 63,6% и 77,8; 53,8; 53,8; 77,8 и 63,6% соответственно.

Таблица 5. Сравнительная характеристика диагностической ценности оПСА, ТРУЗИ, ПСА D и мпМРТ всех исследуемых субъектов, n=44

Таблица 6. Сравнительная характеристика диагностической ценности оПСА, ТРУЗИ, ПСА D и мпМРТ, выполненных только в МРНЦ им. А.Ф. Цыба

Примечание. * — количество исследуемых пациентов различно для каждого метода.

Несмотря на то что в нашем исследовании не удалось получить статистически значимые результаты для оПСА и ПСА D, эти лабораторные методы занимают важное место в диагностике РПЖ. Однако сначала хотелось бы отметить проблему «серой зоны» ПСА (оПСА между 2—4 и 10 нг/мл), при которой результаты биопсии подтверждают РПЖ в 25—35% случаев [12, 21, 28—30]. Большинство исследований показывает относительно высокую чувствительность данного метода при низкой специфичности. Например, при пороговом значении оПСА более 4 нг/мл, два разных исследования (D.J. Parekh и соавт.; S.S. Salami и соавт.) показали схожие результаты чувствительности и специфичности — 73—75,3 и 42,8—47% соответственно, однако в работе Д.Р Долотказина и соавт. имеется указание на чувствительность менее 70% [30, 31]. ПЦПР в ряде работ составляет менее 50%, что может приводить к необязательным биопсиям [12, 13, 21, 28, 29]. В отличие от оПСА для исследования ПСА D было проведено значительно меньше научных работ, однако в проспективном исследовании A. Saema и соавт. [32] чувствительность и специфичность составили 78 и 43% соответственно, при пороговом значении — 0,15 нг/мл/см³ (n=660).

Говоря о ТРУЗИ, большинство авторов [33, 34] указывают на увеличение диагностической ценности метода за счет добавления допплерографических методов. По данным М. Насруллаева и соавт. [33], чувствительность, специфичность и точность составляют 86,1; 74,3 и 83,5 (n=127), в исследовании М.С. Савушкина и И.Б. Беловой [34] были определены несколько иные значения — 80; 93 и 75% соответственно (n=100). А.Н. Тонкошкур [23] в своей работе указывает на чувствительность, специфичность и точность ТРУЗИ — 64; 55,9 и 63,4% соответственно (n=141).

По данным авторитетного исследования PROMIS (n=740), чувствительность, специфичность, ПЦПР, ПЦОР мпМРТ составили 93; 41; 51; 89% соответственно, а в другом крупном метаанализе J.J. Fütterer и соавт. (n=1729) были получены следующие данные: 44—87, 58—96, 23—87, 63—98% [35, 36].

Заключение

Чувствительность, специфичность, ПЦПР, ПЦОР, точность ТРУЗИ и мпМРТ составили 90; 50; 34,6; 94,4; 63,6% (p=0,024; f=0,031) и 77,8; 53,8; 53,8; 77,8; 63,6% (p=0,036; f=0,061) соответственно. Для оПСА и морфологического диагноза в возрастной группе 71—81 год определяется прямая, статистически значимая умеренная корреляционная связь rs=0,540 (n=14; p=0,046). Между ТРУЗИ, мпМРТ и морфологическим диагнозом также отмечается прямая, статистически значимая умеренная корреляционная связь rs=0,351 (n=44; p=0,019) и rs=0,373 (n=44; p=0,013) соответственно. В связи с полученными результатами рекомендуем использовать оПСА, ТРУЗИ и мпМРТ в диагностике локализованного и местно-распространенного РПЖ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.Д. Каприн

Сбор и обработка материала — А.О. Кухтин

Статистическая обработка — А.О. Кухтин

Написание текста — А.О. Кухтин

Редактирование — Г.Н. Гришин, П.Д. Беспалов, В.А. Бирюков, М В. Полуэктова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.