Опыт применения атезолизумаба в комбинированной терапии мелкоклеточного рака легкого: анализ собственных данных

Рак легкого — одно из самых распространенных злокачественных новообразований (ЗНО). По заболеваемости в России среди мужчин рак легкого (РЛ) занимает 1-е место, в структуре смертности от злокачественных новообразований — 1-е место среди мужчин и женщин [1]. Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — наиболее агрессивно протекающий, морфологический подтип РЛ. Так, 54 375 случаев РЛ было выявлено в Российской Федерации (РФ) на 2020 г., в том числе более 8 тыс. случаев МРЛ за 2020 г. [1]. Прогноз пациентов с МРЛ неблагоприятный, заболевание практически всегда прогрессирует в течение первого года после проведенного лечения [2].

В Нижегородской области (НО) показатели распространенности РЛ сопоставимы с общероссийскими. Основные показатели структуры ЗНО легких в РФ за 2020 г. и НО за 2021 г. представлены в табл. 1. По данным ракового регистра ГБУЗ НО НОКОД, в Нижегородской области диагноз РЛ в 2021 г. был поставлен 1169 пациентам. Распределение по стадиям РЛ в 2021 г.: I — 194, II — 129, III — 342, IV — 504 пациента (рис. 1).

Таблица 1. Основные показатели ЗНО легких

Рис. 1. Распределение РЛ по стадиям в Нижегородской области за 2021 г. (в %).

РЛ подразделяется на две основные патоморфологические формы — немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого (МРЛ). Из 1169 пациентов с РЛ у 121 диагностирован МРЛ, что составляет чуть более 10%.

До 70% пациентов с диагнозом МРЛ на момент постановки диагноза уже имеют запущенную форму болезни [3]. Основная причина возникновения этого заболевания — курение. МРЛ до сих пор является неизлечимой болезнью, при этом главная цель лечения — увеличить общую выживаемость (ОВ) и улучшить качество жизни пациентов. Даже пациенты с выраженными клиническими проявлениями болезни (одышка, болевой синдром, синдром сдавления верхней полой вены) должны получать лечение, так как частота объективного ответа высока (по данным различных исследований, до 65%). МРЛ — это высокочувствительная к химиотерапии опухоль, но, несмотря на это, в дальнейшем быстро прогрессирует. Медиана ОВ пациентов без лечения равна 2—4 мес [4]. У пациентов (до 80%) с локализованной стадией заболевания и почти у всех больных с распространенной стадией диагностируется рецидив или прогрессирование заболевания в течение 6 мес от момента окончания первой линии лекарственной терапии [2].

За последние два десятилетия возможности и потенциал лекарственной терапии в онкологии значительно возросли. Однако, несмотря на это, лечение пациентов с распространенной стадией МРЛ остается огромной проблемой. Длительный период времени основной схемой первой линии лекарственной терапии были этопозид + препараты платины (карбоплатин или цисплатин), в свою очередь, первой лекарственной комбинацией с доказанной эффективностью явилась комбинация этопозида + препарата платины + атезолизумаб с дальнейшей поддерживающей терапией атезолизумабом [5]. При использовании данного комплекса препаратов впервые стало возможно получить результаты общей выживаемости пациентов более 1 года от момента постановки диагноза. Дальнейшая поддерживающая моноиммунотерапия атезолизумабом пролонгирует и потенцирует эффект полихимиотерапии.

Карбоплатин имеет более выраженную гематологическую токсичность, а цисплатин — нефротоксичность, неврологическую токсичность и токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта. МРЛ является агрессивной формой нейроэндокринной опухоли с высокой мутационной нагрузкой (Tumor Mutational Burden) [6]. Как указано в большом количестве клинических исследований по применению таргетных препаратов (VEGF, IGFR, EGFR, mTOR, HGF) в лечении МРЛ, ни один из них не показал свою эффективность [7]. Из чего можно сделать вывод, что ни одна из обнаруженных в опухоли мутаций не является драйверной и применение таргетной терапии не показало своей эффективности.

За последние 7 лет в лечении онкологических заболеваний произошел значительный прогресс. В арсенале химиотерапевтов появилась иммунотерапия, что позволило изменить постулаты лечения пациентов с МРЛ. Изучение эффективности и безопасности противоопухолевой иммунотерапии начиналось на группах пациентов, у которых другие возможности лечения были исчерпаны или невозможны. Также в ходе клинического исследования (CheckMate 032) было доказано, что уровень экспрессии PD-L1 в опухолевом материале не влияет на эффективность терапии ингибиторами контрольных точек иммунитета (ИКТИ). К тому же при МРЛ уровень экспресии PD-L1 либо низкий, либо совсем отсутствует [8]. Маркеров эффективности планируемой лекарственной терапии МРЛ также не выявлено. Однако высокая мутационная нагрузка опухоли, возможно, и делает ее более чувствительной к препаратам ИКТИ.

По данным рандомизированных исследований KEYNOTE 604 и CA 184-156, соответственно пембролизумаб и ипилимумаб в первой линии терапии распространенного МРЛ не продемонстрировали своей эффективности [9,10].

IMpower 133 — первое за более чем 20 лет положительное исследование III фазы для пациентов в первой линии терапии распространенного МРЛ. В исследование IMpower 133 были включены 403 пациента с распространенным МРЛ, ранее не получавших лекарственную терапию. Рандомизация проводилась 1:1 в две группы. Одна группа получала лечение по схеме этопозид + карбоплатин + атезолизумаб, другая — этопозид + карбоплатин + плацебо. Атезолизумаб вводился в дозе 1200 мг внутривенно каждые 3 нед в течение 4 циклов вместе с химиотерапией, а затем в качестве поддерживающей терапии 1 раз в 21 день в дозе 1200 мг до прогрессирования заболевания или при неприемлемой токсичности. Первичные конечные точки — ОВ и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Вторичными конечными точками являлись частота объективного ответа, длительность ответа и безопасность. При первом промежуточном анализе уже было получено достоверное увеличение как ВБП, так и ОВ. После медианы наблюдения в 22,9 мес медиана ОВ в группе атезолизумаба составила 12,3 мес (95% доверительный интервал 10,8—15,8), а в группе плацебо — 10,3 мес (95% доверительный интервал 9,3—11,3) [5, 11].

При анализе ВБП одногодичная частота в группе атезолизумаба + химиотерапия в 2 раза превысила таковую в группе плацебо + химиотерапия.

Частота объективных ответов в обеих группах была сопоставима, а доля продолжительных ответов была выше в группе с добавлением атезолизумаба — 9,1% против 2,3% в группе плацебо при медиане длительности наблюдения 22,9 мес [5, 11]. Стоит отметить, что добавление атезолизумаба к схеме карбоплатин + этопозид увеличивало медиану времени до прогрессирования в ЦНС. Для назначения комбинации с атезолизумабом нет необходимости в определении экспрессии PD-L1.

Профиль нежелательных явлений комбинации препаратов атезолизумаба + этопозида + карбоплатина соответствовал известным рискам каждого из препаратов по отдельности. Совместное применение препаратов не усугубляло переносимость проводимой терапии. Нежелательных явлений 5-й степени не зарегистрировано. Позднее были опубликованы результаты рандомизированного клинического исследования CASPIAN, итогом которого также явились положительные данные по ОВ и ВБП при добавлении дурвалумаба к классической химиотерапии на основе этопозида и препаратов платины [12].

Цель исследования — оценка эффективности лекарственной терапии МРЛ в клинической практике нашего учреждения.

Далее представлен анализ собственных данных применения схемы атезолизумаб + этопозид + карбоплатин в НОКОД. Критериями включения в наблюдение являлись пациенты старше 18 лет вне зависимости от пола с гистологически верифицированным МРЛ; распространенная стадия заболевания (IIIA, IIIB, IV); состояние по ECOG 0-II (ECOG — Восточная объединенная онкологическая группа (Eastern Cooperative Oncology Group)). В анализ не включались пациенты, по тем или иным причинам (выраженная сопутствующая патология, тяжелый соматический статус, смерть или ухудшение общего состояния ввиду заболевания новой коронавирусной инфекцией) прошедшие 2 курса лечения и менее. В группу наблюдения было включено 33 пациента. Средний возраст составил 59 лет, минимальный — 38 лет, максимальный — 74 года. Из них 85% мужчин и 15% женщин, все курильщики. Распределение по стадиям заболевания: 12,1% пациентов имели IIIA стадию, 51,5% — IIIB и 36,4% — IV. Оценка распространенности процесса по классификации TNM: Tx — 9%, T2 — 30,3%, T3 — 24,3%, T4 — 36,4%; N0 — 3%, N1 — 6%, N2 — 36,4%, N3 — 54,6%. Пациенты, имеющие сопутствующую патологию, страдали такими заболеваниями, как ишемическая болезнь сердца, различные виды нарушения сердечного ритма, гипертоническая болезнь, хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет (в стадиях компенсации). У всех пациентов диагноз был верифицирован гистологически — МРЛ.

Врачи клиники проводили полихимиотерапию по схеме: 1200 мг атезолизумаба в 1-й день + 100 мг/м² этопозида в 1—3-й день + карбоплатин AUC5 в 1-й день (цикл 21 день), 4 цикла; при стабилизации заболевания лечение было продолжено в виде поддерживающих курсов моноиммунотерапии по схеме: 1200 мг атезолизумаба в 1-й день (цикл 21 день) до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Менее 4 курсов системной терапии получили 3 пациента. Системная терапия (4 курса) и далее активное динамическое наблюдение (в связи с отказом или дальнейшей невозможностью проведения поддерживающей терапии) были выполнены 3 пациентам. Продолжили поддерживающую терапию атезолизумабом 27 пациентов, введение проводили в дозе 1200 мг каждые 3 нед. В наблюдении оценивали ОВ и ВБП (метод Каплана—Мейера).

Максимальное количество введений атезолизумаба равно 35. Прогрессирования заболевания на момент 34-го введения атезолизумаба в данном случае зарегистрировано не было, констатирована смерть пациента в связи с развитием осложнений сопутствующего заболевания. Минимальное количество введений было 3. Среднее количество курсов составило 9. Продолжительность введений более 1 года (17 введений) была в 5 (15%) случаях из 33.

Медиана ВБП составила 6 мес. Прогрессирование в течение 6 мес не отмечено у 55% пациентов. Годовая ВБП была 21% (рис. 2), двухгодичная медиана ОВ в НОКОД — 29,5 мес (рис. 3). Сложилась группа пациентов, длительно отвечающих на противоопухолевую терапию ИКТИ. Данные сравнительного анализа показателей ВБП и ОВ по результатам исследования IMpower133 и НОКОД представлены в табл. 2.

Рис. 2. Данные полугодовой и одногодичной ВБП в НОКОД.

Рис. 3. Данные двухгодичной ОВ в НОКОД.

Таблица 2. Данные исследования IMpower 133 и НОКОД

Иммунотерапия — это новый и высокоэффективный метод лечения многих солидных опухолей, в том числе и крайне агрессивного МРЛ. Использование комбинации иммунотерапии + химиотерапии прочно входит в ежедневную клиническую практику и показывает ранее невозможные положительные результаты ОВ и ВБП. Впервые доля пациентов с однолетней ОВ составила более 50%. Более 20% пациентов живы спустя 2 года после начала терапии. Доля продолжающихся, нарастающих с течением времени ответов (при использовании иммунотерапии + химиотерапии) почти в 4 раза выше по отношению к группе пациентов, получающих только полихимиотерапию. Добавление атезолизумаба к карбоплатину и этопозиду ожидаемо не привело к появлению новых нежелательных явлений. Результаты, полученные при анализе данных НОКОД, сопоставимы с таковыми в исследовании IMpower133. Наблюдения в клинической практике подтверждают данные, касающиеся эффективности регистрационного исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.