Кардиоэзофагеальный рак (КЭР) — злокачественная эпителиальная опухоль, развивающаяся в зоне пищеводно-желудочного перехода (ПЖП) или в непосредственной близости к ней. Для рака данной локализации характерен стремительный рост и высокая частота регионарного метастазирования [1—3].

В анатомическом понимании пищеводно-желудочный переход (ПЖП) включает в себя нижний пищеводный сфинктер и узкую кардиальную часть желудка, расположенную на уровне угла Гиса [4]. При эндоскопическом исследовании в норме пищеводно-желудочный переход совпадает с плоскоклеточно-цилиндрическим переходом и выглядит как жемчужно-белая полоска слизистой оболочки дистальной части пищевода (зубчатая или Z-линия), граничащая с проксимальной частью продольных складок слизистой оболочки желудка. При различных патологических состояниях, таких как рефлюкс-эзофагит, цилиндроклеточная метаплазия слизистой оболочки пищевода и т.д., плоскоклеточно-цилиндрический переход может определяться не четко, или смещаться проксимальнее ПЖП [5]. А между тем точное его определение важно для классификации и эффективности лечения КЭР [6—8].

Классификация кардиоэзофагеального рака

В 1987 г. немецкий хирург J.R. Siewert предложил топографо-анатомическую систематизацию КЭР. Согласно этой классификации аденокарциномы с эпицентром опухоли на 1—5 см выше ПЖП относят к I типу; опухоли с эпицентром роста в пределах 1 см выше и 2 см ниже ПЖП — ко II типу. Карциномы, эпицентр которых расположен на 2—5 см ниже ПЖП, относят к КЭР III типа.

В 8-м издании Международной классификации TNM КЭР с эпицентром роста опухоли выше Z-линии, на уровне Z-линии и до 2 см ниже Z-линии (I—II тип по Siewert) классифицируется и стадируется как рак пищевода и подлежит лечению согласно алгоритмам, соответствующим раку пищевода. КЭР с эпицентром роста опухоли дистальнее 2 см от Z-линии (III тип по Siewert) классифицируется и стадируется как рак желудка и подлежит лечению согласно алгоритмам, соответствующим раку желудка [9].

В Японии для определения КЭР традиционно используют классификацию M. Nishi, основанную на комбинации гистологических и функциональных ориентиров. В этой классификации независимо от гистологического подтипа опухоли КЭР располагается в пределах 2 см проксимальнее или дистальнее ПЖП [10].

Многочисленные японские исследования подтверждают границы истинного ПЖП, обозначенные в классификации M. Nishi и соответствующие границам опухолевого поражения при КЭР II типа по Siewert. Так, A. Misumi и соавт. [11] изучили операционный материал, полученный в ходе хирургического лечения большой когорты пациентов с КЭР, и определили, что железы слизистой оболочки кардиального отдела желудка располагаются на расстоянии 1 см проксимальнее и на 2 см дистальнее ПЖП, а эпицентр большинства опухолей находится проксимальнее ПЖП на протяжении 2 см. Важным ориентиром ПЖП также являются палисадные сосуды, проникающие через мышечную пластинку в собственную пластинку слизистой оболочки пищевода на протяжении 2 см, что соответствует уровню расположения нижнего пищеводного сфинктера [12—14].

Эпидемиология

Из-за отсутствия четкой и единой классификации, несоблюдения преемственности в терминологии эпидемиологические аспекты КЭР остаются неизученными во многих странах, в том числе и в Российской Федерации. Опухоли этой локализации рассматриваются в структуре злокачественных заболеваний пищевода или желудка.

В Российской Федерации за 10-летний период с 2009 по 2019 г. отмечается увеличение распространенности рака пищевода с 7,7 до 9,8 и рака желудка с 93,5 до 95,9 случая на 100 тыс населения [15, 16]. Вместе с тем растет и удельный вес рака пищевода и желудка, выявленного на I—II стадии опухолевого процесса, из числа впервые диагностированных злокачественных новообразований. За последние 10 лет для рака пищевода этот показатель увеличился с 25 до 34,5% и для рака желудка — с 24,6 до 37,1%, что может быть связано как с модернизацией медицинского оборудования, так и с внедрением скрининговых программ [17].

Рост заболеваемости КЭР отмечается и во многих европейских странах [18, 19]. Благодаря программе SEER (The Surveillance, Epidemiology, and End Results) Национального института рака (NCI) был проведен анализ данных заболеваемости КЭР в США за период с 1973 по 2013 г. Было выявлено, что заболеваемость КЭР значительно увеличилась за четыре десятилетия (1973—2013 гг.) соответственно на 15,7; 25,3; 26,9 и 32% (p=0,001). Рост данных показателей был особенно заметен в возрастных группах пациентов старше 65 и 75 лет, а также среди пациентов мужского пола в основном европеоидной расы. Анализ 5-летней выживаемости показал среднюю выживаемость в течение четырех десятилетий, равную 8; 10; 11 и 14 мес соответственно (p<0,001) [20].

Согласно данным литературы, к основным факторам риска, способствующим развитию КЭР, относят: гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), пищевод Барретта (ПБ), ожирение, мужской пол, табакокурение, эрадикацию Helicobacter Pylori в анамнезе [21, 22].

Патоморфология

Злокачественные новообразования ПЖП представлены широким спектром опухолей различного гистогенеза, исключая плоскоклеточный рак пищевода: нейроэндокринный рак, аденосквамозный рак, недифференцированная карцинома, микропапиллярная карцинома, карцинома из париетальных клеток, мукоэпидермоидная карцинома, перстневидноклеточный рак, карцинома с низкой степенью сцепления клеток и др. Однако большинство (60—80%) злокачественных новообразований этой зоны представлены аденокарциномами различной степени дифференцировки [4, 23].

Патоморфологические процессы, лежащие в основе развития КЭР, до конца не изучены. В настоящее время рассматривают два основных пути канцерогенеза в области ПЖП: кишечный, возникающий на фоне кишечной метаплазии с формированием дисплазии при ПБ, и некишечный тип с дисплазией кардиального железистого эпителия желудка [24]. В зависимости от того, по какому пути происходит развитие опухоли, аденокарциномы ПЖП имеют различный молекулярный и биологический фенотип [24—26]. И хотя генетические события, приведшие к формированию аденокарциномы ПЖП, могут отличаться, для развития инвазивного КЭР важны не столько конкретные генетические изменения, сколько биологические возможности самой опухоли: ее экспансивный рост, блокирование апоптоза, значительный репликативный потенциал, устойчивый неоангиогенез, способность к инвазии и метастазированию [24, 25].

Ранний кардиоэзофагеальный рак

В соответствии с TNM-классификацией злокачественных опухолей к раннему КЭР можно относить новообразования с инвазией слизистой оболочки (T1a) и/или подслизистого слоя (T1b) вне зависимости от поражения регионарных лимфатических узлов [9]. В отличии от раннего плоскоклеточного рака пищевода, ранний КЭР не может быть разделен по глубине инвазии в пределах слизистой оболочки (m1, m2, m3) [27]. Одновременно с этим, данных о возможности оценки глубины инвазии КЭР в подслизистый слой (sm1, sm2, sm3), по аналогии со случаями раннего рака желудка, недостаточно.

Диагностика раннего кардиоэзофагеального рака

Пациенты с ранним КЭР, как правило, не имеют специфических симптомов или у них есть характерные для ГЭРБ клинические проявления. В связи с чем диагностика раннего КЭР может основываться на современных эндоскопических методах обследования, таких как эндоскопия высокого разрешения (High Definition), увеличительная эндоскопия (Magnification endoscopy) с возможностью осмотра в узком спектре света (Narrow-Band Imaging), хромоэндоскопия и эндоскопическая ультрасонография [28—30].

К применяемым для диагностики КЭР методам лучевой диагностики относится рентгеноконтрастное исследование, компьютерная томография (КТ) и позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ, однако для выявления ранних его форм эффективность данных методов окончательно не определена [31—33].

Эндоскопическое исследование у пациентов с подозрением на КЭР рекомендуется выполнять, используя местную анестезию и/или легкую седацию, когда контакт с пациентом не нарушен и он способен сделать самостоятельный глубокий вдох, за счет чего уменьшается внутригрудное давление и расширяется просвет пищевода, а область ПЖП становится доступной тщательному осмотру. Большинство опухолей такой локализации, включая аденокарциному ПБ, визуализируется между 12 и 3 ч условного циферблата [34].

Для улучшения визуализации выявленных изменений ряд авторов рекомендуют использовать методы хромоскопии с орошением слизистой оболочки 1,5% раствором уксусной кислоты, 0,2% раствором индигокармина или применять технологии виртуальной хромоскопии (NBI, FICE, i-scan). Эти методы особенно в сочетании с увеличительной эндоскопией позволяют детально изучить сосудистую сеть и микрорельеф слизистой оболочки, определить границы опухолевого поражения, наличие участков инвазивной аденокарциномы под неизмененным плоским эпителием пищевода [28—30, 34—36].

Интерпретация полученных при эндоскопическом исследовании данных может основываться на VS-классификации профессора K. Yao, классификации BING (Barrett’s International NBI Group) и Парижской классификации поверхностных неоплазий с описанием макроскопической формы роста опухоли. Согласно VS-классификации (Vascular and Surface), признаками раннего рака считают нерегулярность микрососудистого и/или ямочного рисунка слизистой оболочки с наличием демаркационной линии на границе с окружающей неизменённой слизистой оболочкой. Эффективность данной классификации в диагностике раннего рака желудка достигает 97% [29]. В то же время необходимо отметить, что данная классификация валидирована только для рака тела и антрального отдела желудка.

При ПБ участки с нерегулярным поверхностным и сосудистым рисунком, выявленные при увеличительной эндоскопии в режиме NBI, будут соответствовать таковым при дисплазии метаплазированного эпителия и определяться согласно классификации BING [37].

Ряд авторов доказали наличие корреляции между макроскопической формой роста опухоли и глубиной ее инвазии в подслизистый слой. Так, в работе I. Oda и соавт. [35] продемонстрировано, что аденокарциномы ПЖП полиповидной формы роста (0-Ip) так же, как и аденокарциномы ПЖП смешанной формы роста (0-IIa+IIc или 0-IIc+IIa), имеют больший риск подслизистой инвазии, чем аденокарциномы неполиповидного несмешанного типа (0-IIa, 0-IIb, 0-IIc). Риск регионарного метастазирования увеличивается при глубокой инвазии и варьирует в зависимости от гистологического типа опухоли [30]. Так, для дифференцированных карцином пищевода при sm1-инвазии риск метастатического поражения регионарных лимфатических узлов составляет 3%, при sm2-инвазии — более 20% [38].

Эндоскопическая ультрасонография, согласно проведенному A.L. Klamt и соавт. [39] систематическому метаанализу, продемонстрировала низкую диагностическую точность в предоперационном T- и N-стадировании аденокарциномы пищевода и ПЖП. При определении T1 чувствительность этого метода составила 64,7%, специфичность — 89,1%, точность — 89,6%. Для N-стадирования чувствительность эндосоноскопии показала 77,3%, специфичность — 67,4%, точность — 77,9% [39].

Таким образом, ведущую роль в диагностике раннего КЭР занимают эндоскопические методы исследования в комплексе с лучевыми методами диагностики.

Лечение больных ранним кардиоэзофагеальным раком

Хирургические методы признаны основными в радикальном лечении больных ранним КЭР из-за повышенного риска метастатического поражения регионарных лимфатических узлов. Современная хирургическая стратегия при истинных аденокарциномах ПЖП обычно представлена тремя вариантами. Проксимальная резекция желудка с субтотальной резекцией пищевода (операция Ivor Lewis) и лимфаденэктомией верхнего или среднего средостения показана при опухолях I типа по Siewert-классификации. Трансхиатальная расширенная проксимальная резекция желудка с лимфаденэктомией нижнего средостения рекомендуется при опухолях II типа по Siewert. При опухолях III типа по Siewert-классификации в качестве радикального хирургического вмешательства предпочтительна трансхиатальная расширенная гастрэктомия с лимфаденэктомией нижнего средостения [7, 40]. Однако, учитывая высокий риск послеоперационных осложнений и значительное ухудшение качества жизни пациентов после выполненных хирургических вмешательств [41, 42], при лечении раннего КЭР стали чаще рассматривать малоинвазивные, но не уменьшающие радикализм эндоскопические операции.

С момента впервые выполненного в Японии внутрипросветного эндоскопического удаления раннего рака желудка с применением резекции слизистой оболочки прошло более 37 лет [43]. На сегодняшний день эндоскопическое лечение предраковых заболеваний и раннего рака ПЖП становится все более распространенным и включает следующие виды вмешательств: резекцию слизистой оболочки — endoscopic mucosal resection (EMR), радиочастотную абляцию и эндоскопическую подслизистую диссекцию — endoscopic submucosal dissection (ESD) [31,44].

EMR — наиболее часто используемый метод эндоскопического удаления небольших (до 10 мм) новообразований в области ПЖП, в основном локализованных в дистальной части пищевода. Суть метода состоит в создании «псевдополипа» с последующим его удалением. Выделяют две основные техники выполнения такой операции: EMR-c (cap — шапка) и EMR-b (band ligation — перевязка, лигирование). В первом случае в подслизистый слой под измененный участок слизистой оболочки вводится коллоидный раствор с красителем (индигокармин), затем подлежащие ткани «втягиваются» в установленный на дистальном конце гастроскопа колпачок, а образовавшийся «псевдополип» резецируется с помощью эндоскопической диатермической петли. Второй метод не требует введения раствора в подслизистый слой, измененный участок слизистой оболочки «втягивается» в колпачок, на основание образовавшегося «псевдополипа» накидывается резинка, сам же «псевдополип» резецируется с помощью петли [31, 45]. Одно из наиболее значимых исследований, оценивающих эффективность EMR у пациентов с ранней аденокарциномой пищевода, включало 1000 пациентов, которые находились под наблюдением в среднем 56,6 мес [46]. Полная ремиссия была достигнута у 96% больных. Рецидивирующие или метахронные опухоли развились у 15% пациентов, 82% которых лечили эндоскопически.

Радиочастотная абляция (РЧА) — эндоскопическая операция, элиминирующая метаплазированный эпителий ПБ, с использованием метода теплового воздействия радиочастотных волн. При наличии длинного сегмента ПБ и участков дисплазии эпителия или фокусов аденокарциномы для обеспечения низкой частоты рецидивов рекомендуется комбинировать методику EMR подозрительных фрагментов с последующей РЧА оставшегося ПБ [47, 48].

ESD — малоинвазивный вариант лечения раннего рака полых органов желудочно-кишечного тракта, направленный на удаление опухоли размером более 2 см единым блоком с помощью специализированных ножей в пределах неизмененной слизистой оболочки и подслизистого слоя. Методика включает: 1) маркировку границ поражения с помощью электрокоагуляции; 2) введение в подслизистый слой гиалуроновой кислоты и/или коллоидного раствора на основе гидроксиэтилкрахмала с индигокармином; 3) окаймляющий разрез слизистой оболочки с отступом от маркировочных меток 3—4 мм; 4) диссекцию подслизистого слоя до полного удаления пораженного участка.

Согласно рекомендациям Японской ассоциации по изучению рака желудка, абсолютные показания к ESD при раннем раке желудка —высокодифференцированные опухоли с поражением в пределах слизистой оболочки (T1a) размером до 2 см без изъязвления. К расширенным показаниям к ESD относят высокодифференцированные опухоли с глубиной инвазии T1a размером более 2 и менее 3 см с наличием или без изъязвления, а также низкодифференцированные опухоли при глубине инвазии T1a размером до 2 см без изъязвления [49]. Опухоли с инвазией в подслизистый слой (T1b) подлежат хирургическому лечению.

По сравнению с другими отделами желудочно-кишечного тракта ПЖП — сложная для выполнения ESD анатомическая зона. Подвижность опухоли относительно хиатального сужения, снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера и наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы — основные факторы, затрудняющие проведение данного вмешательства. Вместе с тем метод безопасен и эффективен при лечении больных ранним КЭР, о чем свидетельствуют многие зарубежные исследования. Так, по данным C.H. Park и соавт. [50], радикальность достигает 87%, показатель курабельности — 75%. По данным E.J. Gong и соавт. [51], результаты 5-летней онкологической выживаемости после выполненной диссекции по поводу раннего КЭР сопоставимы с таковыми при хирургических методах лечения (93,9 против 97,3%). Основными интра- и послеоперационными осложнениями ESD являются кровотечения (3,4%), перфорация (2,5%) и стенозирование просвета (6,9%), однако большинство из них купируется эндоскопически [50].

Заключение

Современные возможности внутрипросветной эндоскопии позволяют выявить злокачественные новообразования пищеводно-желудочного перехода на ранней стадии опухолевого процесса. С появлением внутрипросветных эндоскопических методов удаления опухолей открылись новые возможности радикального лечения пациентов с ранним кардиоэзофагеальным раком.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.